優(yōu)特克單抗治療克羅恩病肛周瘺效果與安全性Meta分析

張心愿 章蓓

南京中醫(yī)藥大學 南京 210000

克羅恩病(Crohn 's disease, CD)是一種復雜的免疫介導炎癥性疾病[1],25%～50%的CD患者伴有肛周并發(fā)癥,嚴重影響患者的生活質量[2]?？肆_恩病肛周瘺(perianal Crohn's disease pCD)的治療非常復雜。優(yōu)特克單抗作為一種新型生物制劑之一,是特別針對白細胞介素-12(IL-12)和IL-23的p40單克隆抗體[3],于2016年被批準用于治療中度至重度pCD[4]。近年來許多臨床及回顧性隊列研究觀察了優(yōu)特克單抗治療pCD的效果。本研究擬通過有關文獻復習,進一步探討優(yōu)特克單抗在誘導和維持瘺管反應及緩解的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1檢索策略系統(tǒng)檢索PubMed/Embase/Cochrane Library/Web of Science數(shù)據(jù)庫中自成立至2022-05-01的相關文章。使用的搜索詞包括表示“Ustekinumab”“Crohn”的短語組合,檢索語言不限,例如Web of science數(shù)據(jù)庫檢索式為:Ustekinumab *(主題)和Crohn *(主題)。系統(tǒng)評價方法基于PRISMA聲明[5]。

1.2納入和排除標準納入標準:(1)研究提供優(yōu)特克單抗治療2例及以上成人pCD患者效果的數(shù)據(jù)。(2)在研究的指定時間點(第2～3個月、第6個月、第12個月)對患者進行隨訪。排除標準:(1)未對肛周疾病進行亞組分析的研究。(2)綜述文章、單例病例報告和非人類研究。

1.3文獻篩選及數(shù)據(jù)提取由兩位研究者獨立篩選文獻,并從符合條件的研究中提取數(shù)據(jù)。在結果一致的情況下,通過討論得到解決并達成共識。如果有分歧,將由共同討論決定是否納入,必要時由第三位研究員幫助解決。記錄每項研究的以下信息:第一作者姓名、發(fā)表年份、中位誘導劑量、不同時間的反應和緩解病例、不良事件病例。

1.4文獻質量評價紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)用于評估文獻質量,基于三個方面的8個因素:選擇、可比性和結果/曝光。高質量研究定義為7～9分,中、低質量研究分別定義為4～6分和0～3分。

1.5統(tǒng)計學分析采用RevMan 5.3和Stata 15.0軟件進行Meta分析。采用Q檢驗和I2檢驗評價研究結果間的異質性,當I2<50%,則提示各研究間無統(tǒng)計學異質性,采用固定效應模型進行分析;若I2≥50%,則提示研究間存在統(tǒng)計學異質性,采用隨機效應模型進行分析。發(fā)表偏倚通過Begg和Egger檢驗進行識別,并構建漏斗圖檢驗結論穩(wěn)定性。

1.6結果和定義研究的終點是第2～3個月、第6個月和第12個月的臨床反應和緩解。瘺管反應是指通過體檢評估,與基線相比,引流瘺管的數(shù)量減少50%,或引流減少、且無手術干預。臨床緩解是指瘺管愈合,無分泌物或癥狀活動。不良事件定義為開始治療后發(fā)生的任何不良反應,其與優(yōu)特克單抗的關系取決于主治醫(yī)生的判斷。

2 結果

2.1文獻選擇和特點通過數(shù)據(jù)庫檢索,初篩出文獻4 803篇。在標題、摘要和全文篩選之后,納入了12項研究[6-17](見圖1),共453例患者(見表1)。其中1項[15]為隨機臨床試驗的事后分析,2項[6,10]為前瞻性隊列研究,9項[7-9、11-14、16-17]為回顧性隊列研究,3項研究[6-8]將瘺管愈合作為最終結局。

表1 納入文獻特點

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入文獻的質量評價根據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表評估,參考文獻平均得分7.75分,包括11項高質量研究[6-13,15-17]和1項中等質量研究[14]。

2.3Meta分析結果

2.3.1 第2～3個月的瘺管反應和緩解 7項研究提供了第2～3個月瘺管緩解的數(shù)據(jù)[6, 10-12, 14, 15, 17]。累積瘺管反應率為41%(95%CI: 23%～60%,I2=90.6%),緩解率為19.8% (95%CI: 4.1%～41.9%,I2=85.959%)。見圖2A、圖2B。

圖2 第2～3個月瘺管反應(A)及緩解(B)

2.3.2 第6個月的瘺管反應和緩解 5項研究討論了第6個月的療效[6, 8, 10, 11, 15],分別記錄了41% (95%CI: 24%～57%,I2=81.0%)和7% (95%CI: 0%～39%,I2=89.59%)的累積肛周瘺緩解率。見圖3A和3B。

圖3 第6個月瘺管反應(A)及緩解(B)

2.3.3 10項研究[6-9,11-13,15-17]提供了第12個月瘺管反應與緩解的數(shù)據(jù),由于量本樣較小,Sands等[15]第44周的數(shù)據(jù)被納入第12個月的瘺管反應分析。總計累積瘺管反應率為59% (95%CI: 46%～71%,I2=42.4%),緩解率為24% (95%CI: 13%～38%,I2=77.97%)。見圖4A和4B。第12個月的瘺管反應和緩解第12個月的數(shù)據(jù)由10項研究。

圖4 第12個月瘺管反應(A)及緩解(B)

2.3.4 發(fā)表偏倚 如圖5所示,漏斗圖基本對稱,表明Meta分析中偏倚較小或不存在發(fā)表偏倚。

圖5 Meta分析發(fā)表偏倚漏斗圖:第2～3個月瘺管反應(A)及緩解(B);第6個月瘺管反應(C)及緩解(D);第12個月瘺管反應(E)及緩解(F)

2.4不良事件12項研究中,10項研究報告了優(yōu)特克單抗治療CD的不良事件[6- 11,13-14,16-17]110/1 095例,見表2。

表2 不良反應事件

3 討論

CD是一種消化系統(tǒng)難治性疾病,可累及不同腸段和肛周。pCD并發(fā)癥包括原發(fā)性病變(I型:肛裂、深度潰瘍)、繼發(fā)性病變(Ⅱ型:瘺管、直腸陰道瘺和膿腫),以及由長期炎癥過程引起的Ⅲ型病變(肛腸狹窄和癌)[11]。IL-12和IL-23與CD的病理生理有關。IL-12是p40和p35亞基的異源二聚體,可誘導初始CD4+ T細胞分化為Th1細胞,Th1細胞產(chǎn)生干擾素并介導細胞免疫。IL-23是同一p40亞基和p19亞基的異源二聚體,可誘導初始CD4+ T細胞分化為IL-17[18]。因此,優(yōu)特克單抗通過拮抗 IL-12 和 IL-23 阻斷相關炎性反應的發(fā)生,抑制腸道及腸外炎性反應[19]。美國胃腸病學協(xié)會推薦在最初接受TNF-α拮抗劑治療且原發(fā)性無反應的患者中使用優(yōu)特克單抗[20]。

本研究總結并分析了現(xiàn)有關于優(yōu)特克單抗治療pCD效果的文獻,發(fā)現(xiàn)優(yōu)特克單抗的療效在2個月內(nèi)可快速顯現(xiàn),41%的患者有反應,19%的患者癥狀明顯改善。第6個月時,42%的患者有瘺道緩解;第12個月時,瘺道緩解率達到59%,24%的患者明顯緩解。但仍有必要進行病例對照分析確認療效并確定反應相關因素。

一項隊列研究[21]報道了優(yōu)特克單抗在治療第4個月和第6個月時獲得的肛周瘺累積緩解率分別為12.5%和53.1%。隨訪時間更長的研究中,17例伴有肛周疾病的CD患者中有16例在隨訪96周時經(jīng)優(yōu)特克單抗治療后得到臨床改善[22]。William[23]的研究發(fā)現(xiàn)31例患者中有24例(77.4%)在5年隨訪時表現(xiàn)為瘺管緩解。這種相似性表明,即使在第6個月無反應的患者,繼續(xù)治療也可以獲得效果。

優(yōu)特克單抗治療pCD的不良事件很少。12項研究中有10篇文章提到了不良事件。1 095例患者中發(fā)生不良事件111例(10.14%),多為輕度。其中感染最為常見,占38.74%(43/111),但多數(shù)病情較輕,經(jīng)抗感染治療后可繼續(xù)用藥。關節(jié)痛是最常見的非感染性不良事件,也是最常見的導致停藥的副作用,與有關研究的結果一致[24]。Fumery[12]報告了12例不良事件,其中5例嚴重感染,包括腎盂腎炎、鼻咽炎、肺炎、感染性結腸炎,在醫(yī)院接受抗感染治療,其余7例經(jīng)常規(guī)對癥治療,均明顯緩解。納入的文獻中沒有與優(yōu)特克單抗相關的惡性腫瘤、結核病或死亡病例,這表明優(yōu)特克單抗治療pCD是安全的。在一項優(yōu)特克單抗治療炎癥性腸病的不良反應分析中[25],不同疾病狀態(tài)患者的UST不良事件發(fā)生率與安慰劑相當。

本Meta分析納入的12項研究中,有11項為回顧性或前瞻性隊列研究,1項為隨機對照試驗的亞組分析,限制了研究結論的嚴謹性。其次,單率Meta分析是對比率的比較,而不是簡單的平均值,由于缺乏對照研究,結果的準確性受到一定影響。此外,樣本量較小,納入的均為國外文獻,可能對研究結果造成一定偏倚?；仡櫺匝芯康脑O計和隨訪間隔的可變性可能會引入偏倚。

綜上所述,pCD患者可以從優(yōu)特克單抗的短期和長期治療中獲益。優(yōu)特克單抗可能是抗腫瘤壞死因子治療pCD的額外選擇。未來首先需要更多以誘導和維持瘺管反應及緩解為主要終點的隨機試驗,以更準確地檢驗優(yōu)特克單抗的療效和安全性,為今后臨床治療pCD提供高質量的循證醫(yī)學證據(jù)[26]。其次,需進一步研究藥物劑量或血清藥物水平是否影響反應和緩解率,如果血清藥物水平是反應的決定因素,則需確定最佳水平并評估治療藥物監(jiān)測對臨床和放射學結果的影響。