晚期前列腺癌內(nèi)分泌治療預(yù)后模型構(gòu)建及危險(xiǎn)因素分析

梁桂森 宋東奎

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 鄭州 450052

前列腺癌(PCa)是世界范圍內(nèi)男性最常見的惡性腫瘤之一,超過10%的男性在一生中會(huì)被診斷為PCa[1]。盡管過去10年治療取得了進(jìn)展,但PCa仍然是世界范圍內(nèi)男性所有惡性腫瘤中發(fā)病率位居第二的腫瘤[2]。雖然內(nèi)分泌治療對晚期前列腺癌患者最初是有效的,但其中一些患者預(yù)后不佳,這些患者需要?jiǎng)?chuàng)新的治療策略來改善他們的預(yù)后[3]。因此,對于接受內(nèi)分泌治療的晚期前列腺癌患者,研究預(yù)后因素并建立生存風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型,對確定為預(yù)后不良的患者是非常重要的。在單因素分析中,堿性磷酸酶(ALP)、Gleason評分(GS)、前列腺特異性抗原(PSA)與晚期前列腺癌患者的預(yù)后相關(guān)[4]。在多因素分析中,ALP和功能狀態(tài)(PS)、血小板/淋巴細(xì)胞比率(PLR)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(NLR)被證明是預(yù)后因素[5]。有研究指出磁共振成像(MRI)對前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷特異度、準(zhǔn)確度及PPV較高,骨掃描的敏感度較高。MRI與骨掃描可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ),利于前列腺癌的準(zhǔn)確臨床分期[6],而患者在EOD IV的類別預(yù)后特別差,可能是替代治療的候選者[7]。然而,以上這些研究沒有開發(fā)預(yù)測預(yù)后的工具,如風(fēng)險(xiǎn)分層模型,因此可能很難準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后,也很少有研究報(bào)道過預(yù)測預(yù)后并建立轉(zhuǎn)移性前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層模型[8]。雖然EOD、ALP、GS、血紅蛋白(Hb)和PS被認(rèn)為是生存的預(yù)后因素,但其他潛在相關(guān)變量如外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)[包括血小板計(jì)數(shù)(PLT)]的腫瘤意義尚未得到充分評估。在本研究中,我們試圖調(diào)查包括外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)在內(nèi)的預(yù)后因素,并建立一個(gè)接受內(nèi)分泌治療的晚期前列腺癌患者的生存風(fēng)險(xiǎn)分層模型。

1 資料和方法

1.1一般資料納入2013-01—2020-12鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科收治的前列腺穿刺確診前列腺癌且以內(nèi)分泌治療為主要治療手段的157例IV期前列腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者前列腺穿刺術(shù)后病理確診為前列腺癌。(2)前列腺癌為原發(fā)腫瘤,且病理類型為前列腺腺癌。(3)內(nèi)分泌治療之前未經(jīng)其他治療。(4)能隨訪到患者,具有完整隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未經(jīng)前列腺穿刺術(shù)后病理確診的患者。(2)腫瘤病理類型未明或?yàn)榉窍侔┗颊摺?3)內(nèi)分泌治療之前經(jīng)過放療、化療等其他治療者。(4)伴其他原發(fā)惡性腫瘤者。(5)患者因前列腺癌以外的原因死亡。

1.2方法查詢我院2013-01—2020-12經(jīng)病理確診為前列腺癌的患者,嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)抽取157名患者。收集患者的PS、PLT、PSA、ALP、乳酸脫氫酶(LDH)、GS評分、Hb、疾病程度(EOD)和腺癌分化高低等數(shù)據(jù)信息。使用Kaplan-Meier方法評估疾病特異性生存(DSS),確定與DSS相關(guān)的指標(biāo)并使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析得出獨(dú)立的預(yù)后因素。計(jì)算DSS中獨(dú)立預(yù)后因素的危險(xiǎn)率(HR),根據(jù)HR將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)3組(確定3組間DSS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),以此建立了生存風(fēng)險(xiǎn)分層模型。

1.3觀察指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)觀察指標(biāo):患者的PS、PLT、PSA、ALP、LDH、GS評分、Hb、EOD和腺癌分化高低等數(shù)據(jù)信息。評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):腫瘤分期采用前列腺癌2009TNM分期標(biāo)準(zhǔn),病理分級(jí)采用2004年WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn);前列腺癌在TRUS指導(dǎo)下通過穿刺活檢確診,穿刺活檢的指征包括血清PSA水平升高,直腸指診發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié),經(jīng)直腸超聲檢查(TRUS)發(fā)現(xiàn)低回聲病變等;通過直腸檢查、MRI和TRUS評估原發(fā)性前列腺癌,采用CT或MRI評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況;PS根據(jù)ECOG PS進(jìn)行分類;內(nèi)分泌治療采用LHRH類似物單藥或LHRH類似物聯(lián)合第一代抗雄激素治療,在激素治療開始前測量血液生化。綜上,以臨床資料顯示TNM分期、有無骨轉(zhuǎn)移、有無淋巴結(jié)陽性、活檢診斷前列腺癌的GS、組織學(xué)分化情況,回顧性收集所有患者內(nèi)分泌治療前血小板數(shù)、PSA、NLR、PLR的基線臨床實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用StatView進(jìn)行分析[9],且在所有分析中,P<0.05被認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用Kaplan-Meier方法評估疾病特異性生存(DSS),Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析確定預(yù)后因素。單因素分析采用了log-rank檢驗(yàn),多因素分析采用Cox回歸分析[10]。單因素分析確定與DSS相關(guān)的指標(biāo)保留,無關(guān)的棄置,再將有關(guān)的指標(biāo)放入多因素分析得出獨(dú)立的預(yù)后因素。計(jì)算DSS中獨(dú)立預(yù)后因素的危險(xiǎn)率(HR),根據(jù)HR將患者分為高風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)3組(確定3組間DSS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義),以此建立了生存風(fēng)險(xiǎn)分層模型。單因素與多因素分析中具體數(shù)據(jù)處理方式:(1)連續(xù)變量通過設(shè)置有效截止值進(jìn)行分類,采用最小p值方法,將所有數(shù)據(jù)選取的截止值作為二分類變量進(jìn)行分析[11]。(2)為了建立風(fēng)險(xiǎn)分層模型,選擇數(shù)據(jù)分布的第10個(gè)百分位到第90個(gè)百分位的范圍作為最優(yōu)截?cái)帱c(diǎn)[12]。(3)使用分步和逐步選擇程序,在多變量分析中確定了重要的獨(dú)立預(yù)后因素。因此,在多因素分析中評估了所有可能的預(yù)后因素。

2 結(jié)果

2.1基線資料平均隨訪54.3個(gè)月(0～96個(gè)月)。平均生存時(shí)間為65.0個(gè)月。平均年齡為74.8歲(52～92歲)。157例患者接受LHRH類似物聯(lián)合第一代抗雄激素治療。見表1～3。

表1 患者統(tǒng)計(jì)和臨床特征[前列腺癌暴露期治療的患者數(shù)目(%)]

2.2單因素分析在單變量分析中,PS≥2、PLT≥3.0×105/μL、PSA> 50 ng/mL、ALP>350 U/L、LDH >240 IU/L、GS≥8,Hb<12 g/dL、EOD ≥ 3 和低分化腺癌患者的DSS率顯著低于對應(yīng)的PS<2、PLT<3.0×105/μL、PSA<50 ng/mL、ALP≤ 350 U/L、LDH≤ 240 IU/L、GS<8、Hb≥12 g/dL、EOD<3和高分化腺癌患者。NLR、WBC計(jì)數(shù)和PLR與DSS無顯著相關(guān)性。見表2。

表2 單因素分析提示可能對前列腺癌特異性生存有顯著意義的因素

2.3多因素分析在多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中,PS(HR=2.27,95%CI:1.36～4.21,P=0.0045)和PLT(HR=3.97,95%CI: 1.96～6.08,P<0.0001)是獨(dú)立預(yù)后因素見表3,其余指標(biāo)為非獨(dú)立預(yù)后因素已排除。

表3 多因素分析提示前列腺癌內(nèi)分泌治療的獨(dú)立預(yù)后因素

2.4模型構(gòu)建經(jīng)使用以下公式計(jì)算DSS的HR:HR=exp(0.82×PS+1.38×PLT)。在這個(gè)等式中,當(dāng)PS≥2或≤1時(shí),分別被指定為1或0。PLT≥3.0×105/μL或<3.0×105/μL,分別指定為1或0。根據(jù)他們的PS和PLT,患者被分為3個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。低風(fēng)險(xiǎn)組HR=1,PS≤1和PLT<3.0×105/μL,中風(fēng)險(xiǎn)組15,PS≥2且PLT≥3.0×105/μL。3組間DSS率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(低 VS 中,P=0.0088;中 VS 高,P=0.0003;低 VS 高,P<0.0001)。

3 討論

在既往的單因素分析報(bào)道中,GS[13]、NLR[14]、PLR和PSA等指標(biāo)與晚期前列腺癌患者的預(yù)后相關(guān)。在本研究單因素分析中,PS、PLT、PSA、ALP、LDH水平和GS與DSS發(fā)生率顯著相關(guān),在多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中,PS和PLT是獨(dú)立的預(yù)后因素。有趣的是,PLT是一個(gè)獨(dú)立預(yù)后因素。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)當(dāng)血小板過多時(shí)與肺癌、卵巢癌、乳腺癌、腎癌和結(jié)直腸癌患者的預(yù)后較差有關(guān),而急性PLT增加/減少的時(shí)間特征在癌癥生存和復(fù)發(fā)方面很重要,有助于對癌癥患者群體的好壞結(jié)果進(jìn)行分層[15],那么PLT很可能與前列腺癌患者預(yù)后相關(guān),這在本研究中得到證實(shí)。近些年,PLR的預(yù)后價(jià)值已在多種癌癥中得到證實(shí),然而,PLR在前列腺癌中的預(yù)后意義仍然存在矛盾,孫朝勇等[16]發(fā)現(xiàn)高PLR與前列腺癌患者的總生存期和無病生存期不佳相關(guān),術(shù)前外周血PLR越高,前列腺癌惡性程度越高,預(yù)后越差。由于其分析來自少數(shù)研究,其結(jié)果應(yīng)在臨床實(shí)踐中得到驗(yàn)證[16],本研究并未納入此指標(biāo),可以作為接下來的研究方向。最近,使用循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測法(CellSearch)增加的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)數(shù)量(≥5)已被確定為可用于預(yù)測生存的標(biāo)志物之一,而且目前的證據(jù)支持雄激素受體拼接變體(AR-V7)狀態(tài)作為一種預(yù)后性生物標(biāo)志物,同時(shí)也是一種潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物,適用于去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者[17]。迄今為止,少有嘗試使用PLT建立轉(zhuǎn)移性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)分層模型,我們的分層模型可能有助于更準(zhǔn)確地預(yù)測不良預(yù)后,并確定哪些患者可能是新策略臨床試驗(yàn)的候選患者。雖然本研究為轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)后提供了新思路,但它有幾個(gè)局限性。第一,因?yàn)樗菑膯我粰C(jī)構(gòu)收集的數(shù)據(jù)并進(jìn)行回顧性分析,納入的案件數(shù)量相對較少;第二,很難評估新戰(zhàn)略,目前尚不清楚哪些新療法對初始治療時(shí)接受內(nèi)分泌治療的PS差和PLT高的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者有效。

這些結(jié)果表明PS和PLT是獨(dú)立的預(yù)后因素,這些因素的組合可用于對接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的DSS風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。此外,有必要為處于風(fēng)險(xiǎn)分層中的中風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)患者開發(fā)一種新的治療方法,以改善其預(yù)后。希望有進(jìn)一步的前瞻性研究能從外部驗(yàn)證我們的DSS分層模型在接受內(nèi)分泌治療的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中的重要性。