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    基于“腸-關(guān)節(jié)軸”理論探討腸道菌群與脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)系

    2023-08-12 06:31:12姚鵬程馬斌祥董娜關(guān)永林李振豪張洋鄧夢(mèng)常斌張思源陳國(guó)棟
    關(guān)鍵詞:炎癥性腸病腸道菌群發(fā)病機(jī)制

    姚鵬程 馬斌祥 董娜 關(guān)永林 李振豪 張洋 鄧夢(mèng) 常斌 張思源 陳國(guó)棟

    【摘 要】 腸道菌群與脊柱關(guān)節(jié)炎的關(guān)系一直是臨床研究的熱點(diǎn),脊柱關(guān)節(jié)炎是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病,與炎癥性腸病之間存在臨床重疊。炎癥性腸病和強(qiáng)直性脊柱炎表現(xiàn)出相同的遺傳易感性和致病機(jī)制。腸道菌失衡可能會(huì)對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生直接或間接的致病作用,可能會(huì)觸發(fā)宿主的先天免疫系統(tǒng),激活“腸-關(guān)節(jié)軸”,從而加劇脊柱關(guān)節(jié)炎。雖然腸道菌群在脊柱關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)程中所具有的重要作用已得到認(rèn)可,但腸道菌群的調(diào)節(jié)與宿主之間相互調(diào)節(jié)作用的機(jī)制仍未有明確的闡釋。文章通過(guò)以往脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)生機(jī)制、動(dòng)物模型以及對(duì)腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療進(jìn)行回顧,探討腸道菌群影響腸道炎癥并觸發(fā)免疫反應(yīng)激活脊柱關(guān)節(jié)炎機(jī)制,來(lái)分析腸道菌群失衡與脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)系。

    【關(guān)鍵詞】 脊柱關(guān)節(jié)炎;腸道菌群;腸關(guān)節(jié)軸;炎癥性腸?。话l(fā)病機(jī)制

    大量的臨床前研究及關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究表明,腸道微生物菌群的改變可加快對(duì)關(guān)節(jié)炎相關(guān)疾病的發(fā)病進(jìn)程[1],同時(shí)出現(xiàn)腸道黏膜炎癥反應(yīng),破壞腸上皮細(xì)胞的緊密鏈接,增加腸壁通透性,出現(xiàn)腸屏障功能障礙[2]。異常激活的免疫細(xì)胞腸道循環(huán)到次級(jí)淋巴器官和關(guān)節(jié),是黏膜改變與關(guān)節(jié)炎之間可能發(fā)展的機(jī)制[3]。脊柱關(guān)節(jié)炎(spondyloarthritis,SpA)是一類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病。在對(duì)關(guān)節(jié)炎小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn),腸道炎癥的發(fā)生比關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)癥狀更早,靶向治療腸道屏障可有效緩解關(guān)節(jié)炎,是自身免疫性疾病的潛在治療方案[4]。

    腸道微生物菌群可調(diào)節(jié)宿主免疫力,降低對(duì)疾病易感性的代謝物,在維持腸道屏障功能方面具有重要作用。近期《自然》雜志一篇文章指出,腸道菌群的代謝產(chǎn)物,在共生微生物群與免疫系統(tǒng)之間具有重要的通訊作用,影響抗炎、調(diào)節(jié)T細(xì)胞或促進(jìn)T細(xì)胞生成[5],達(dá)到機(jī)制平衡。有學(xué)者提出人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)改變腸道微生物,可能與該等位基因相關(guān)疾病的易感性有關(guān)[6]。這一概念得到了SpA腸道微環(huán)境被破壞的理論支持,腸道微環(huán)境的改變可能會(huì)導(dǎo)致宿主自身免疫反應(yīng)降低,驅(qū)動(dòng)微生物群介導(dǎo)的腸道炎癥,導(dǎo)致腸上皮通透性增加。

    1 SpA腸道微生態(tài)失調(diào)

    腸道菌群是寄生在宿主體內(nèi)數(shù)量最大的微生物菌群,包含大量真菌、細(xì)菌、病毒等,與人體形成一種復(fù)雜的共生關(guān)系,可通過(guò)多種方式與宿主相互作用,參與調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)[7],在平衡免疫反應(yīng)、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能和氨基酸代謝方面具有重要的作用[8]。腸道微生態(tài)失調(diào)主要是由環(huán)境因素或宿主相關(guān)因素改變微生物菌落組成,使腸道微生物生態(tài)失衡,發(fā)生與之相關(guān)的一系列臨床疾?。?]。在HLA-B27誘導(dǎo)SpA實(shí)驗(yàn)性觀察中發(fā)現(xiàn),幾種候選微生物被確定為腸道炎癥潛在的誘發(fā)因素[10]。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持腸道炎癥與SpA存在密切聯(lián)系,這與腸道微生態(tài)失調(diào)有著一定的聯(lián)系[11]。一項(xiàng)對(duì)攜帶HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在無(wú)菌條件下大鼠臨床癥狀沒有進(jìn)一步發(fā)展,表明腸道微生態(tài)環(huán)境紊亂可能在SpA發(fā)展中具有重要作用[12]。

    2 SpA中腸道菌群對(duì)腸道炎癥發(fā)病機(jī)制的影響

    SpA與腸道共生的微生物穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān),并與腸道炎癥高度相關(guān)[13]。觀察發(fā)現(xiàn),SpA患者?;加醒装Y性腸病(inflammatory bowel disease,IBD),且IBD與強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)表現(xiàn)出相同的遺傳易感性和致病機(jī)制[14]。目前,腸道炎癥對(duì)宿主免疫損傷的機(jī)制尚未有明確的定論,存在以下3點(diǎn):①中軸SpA伴隨亞臨床腸道炎癥與IBD伴隨骶髂關(guān)節(jié)臨床癥狀之間可能不存在內(nèi)在的聯(lián)系,只是臨床癥狀出現(xiàn)重疊。②遺傳、免疫及環(huán)境的改變都可對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響,誘導(dǎo)SpA的發(fā)生,某些特異性因素誘導(dǎo)SpA發(fā)生,同時(shí)伴隨腸道和關(guān)節(jié)炎臨床癥狀。這可能解釋了部分患者出現(xiàn)腸道或關(guān)節(jié)炎特有的癥狀。③目前,“腸-關(guān)節(jié)軸”假說(shuō)實(shí)驗(yàn)研究表明,腸道菌群微生態(tài)失調(diào)可能與關(guān)節(jié)病理性改變存在一定的聯(lián)系。遺傳、免疫及環(huán)境的改變都可對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響,通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)制影響腸道菌群,誘導(dǎo)腸道微生態(tài)紊亂,并最終導(dǎo)致其他部位的炎癥發(fā)生[3]。

    大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持腸道微生態(tài)失調(diào)的免疫系統(tǒng)反應(yīng)與SpA有功能聯(lián)系。Th17細(xì)胞在宿主防御的外圍,對(duì)外部微生物和真菌具有極強(qiáng)的防御作用,研究發(fā)現(xiàn),SpA的病因與白細(xì)胞介素(IL)-23/

    IL-17軸和相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)[15],在促炎方面Th23表型的成熟和穩(wěn)定性需要IL-17信號(hào)的傳

    導(dǎo)[16]。除了Th17細(xì)胞外,一些表達(dá)IL-23受體的先天樣T細(xì)胞亞群[如黏膜相關(guān)的不變T(MAIT)細(xì)胞、3型先天淋巴細(xì)胞(ILC3s)]增強(qiáng)了3型免疫反應(yīng),并在SpA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[17]。ILC3s在細(xì)菌產(chǎn)物的刺激下可通過(guò)產(chǎn)生IL-17誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,并將腸道微生態(tài)的失衡與宿主免疫系統(tǒng)相聯(lián)系[18]。其他免疫細(xì)胞,如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌各種細(xì)胞因子[IL-17、IL-23、IL-22、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]進(jìn)一步放大炎癥作用[19]。MAIT細(xì)胞能夠促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[20]。

    3 SpA的動(dòng)物模型

    腸道共生在宿主的免疫系統(tǒng)中具有重要的作用,研究發(fā)現(xiàn),在無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng)的動(dòng)物全身淋巴器官無(wú)法發(fā)育,從而使其對(duì)環(huán)境適應(yīng)性及免疫力低下[21]。因此,認(rèn)為微環(huán)境可以對(duì)人體或動(dòng)物自身免疫或自身炎癥性疾病產(chǎn)生影響。有實(shí)驗(yàn)研究將發(fā)生SpA的HLA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠放入無(wú)菌環(huán)境中飼養(yǎng),發(fā)現(xiàn)原有存在的關(guān)節(jié)炎或腸道性炎癥疾病的癥狀消失[22],再將大鼠放回原有的生活環(huán)境,發(fā)現(xiàn)炎癥性疾病特征出現(xiàn)[23]。雖然這些研究能夠證明腸道微生物的改變可對(duì)SpA病變發(fā)展產(chǎn)生影響,但如何影響免疫調(diào)節(jié)和疾病嚴(yán)重程度尚不清楚。

    一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí),腸道菌群變化對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病進(jìn)程具有重要的作用,無(wú)菌生長(zhǎng)的小鼠給予植入腸道分段絲狀細(xì)菌(SFB)可顯著促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[24]。植入的SFB在腸道中誘導(dǎo)淋巴組織產(chǎn)生IgA和Th17細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)[25]。更值得關(guān)注的是,腸樹突狀細(xì)胞(DC)的SFB抗原呈遞對(duì)Th17的發(fā)育起著重要作用,可引發(fā)高度的SFB特異性Th17反應(yīng)[24]。這些發(fā)現(xiàn)為今后的研究提供了機(jī)制支持,提示腸道菌群成分可以對(duì)腸黏膜T細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)[26]。研究發(fā)現(xiàn)能夠引起Th17強(qiáng)烈反應(yīng)的腸道微生物(如SFB)有一個(gè)共同的特征:這些微生物都與腸上皮細(xì)胞具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性,這和黏膜相關(guān)細(xì)菌可能與IBD或(和)SpA發(fā)病機(jī)制相關(guān)的觀點(diǎn)一致。

    4 SpA與菌群調(diào)節(jié)相關(guān)的治療

    4.1 抗生素 大量的實(shí)驗(yàn)及臨床研究證明,長(zhǎng)期使用抗生素可對(duì)宿主腸道微生物的多樣性產(chǎn)生影響,對(duì)服用莫西沙星3個(gè)月的AS患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀得到好轉(zhuǎn),同時(shí)紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯下降,證實(shí)莫西沙星治療AS有較好的療效[27]。柳氮磺吡啶廣泛應(yīng)用于治療AS,并取得了一定的臨床療效[28]。但一項(xiàng)使用柳氮磺吡啶治療外周關(guān)節(jié)疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),其并未對(duì)中軸癥狀產(chǎn)生影響[29]。5-氨基水楊酸是柳氮磺吡啶的水解產(chǎn)物,具有較好的抗炎及免疫抑制作用,但還有部分研究人員認(rèn)為,柳氮磺吡啶取得的臨床療效可能是來(lái)自其對(duì)宿主腸道微生物的抑制作用。

    4.2 益生菌

    4.2.1 益生菌的作用機(jī)制 目前對(duì)于益生菌的抗炎作用已在體內(nèi)外及動(dòng)物模型中進(jìn)行了研究,證實(shí)益生菌可以通過(guò)改善腸道微環(huán)境抑制腸道中有害細(xì)菌的生長(zhǎng),防止引發(fā)炎癥性疾病損傷免疫系統(tǒng)[30]。益生菌的作用機(jī)制是由菌株自身特異性決定的,通過(guò)自身細(xì)胞結(jié)構(gòu)的分子效應(yīng)物與宿主和微生物組相互作用[31]?;咀饔脵C(jī)制包括促進(jìn)腸道微生物種類的多樣性及微生物的生長(zhǎng),加強(qiáng)腸道屏障功能,影響人體免疫功能,抑制腸道中有害微生物的生長(zhǎng)以及產(chǎn)生有機(jī)酸和抗菌化合物[32]。益生菌也可直接參與宿主免疫系統(tǒng),通過(guò)調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞屏障功能和細(xì)胞黏液層的特性,釋放抗菌化合物抑制腸道細(xì)菌的生長(zhǎng),發(fā)揮抗炎和抗菌作用。

    4.2.2 益生菌作為SpA輔助治療的臨床研究 理論證明益生菌可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡,可用于SpA輔助治療。關(guān)節(jié)炎是IBD患者眾多癥狀中表現(xiàn)最多的疾病,是SpA疾病譜中最為重要的成員之一。但對(duì)于益生菌治療SpA的臨床對(duì)照研究較少,且所取得的臨床效果并不令人滿意[33]。但也有臨床試驗(yàn)報(bào)告,用含有唾液乳桿菌和嗜酸乳桿菌的混合物治療結(jié)腸炎患者,可以明顯降低靜止期患者關(guān)節(jié)炎臨床癥狀評(píng)分[34]。益生菌給藥對(duì)炎癥性關(guān)節(jié)炎影響的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)指出,雙歧桿菌和乳酸桿菌聯(lián)合制劑在減輕疼痛、降低CRP和改善生活質(zhì)量方面可能有益[35]。

    目前,益生菌治療SpA的療效還未明確,可能是因?yàn)橐韵乱蛩兀孩匐S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)較少,且臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量較差,樣本量少,不精確風(fēng)險(xiǎn)較大;②需要考慮疾病關(guān)節(jié)炎癥的類型、病變的嚴(yán)重程度、腸道微生物菌群的特征及年齡、性別、個(gè)人體質(zhì)等混雜因素的影響;③抗菌抗炎療效是否顯著取決于菌群劑量的大小及菌株的個(gè)體特征,不同的菌株與宿主可能會(huì)有不同的反應(yīng)。

    5 小 結(jié)

    近期腸道微生物失調(diào)對(duì)SpA影響的機(jī)制研究成為一個(gè)焦點(diǎn),雖然兩者之間相互關(guān)系缺乏明確的證據(jù),但有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)與HLA-B27相關(guān)SpA發(fā)病機(jī)制有關(guān)。需要進(jìn)行大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或橫斷面臨床試驗(yàn),以調(diào)查微生物群作為潛在生物標(biāo)志物在治療和預(yù)防SpA中的作用。在SpA患者群體和動(dòng)物模型中觀察到廣譜疾?。ㄈ鏗LA-B27轉(zhuǎn)基因大鼠的疾病特異性發(fā)展)為剖析SpA發(fā)病機(jī)制的遺傳、環(huán)境和腸道微生物特異性差異提供了機(jī)會(huì)。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)益生菌已應(yīng)用于SpA的輔助治療。然而,由于使用菌株的不同、數(shù)量的大小,研究設(shè)計(jì)中的高度特異性,使得很難確定調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)SpA的有效性。現(xiàn)在對(duì)與SpA相關(guān)疾病中微生物群的已知關(guān)聯(lián)只有基本的了解,微生物組在軸向或外周骨骼中促進(jìn)SpA的確切機(jī)制仍然未知,腸道微生物組、免疫系統(tǒng)和宿主遺傳學(xué)的共同作用,導(dǎo)致組織損傷的機(jī)制將繼續(xù)成為未來(lái)研究的熱門話題。

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    收稿日期:2023-03-30;修回日期:2023-05-18

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