左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合GnRH?a 治療子宮腺肌病臨床療效觀察

姜麗，張德應(yīng)，于丹軍，林秀麗，金海紅，張冰

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜（包括腺體和間質(zhì)）侵入子宮肌層生長而產(chǎn)生的病變［1］，好發(fā)于生育年齡婦女中，發(fā)病率為7%～23%［2］。該病總體呈逐年增加趨勢，且發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。主要臨床癥狀包括月經(jīng)量多、漸進(jìn)性加重痛經(jīng)和不孕。子宮切除術(shù)可達(dá)到根治的目的，但術(shù)后會影響患者的卵巢功能［3］，對患者身心健康造成影響。隨著對子宮腺肌病研究的不斷深入，一些新的理念、方法和藥物的應(yīng)用，一定程度上可抑制疾病的發(fā)展，有助于保留子宮，尤其是藥物的應(yīng)用。目前治療該病臨床常用的藥物主要有非甾體類抗炎藥（non?steroid anti?inflammatory drugs，NSAIDs）、促性腺激素釋放激素激 動 劑（gonadotropin ? releasing hormone agonist，GnRH?a）、復(fù)方短效口服避孕藥、孕激素類藥物以及中醫(yī)中藥等五大類，不同藥物均有各自的適應(yīng)證和局限性。建議年輕、希望保留子宮的患者使用口服避孕藥或放置左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（（levonorg?estrel intrauterine sustained release system，LNG ?IUS）［2］，放置LNG?IUS 雖然安全有效，但不良反應(yīng)（陰道異常出血、脫環(huán)及環(huán)下移等）會影響患者的治療依從性，導(dǎo)致治療中斷，影響治療效果，甚至還有一部分患者因反復(fù)放環(huán)而增加治療成本。本研究旨在探討理想的聯(lián)合用藥方案，降低單一藥物的不良反應(yīng)率，增強(qiáng)藥物的療效，提高患者的治療依從性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020 年8 月至2021 年6 月秦皇島市第一醫(yī)院收治的60 例子宮腺肌病患者作為研究對象，按數(shù)字表法隨機(jī)將其分為對照組和觀察組，每組各30 例。對照組年齡31～48 歲［（39.87 ± 4.42）歲］；病程3～10 年［（6.07 ± 2.23）年］。觀察組年齡32～45 歲［（39.40 ± 3.00）歲］；病程2～9 年［（5.97 ± 1.92）年］。2 組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：已婚婦女；年齡為20～50 歲；符合《婦產(chǎn)科學(xué)（第9 版）》中子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)；子宮增大體積小于孕期12 周大小；卵巢功能正常；無生育要求，要求保守治療，保留子宮。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3 個月使用藥物治療子宮腺肌病；合并肝腎功能異常；既往存在生殖道或乳腺腫瘤病史；合并卵巢囊腫和子宮內(nèi)膜病變；存在宮內(nèi)節(jié)育器或左炔諾孕酮禁忌證；處于妊娠期或哺乳期；不能配合完成隨訪。本研究經(jīng)秦皇島市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

1.2 治療方法

觀察組：月經(jīng)第1～5 天皮下注射GnRH?a（商品名：諾雷德；生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：J20160052）3.6 mg/次，1 次/28 d，連續(xù)注射3 次，停藥后28 d 內(nèi)由專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作指南放置LNG?IUS（商品名：曼月樂，生產(chǎn)廠家：德國拜耳公司；國藥準(zhǔn)字：J20140088）。所有放置的LNG?IUS 均經(jīng)超聲確定位置正常。對照組：月經(jīng)第5～7 天，由專業(yè)人員嚴(yán)格按照操作指南放置LNG?IUS，所有放置的LNG?IUS 均經(jīng)超聲確定位置正常。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 痛經(jīng)改善程度 于治療前和治療后3 個月、6 個月、12 個月分別評估對照組和觀察組患者痛經(jīng)改善程度，采用視覺模擬評分法（visual ana?logue scale，VAS）［4］判定痛經(jīng)程度，即畫1 條10 cm長的線段，按0～10 分評估疼痛程度，患者根據(jù)自我感覺在該線段上做出標(biāo)記表示疼痛程度，得分越高表示疼痛越劇烈。

1.3.2 月經(jīng)量改變情況 于治療前和治療后3 個月、6 個月、12 個月分別評估對照組和觀察組患者月經(jīng)量改變情況，采用月經(jīng)失血圖評分（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）［5］，測定患者月經(jīng)量。

1.3.3 子宮變化情況 于治療前和治療后3 個月、6 個月、12 個月分別評估對照組和觀察組患者子宮變化情況：采用陰道超聲檢測患者子宮體積［6］，子宮體積=0.523×長徑×前后徑×橫徑。

1.3.4 血清VEGF、PGE2 和CA125 水平 于治療前和治療后3 個月、6 個月、12 個月分別評估對照組和觀察組患者血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、前 列 腺 素E2（prostaglandin E2，PGE2）和CA125 水平。采集患者清晨空腹靜脈血6 ml，將其移到離心管進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速3 500 r/min，離心時間為5 min，然后選取上層血清放置?40 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，采用酶?lián)免疫吸附劑測定法（ELISA）檢測VEGF、PGE2 水平。采用羅氏Cobase602 型全自動免疫化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測CA125 水平（參考值：0～35 U/ml）。

1.3.5 不良反應(yīng) 觀察分析治療后3 個月、6 個月、12 個月對照組和觀察組患者的不良反應(yīng)，如陰道異常出血、環(huán)下移和脫環(huán)等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗，組間比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后觀察組與對照組患者痛經(jīng)程度比較

治療前2 組患者痛經(jīng)程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后3 個月、6 個月、12 個月2 組患者痛經(jīng)程度較治療前均有所緩解，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組較對照組緩解程度更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 治療前后觀察組與對照組患者痛經(jīng)程度比較（分，± s）

表1 治療前后觀察組與對照組患者痛經(jīng)程度比較（分，± s）

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對照組比較bP<0.05

治療后12 個月1.00 ± 0.53ab 2.10 ± 0.96a 5.508<0.001組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)30 30治療前8.13 ± 0.86 8.13 ± 0.90 2.009 1.000治療后3 個月1.40 ± 0.93ab 2.73 ± 1.11a 5.033<0.001治療后6 個月0.67 ± 0.76ab 2.4 ± 0.89a 8.097<0.001

2.2 治療前后觀察組與對照組患者月經(jīng)量比較

治療前2 組患者月經(jīng)量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后3 個月、6 個月、12 個月2 組患者月經(jīng)量低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組降低幅度更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 治療前后觀察組與對照組患者月經(jīng)量比較（ml，± s）

表2 治療前后觀察組與對照組患者月經(jīng)量比較（ml，± s）

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對照組比較bP<0.05

治療后12 個月14.27 ± 2.64ab 21.50 ± 5.29a 6.702<0.001組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)30 30治療前131.00 ± 12.96 131.33 ± 19.02 0.079 0.937治療后3 個月18.93 ± 2.98ab 26.53 ± 6.95a 5.506<0.001治療后6 個月14.73 ± 2.65ab 22.50 ± 5.37a 7.099<0.001

2.3 治療前后觀察組與對照組患者子宮體積比較

治療前2 組患者子宮體積比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后3 個月、6 個月、12 個月2 組患者子宮體積均小于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組患者子宮體積縮小程度更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后觀察組與對照組患者子宮體積比較（cm3，± s）

表3 治療前后觀察組與對照組患者子宮體積比較（cm3，± s）

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對照組比較bP<0.05

治療后12 個月157.92 ± 27.92ab 175.33 ± 35.28a 2.120 0.038組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)30 30治療前258.43 ± 45.41 243.33 ± 42.76?1.326 0.190治療后3 個月126.21 ± 31.00ab 193.44 ± 28.78a 8.704<0.001治療后6 個月172.61 ± 27.76ab 191.26 ± 24.43a 2.763 0.008

2.4 治療前后觀察組與對照組患者血清VGEF、PGE2 和CA125 水平比較

治療前2 組患者血清VEGF、PGE2 和CA125水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。治療后3 個月、6 個月、12 個月2 組患者血清VEGF、PGE2 和CA125 水平較治療前均有所下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組患者下降得更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 觀察組與對照組患者治療前后血清VEGF、PGE2 和CA125 水平比較（± s，每組n=30）

表4 觀察組與對照組患者治療前后血清VEGF、PGE2 和CA125 水平比較（± s，每組n=30）

注：與同組治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子，PGE2 為前列腺素E2

CA125（U/ml）201.96 ± 27.94 144.65 ± 26.55ab 105.08 ± 24.20ab 68.75 ± 11.13ab 204.41 ± 17.17 166.8 ± 26.21a 115.23 ± 21.91a 78.38 ± 9.91a組別觀察組對照組時間治療前治療后3 個月治療后6 個月治療后12 個月治療前治療后3 個月治療后6 個月治療后12 個月VEGF（ng/L）155.85 ± 21.07 121.08 ± 15.94ab 87.56 ± 15.09ab 69.99 ± 12.92ab 165.69 ± 25.58 126.69 ± 19.78a 114.73 ± 16.08a 89.03 ± 13.41a PGE2（pg/ml）274.03 ± 19.44 190.45 ± 17.44ab 179.89 ± 17.08ab 170.38 ± 17.14ab 274.25 ± 20.28 214.89 ± 20.18a 205.52 ± 20.22a 185.69 ± 29.25a

2.5 觀察組與對照組患者治療期間不良反應(yīng)比較

觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%，低于對照組的50.00%，2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 觀察組與對照組患者治療期間不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

子宮腺肌病是一種慢性疾病，具體病因不清，臨床癥狀明顯，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量過多和痛經(jīng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而患者多為育齡期女性，影響其長達(dá)數(shù)年至數(shù)十年時間。因此，選用長期安全有效的治療方法，是臨床亟待解決的問題。

LNG?IUS 是一種新型宮內(nèi)激素避孕系統(tǒng)，置入后每天向?qū)m腔持續(xù)低劑量釋放左炔諾孕酮，一般持續(xù)5 年，可調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜的雌、孕激素受體的表達(dá)，使異位內(nèi)膜病灶萎縮和蛻膜化，緩解痛經(jīng)癥狀，導(dǎo)致月經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)，而不影響卵巢功能［7］。循證醫(yī)學(xué)資料顯示，LNG?IUS 對治療月經(jīng)過多和痛經(jīng)有效［8］。但既往研究顯示，子宮腺肌病單純應(yīng)用LNG?IUS 治療存在一些不足，如放置該系統(tǒng)后陰道發(fā)生點滴出血，6 個月內(nèi)發(fā)生率可高達(dá)58.3%［9-10］；如子宮腺肌病患者的宮腔增大、變形，合并月經(jīng)過多，LNG?IUS 使用后的脫落和環(huán)下移較為常見［11］，尤其是子宮增大大于孕期12 周大小時，脫環(huán)率可高達(dá)37.5%，其中75%的脫落和取出發(fā)生在置入后12 個月內(nèi)，33.3%的取出是因環(huán)下移或嵌頓［12］。以上均會影響患者對治療的滿意度和信心，不利于臨床推廣應(yīng)用。

GnRH?a 通過干擾下丘腦?垂體?性腺軸，抑制黃體生成素和卵泡激素的分泌，從而抑制卵巢分泌雌激素和孕激素，引起暫時性閉經(jīng)，明顯縮小子宮體積，減少出血和緩解痛經(jīng)。研究表明，GnRH?a 對緩解子宮腺肌病相關(guān)的疼痛和治療月經(jīng)量過多療效確切，并能有效縮小子宮體積［13］。由于對性激素的強(qiáng)烈抑制，長期應(yīng)用GnRH?a 會出現(xiàn)骨量丟失和圍絕經(jīng)期癥狀等不良反應(yīng)，故對于子宮腺肌病患者長期應(yīng)用GnRH?a 治療尚未獲得臨床指南推薦，建議療程不超過6 個月，但一旦停藥會出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。

基于藥物單獨使用的局限性，臨床上提出聯(lián)合用藥，以達(dá)到最佳的治療效果及減少不良反應(yīng)。同時，由于臨床上對子宮腺肌病病情程度的判斷多數(shù)基于月經(jīng)量、痛經(jīng)程度等主觀指標(biāo)，缺乏客觀、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究設(shè)計觀察GnRH?a 應(yīng)用3 個月后宮內(nèi)置入LNG?IUS 對比單用LNG?IUS，并通過客觀動態(tài)監(jiān)測CA125、VEGF、PGE2 血清學(xué)指標(biāo)，評估治療效果。

異位子宮內(nèi)膜會大量分泌CA125，使CA125 水平大幅升高［14］。異位子宮內(nèi)膜血漿中的VEGF 含量呈現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象，而高水平的VEGF 能夠促進(jìn)血管的增生，為異位內(nèi)膜在子宮肌層的生長提供條件，促進(jìn)其浸潤與增殖，進(jìn)而擴(kuò)大病灶范圍［15-16］。異位子宮內(nèi)膜血漿中PGE2 水平會升高，并與患者的痛經(jīng)強(qiáng)度呈正相關(guān)［17-18］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在緩解痛經(jīng)、減少經(jīng)血量、縮小子宮體積、血清學(xué)指標(biāo)下降（包括CA125、VEGF、PGE2）等方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。同時脫環(huán)、環(huán)下移及陰道異常出血等不良反應(yīng)明顯減少。

綜上所述，LNG?IUS 聯(lián)合GnRH?a 治療子宮腺肌病療效顯著，且降低LNG?IUS 治療后不良反應(yīng)發(fā)生率，值得在臨床治療上進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

本研究仍存在不足之處，如樣本數(shù)量較小，在后期研究中應(yīng)當(dāng)增加樣本數(shù)量，使結(jié)果更加詳細(xì)、準(zhǔn)確，為臨床治療提供更加可靠的依據(jù)。