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    不同程度的慢性病毒相關(guān)肝病患者肝移植術(shù)中丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚麻醉的用量分析

    2023-08-12 01:39:26劉婷婷陳靜解東明鄧友明
    海軍醫(yī)學(xué)雜志 2023年6期
    關(guān)鍵詞:七氟醚呼氣中度

    劉婷婷,陳靜,解東明,鄧友明

    慢性肝病的嚴(yán)重程度已被研究證實(shí)會(huì)顯著影響患者的預(yù)后[1-2]。此外,嚴(yán)重肝功能不全的患者在手術(shù)過程中會(huì)出現(xiàn)過度麻醉現(xiàn)象,因?yàn)橛筛闻K代謝的麻醉劑可能會(huì)積聚于患者體內(nèi)[3]。丙泊酚是一種由肝臟代謝的短效靜脈麻醉劑,已被臨床廣泛使用和評(píng)估[4-6]。然而,在肝硬化藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)中,特別是在肝硬化功能障礙方面,尚未有更多的研究報(bào)道[7-8]。因此,值得進(jìn)一步研究肝病嚴(yán)重程度對(duì)丙泊酚需求的影響。原位肝移植(orthotopic liver transplantation,OLT)是終末期肝?。╡nd?stage liver disease,ESLD)患者唯一有效的治療方法。接受OLT 的患者需要實(shí)行全身麻醉,通常使用揮發(fā)性麻醉劑七氟醚維持。臨床數(shù)據(jù)表明,與肝功能正常的患者相比較,肝硬化患者維持相同水平的神經(jīng)監(jiān)測引導(dǎo)所需的七氟醚濃度較低[9-10]。七氟醚的最低肺泡有效濃度(minimum alveolar concentration,MAC)在健康成人中廣泛表征,數(shù)值為1.7%~2.1%,但尚未在接受OLT 的ESLD 患者中進(jìn)行評(píng)估。因此,本研究調(diào)查慢性病毒相關(guān)肝病的嚴(yán)重程度對(duì)丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚麻醉期間麻醉藥物需用量的影響。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象 臨床招募2019 年5 月至2021 年11 月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)(原解放軍第八一醫(yī)院)因慢性乙型肝炎病毒感染而計(jì)劃進(jìn)行肝移植的100 例患者作為研究對(duì)象,年齡31~56 歲,美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為Ⅱ或Ⅲ級(jí)。其中男性患者74 例,女性患者26 例。根據(jù)Child?Tur?cotte?Pugh(CTP)分類評(píng)估,將患者分為輕度組(n=28)、中度組(n=39)和重度組(n=33)。所有患者及家屬均知曉本研究目的,并在手術(shù)前簽署知情同意書。本研究獲得醫(yī)院審查委員會(huì)批準(zhǔn)。各組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

    表1 100 例不同程度的慢性病毒相關(guān)肝病患者一般資料比較

    納入標(biāo)準(zhǔn):接受肝移植的成年人(≥18 歲);腎功能基本正常;無麻醉及手術(shù)禁忌證;提供書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡超過65 歲;對(duì)丙泊酚、瑞芬太尼和七氟醚過敏者;嚴(yán)重心腦血管疾病及肺腎功能不全者;長期服用抗癲癇、鎮(zhèn)靜藥及止痛藥史者;嚴(yán)重酗酒和吸煙者;肝昏迷和嚴(yán)重高血壓者;凝血功能異常者。

    1.2 方法 (1)手術(shù)麻醉。使用丙泊酚(血漿效應(yīng)部位平衡速率常數(shù)Ke0 為1.211/min 的Marsh 藥代動(dòng)力學(xué)模型)和瑞芬太尼(Ke0 為0.516/min 的Minto 藥代動(dòng)力學(xué)模型)誘導(dǎo)麻醉,由微機(jī)控制泵(非常方舟科技有限公司,中國廣西)輔助注射給藥,并將輸液信息以1 min 的間隔同步傳輸?shù)絺€(gè)人計(jì)算機(jī)中。患者在麻醉誘導(dǎo)前未接受任何鎮(zhèn)靜或鎮(zhèn)痛用藥。采用丙泊酚?瑞芬太尼全靜脈麻醉技術(shù)維持麻醉。插管后,瑞芬太尼目標(biāo)濃度保持恒定,并在整個(gè)研究期間連續(xù)輸注0.1 mg/(kg·h)的順式阿曲庫銨作為肌肉松弛劑。在麻醉期間,監(jiān)測所有患者的連續(xù)心電圖、脈搏血氧飽和度、二氧化碳圖、動(dòng)脈血壓和膀胱溫度。為了評(píng)估催眠深度,使用腦電雙譜指數(shù)(bispectral index,BIS;A-2000 型;馬薩諸塞州諾伍德)進(jìn)行神經(jīng)監(jiān)測。在研究期間,BIS 值(顯示在BIS 監(jiān)視器屏幕上的1 min 平均記錄)保持在40~60 范圍內(nèi),為每位患者維持相似的催眠深度。當(dāng)BIS 不在40~60 范圍時(shí),首先檢查由高肌電圖活動(dòng)和較差的信號(hào)質(zhì)量引起的偽影。使用加溫裝置(拜爾胡格;亞利桑)維持患者正常體溫(36.0~37.0 ℃)。為了監(jiān)測神經(jīng)肌肉麻痹情況,在注射順式阿曲庫銨之前直接以單次抽搐模式啟動(dòng)加速肌描技術(shù)(愛爾蘭都柏林奧加農(nóng))。校準(zhǔn)后,以1 Hz 的頻率傳送電脈沖。誘發(fā)抽搐的沖動(dòng)與肌肉松弛前的沖動(dòng)比例給出了神經(jīng)肌肉阻滯的粗略指示。當(dāng)單次抽搐測量顯示為0 時(shí)進(jìn)行氣管插管。氣管插管后立即設(shè)置呼吸機(jī)參數(shù)以維持正常的碳酸血癥(Etco2,35~40 mm Hg,1 mmHg=0.133 kPa),即潮氣量為6~8 ml/kg,呼吸頻率為10~20 次/min,新鮮氣體流量為5 L/min(50%氧氣)。同時(shí),開始吸入七氟醚并將其設(shè)定為所需的呼氣末濃度以維持麻醉。每組第一例患者的七氟醚呼氣末濃度為1.8%。如果第一例患者響應(yīng)皮膚切口而移動(dòng),則每組后續(xù)患者的七氟醚呼氣末濃度增加0.2%。相反,如果第一例患者沒有對(duì)皮膚切口做出反應(yīng),那么下一例患者的七氟醚呼氣末濃度降低0.2%。根據(jù)之前的研究,七氟醚的恒定呼氣末濃度至少保持15 min。使用標(biāo)準(zhǔn)麻醉呼吸機(jī)測量七氟醚的呼氣末濃度。本研究通過在皮膚切開后1 min 給予芬太尼和羅庫溴銨來終止。(2)MAC 的測定。在皮膚切開之前,使用加速肌電圖來排除殘留的藥理麻痹。通過觀察患者對(duì)初始手術(shù)皮膚切口的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)來確定七氟醚的MAC。對(duì)皮膚切口的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)被分類為“有反應(yīng)”或“無反應(yīng)”。當(dāng)皮膚切口后1 min 內(nèi)發(fā)生頭部或至少一個(gè)肢體的明顯、有目的的運(yùn)動(dòng)時(shí),該反應(yīng)被確定為“反應(yīng)”。本研究中咳嗽、屈曲和緊張沒有被記錄為“反應(yīng)”。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 統(tǒng)計(jì)軟件分析所得數(shù)據(jù),計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別以±s和百分比(%)表示,并進(jìn)行分布正態(tài)性和同質(zhì)性檢驗(yàn)。使用參數(shù)和非參數(shù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)比較3 組數(shù)據(jù)。使用單向方差分析和事后Student?Newman?Keuls 檢驗(yàn)分析誘導(dǎo)前(BIS?基線)和插管(BIS?插管)時(shí)的BIS 值。多重檢驗(yàn)使用Bonferroni 校正的Wallis 檢驗(yàn)。使用重復(fù)測量方差分析比較丙泊酚和七氟醚目標(biāo)濃度。使用Fisher 精確檢驗(yàn)分析頻率數(shù)據(jù)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間丙泊酚需求量比較 3 組患者誘導(dǎo)濃度、插管前濃度、切口前濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中輕度組患者誘導(dǎo)濃度高于重度組(t=10.123,P<0.001),插管前濃度、切口前濃度比較:輕度組>中度組>重度組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。2.2 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 比較 輕度組、中度組和重度組患者的基線BIS 值、拔管前BIS 值和手術(shù)期間平均BIS 值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);輕度組、中度組和重度組患者插管前BIS 值低于基線BIS 值(t=23.637、31.910、32.778,P<0.001),其中手術(shù)期間的平均BIS 值最低(與基線BIS 值比較:t=40.797、39.573、41.977,P均<0.001,與插管前BIS 值比較,t=4.936、4.584、5.523,P<0.001)。見表3。

    表2 輕度組、中度組和重度組麻醉期間丙泊酚需求量比較(μg/ml,± s)

    表2 輕度組、中度組和重度組麻醉期間丙泊酚需求量比較(μg/ml,± s)

    組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數(shù)28 39 33誘導(dǎo)濃度2.94 ± 0.36 2.86 ± 0.32 2.11 ± 0.28 13.204 0.024插管前濃度3.25 ± 0.30 2.91 ± 0.28 2.24 ± 0.30 11.634 0.013切口前濃度3.03 ± 0.31 2.72 ± 0.29 2.22 ± 0.30 10.456 0.018

    表3 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 值比較(± s)

    表3 輕度組、中度組和重度組患者麻醉期間BIS 值比較(± s)

    注:與基線BIS 值比較aP<0.05,bP<0.05。BIS 為腦電雙頻指數(shù)

    組別輕度組中度組重度組F 值P 值平均BIS 46.25 ± 4.29b 47.36 ± 5.43b 48.51 ± 4.64b 10.447 0.419例數(shù)28 39 33基線BIS 值92.43 ± 4.18 95.62 ± 5.34 94.39 ± 4.23 9.368 0.103插管前BIS 值54.27 ± 7.45a 53.46 ± 6.29a 55.34 ± 5.38a 11.816 0.226

    2.3 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC 比較 通過觀察患者對(duì)初始手術(shù)皮膚切口的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)來確定七氟醚的MAC,結(jié)果顯示重度組患者M(jìn)AC 低于中度組和輕度組(P<0.05)。見表4。

    表4 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC比較(%,± s)

    表4 輕度組、中度組和重度組患者平均MAC比較(%,± s)

    注:MAC 為最低肺泡有效濃度

    MAC 1.63 ± 0.10 1.65 ± 0.08 1.30 ± 0.04 11.254 0.005組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數(shù)28 39 33

    2.4 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚的呼氣末濃度比較 各組患者使用七氟醚后大約12 min達(dá)到穩(wěn)定的七氟醚呼氣末濃度,在皮膚切開前,重度組患者的七氟醚呼氣末濃度穩(wěn)定保持18 min,輕度組和中度組保持24 min,重度組患者對(duì)七氟醚揮發(fā)性麻醉劑的需求量低于中度組和輕度組(P<0.05)。見表5。

    表5 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚呼氣末濃度比較(%,± s)

    表5 輕度組、中度組和重度組患者七氟醚呼氣末濃度比較(%,± s)

    組別輕度組中度組重度組F 值P 值例數(shù)28 39 33 0 min 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 0.01 ± 0.01 11.335 0.525 6 min 1.04 ± 0.03 1.05 ± 0.02 1.05 ± 0.03 9.204 0.368 12 min 1.72 ± 0.15 1.58 ± 0.14 1.26 ± 0.13 13.268 0.014 18 min 1.86 ± 0.20 1.64 ± 0.15 1.49 ± 0.13 9.736 0.008 24 min 1.82 ± 0.16 1.79 ± 0.13 1.44 ± 0.08 13.229 0.012 36 min 1.79 ± 0.15 1.77 ± 0.14 1.38 ± 0.09 10.542 0.017 48 min 1.78 ± 0.14 1.78 ± 0.15 1.39 ± 0.10 12.416 0.006

    2.5 輕度組、中度組和重度組患者血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測比較 切口后1 min 監(jiān)測記錄各組患者的心率和平均動(dòng)脈壓。各組患者心率和平均動(dòng)脈壓比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

    表6 輕度組、中度組和重度組患者血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測比較(± s)

    表6 輕度組、中度組和重度組患者血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測比較(± s)

    注:1 mmHg=0.133 kPa

    組別輕度組中度組重度組F 值P 值平均動(dòng)脈壓(mmHg)88.25 ± 6.45 90.61 ± 5.42 85.32 ± 6.27 13.204 0.265例數(shù)28 39 33心率(次/min)81.41 ± 8.52 79.52 ± 5.28 82.37 ± 9.46 10.324 0.317

    2.6 誘導(dǎo)患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析 對(duì)影響誘導(dǎo)麻醉用藥濃度降低可能性的多因素變量分析顯示,肝功能不全程度是影響丙泊酚和七氟醚濃度降低的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表7。

    表7 誘導(dǎo)患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析(± s)

    表7 誘導(dǎo)患者麻醉用藥濃度降低的多因素分析(± s)

    注:ASA 為美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí),HBeAg 為乙型肝炎E 抗原,Child?Turcotte?Pugh 為肝功能分級(jí)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

    P 值0.528 0.442 0.275 0.106 0.003自變量年齡性別ASA 分級(jí)HBeAg 陽性Child?Turcotte?Pugh B 值0.553 0.168 1.496 1.378 0.219 OR 值1.125 2.314 1.507 3.419 2.446 95%CI 1.106~1.743 1.526~2.658 1.227~2.538 1.026~2.368 1.347~2.529

    3 討論

    本研究發(fā)現(xiàn),丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚全身靜脈麻醉下,當(dāng)麻醉深度維持在足夠和相似的水平時(shí),丙泊酚和七氟醚的需求量會(huì)隨著肝功能障礙嚴(yán)重程度的增加而減少。

    既往研究表明,上消化道內(nèi)鏡檢查期間使用丙泊酚鎮(zhèn)靜不會(huì)導(dǎo)致亞臨床肝性腦病患者出現(xiàn)急性惡化[11-13]。然而,肝硬化患者肝功能儲(chǔ)備非常有限,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)變化和手術(shù)應(yīng)激的耐受性較差[14-15]。因此,肝硬化患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用麻醉劑,盡量減少藥物的不良反應(yīng),穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)水平。臨床研究證明,肝功能越差,達(dá)到45~55 的BIS 預(yù)設(shè)目標(biāo)值所需的七氟醚呼氣末濃度越低。盡管丙泊酚在臨床麻醉實(shí)踐中被用作主要的催眠藥,但其在肝硬化患者尤其是失代償期肝硬化患者中的藥理學(xué)特征仍不明確。據(jù)報(bào)道,在10 名無并發(fā)癥的肝硬化患者中檢測丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),結(jié)果顯示,與肝功能正常者相比,肝硬化患者丙泊酚的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯變化;然而,肝硬化患者的意識(shí)恢復(fù)延遲[16-17]。上述報(bào)道在肝硬化和健康患者中使用了相同的丙泊酚輸注方案,結(jié)果顯示肝硬化患者丙泊酚的平均劑量[(7.0 mg/(kg·h)]僅略高于肝功能正常的患者[6.5 mg/(kg·h)]。

    本研究結(jié)果顯示,3 組患者誘導(dǎo)濃度、插管前濃度、切口前濃度有顯著差異,總體表現(xiàn)為輕度組>中度組>重度組的趨勢,提示疾病程度越重,丙泊酚需求量越低。相關(guān)研究證明,終末期肝病大鼠輸注丙泊酚后麻醉恢復(fù)蘇醒的時(shí)間顯著延長,而肝功能最嚴(yán)重的患者對(duì)丙泊酚的需求量最低,與本研究結(jié)論相符。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn),在輕度和中度肝硬化患者的麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)使用相似的丙泊酚效應(yīng)部位濃度,但在重度肝硬化患者中則應(yīng)使用較低的效應(yīng)部位濃度[18-20]。比較不同程度肝功能不全的患者對(duì)丙泊酚的需求時(shí),催眠深度必須保持在相似的水平。BIS監(jiān)測在這方面效果較好,已被認(rèn)可為一種方便和多功能的監(jiān)測工具,可據(jù)此提供催眠劑以減少藥物消耗。因此,患者可以更快地恢復(fù)意識(shí)。在本研究中,3 組間比較BIS 未見顯著差異,插管前的BIS 值組間相似,并且維持在相對(duì)恒定的水平。既往研究[21]表明,在重度慢性肝病患者中,瑞芬太尼的代謝沒有變化。此外,瑞芬太尼已被證明可減弱喉鏡檢查和經(jīng)口氣管插管的血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng),但必須考慮到心動(dòng)過緩和低血壓的發(fā)生。此外,當(dāng)與高目標(biāo)濃度的丙泊酚合用時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓。在這項(xiàng)研究中,臨床上幾乎沒有顯著的低血壓和心率異常跡象,本研究也提示心率和平均動(dòng)脈壓未見明顯差異,提示不同CTP 分級(jí)患者使用丙泊酚?瑞芬太尼聯(lián)合七氟醚麻醉后在血流動(dòng)力學(xué)上并無明顯變化。

    本研究中,通過評(píng)估丙泊酚麻醉后對(duì)初始皮膚切口的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)來評(píng)估七氟醚在接受肝移植患者中的效力,結(jié)果顯示重度組患者七氟醚的MAC 為1.30%,輕度組和中度組患者的七氟醚MAC 為1.60% 左右。肝病患者對(duì)異氟醚和地氟醚等揮發(fā)性麻醉劑的需求減少。BIS 指示鎮(zhèn)靜深度,并與催眠狀態(tài)和麻醉藥物濃度相關(guān),可監(jiān)測大腦活動(dòng),但不能反映皮層下的活動(dòng)結(jié)構(gòu)。相比之下,MAC 可預(yù)測在使用揮發(fā)性麻醉劑麻醉期間初始皮膚切口后的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。本研究結(jié)果證實(shí),七氟醚的呼氣末濃度達(dá)到恒定的BIS 45~55 時(shí),在接受類似肝臟手術(shù)的患者中存在顯著差異。與輕度和中度組患者比較,重度組用于麻醉誘導(dǎo)的七氟醚呼氣末濃度降低。結(jié)果表明肝功能越差,達(dá)到預(yù)設(shè)的BIS 目標(biāo)所需的七氟醚呼氣末濃度越低。在臨床上可以解釋為“終末期肝病患者需要的七氟醚呼氣末濃度最低”。吸入劑的呼氣末濃度是MAC 概念的重要組成部分,被廣泛用作麻醉劑效力或吸入劑濃度的指標(biāo)。在多變量分析中,肝功能的分組是唯一影響丙泊酚和七氟醚麻醉誘導(dǎo)需求量重要的因素。目前臨床上一般是臨床醫(yī)師依據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)以及患者病情來評(píng)估慢性病毒相關(guān)肝硬化治療中丙泊酚藥物用量。盡管如此,丙泊酚在肝硬化患者中的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué),特別是在嚴(yán)重肝功能不全的患者中,仍值得進(jìn)一步研究。

    綜上所述,肝功能不全最嚴(yán)重患者需要使用最低濃度的丙泊酚和七氟醚。

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