欖香烯聯(lián)合洛鉑對晚期非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的療效觀察*

高樹會,張桂彬,閆 莉,高海祥,張愛麗,許金偉,蘇 艷,龐 博

河北省人民醫(yī)院:1.呼吸內(nèi)科;2胸外科,河北石家莊 050000

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是原發(fā)性支氣管肺癌(簡稱肺癌)按照組織病理學(xué)分類中的最常見的一種疾病,具有病死率高、生存率低、預(yù)后極差的特點(diǎn),該病已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的呼吸系統(tǒng)危重病之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì),我國每年肺癌發(fā)病的人數(shù)約78.7萬,因肺癌死亡的人數(shù)約63.1萬,其發(fā)病率和病死率均為近10年來惡性腫瘤的首位[2]。惡性胸腔積液(MPE)是NSCLC受累胸膜后出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、咳嗽為主要臨床癥狀的并發(fā)癥,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且極易誘發(fā)肺部感染,從而增加了治療難度以及影響預(yù)后[3]。臨床上西醫(yī)治療NSCLC患者多應(yīng)用靶向藥物治療、放射治療、化學(xué)藥物治療等方法,治療其MPE多為向胸膜腔內(nèi)注入含鉑類化療藥,上述治療能夠殺滅部分癌細(xì)胞、減少胸腔積液[4]。但是上述治療存在明顯的神經(jīng)毒性、腎毒性、損傷免疫功能的缺點(diǎn),并且其臨床療效有待改善。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中無NSCLC合并MPE病名,根據(jù)其臨床表現(xiàn),可將本病歸納到“肺積”和“懸飲”等范疇。中醫(yī)藥抗腫瘤具有多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢,并且可降低西藥不良反應(yīng)、耐藥性,中醫(yī)藥聯(lián)合西藥成為治療NSCLC合并MPE的有效途徑[5]。本研究觀察了欖香烯聯(lián)合洛鉑對晚期NSCLC合并MPE患者的效果,探討了中西醫(yī)結(jié)合治療的價值,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年7月至2020年12月河北省人民醫(yī)院收治的60例晚期NSCLC合并MPE患者作為研究對象,將患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組。對照組30例,男19例,女11例,年齡58～74歲,平均(66.24±5.11)歲;分類:腺癌20例,鱗癌10例;臨床分期:均為Ⅳ期患者。觀察組30例,男17例,女13例,年齡56～73歲,平均(62.49±7.18)歲;分類:腺癌19例,鱗癌11例;臨床分期:均為Ⅳ期患者。兩組患者年齡、性別、晚期NSCLC、臨床分期等基本情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。 診斷標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)符合《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南(2019版)》[2]和《惡性胸腔積液診斷與治療專家共識》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),并且經(jīng)過影像學(xué)、組織病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查確診。中醫(yī)辨證參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]癌病和痰飲的診斷標(biāo)準(zhǔn),主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰少、咯血、呼吸困難、胸痛、低熱、盜汗、氣急、納差、舌暗紅、苔淡、脈弱。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)纖支鏡、CT、X線、肺穿刺活檢、胸腔穿刺確診;(2)臨床分期為晚期;(3)生存期預(yù)計(jì)在3個月以上;(4)未經(jīng)過手術(shù)治療、放療;(5)無合并其他臟器嚴(yán)重病癥;(6)年齡55～75歲;(7)患者生命體征平穩(wěn),認(rèn)知功能正常并能配合治療;(8)無用藥禁忌癥及過敏藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不符合診斷標(biāo)準(zhǔn),為早期肺癌;(2)接受過手術(shù)治療和放療;(3)生命體征不穩(wěn)定;(4)年齡小于55歲或大于75歲;(5)對所用藥物過敏;(6)精神疾病,無法正常交流,不能遵醫(yī)囑;(7)合并其他臟器腫瘤;(8)近1年內(nèi)或正在參加其他臨床試驗(yàn);(9)免疫功能異常,或者近期接受過免疫治療。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(倫理審批號:2019-040-06),患者均簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 流式細(xì)胞儀(天津眾立生物科技有限公司,型號:CyFlow?Cube 8),臺式高速高性能冷凍離心機(jī)(湖南凱達(dá)科學(xué)儀器有限公司,型號:KH20R),多功能酶標(biāo)儀(上海閃譜生物科技有限公司,型號:3000FA);流式抗體購自美國BD公司,細(xì)胞角蛋白十九片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)ELISA試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.3治療方法 兩組患者均給予營養(yǎng)支持、抑酸、止嘔、保肝等常規(guī)治療。對照組患者給予注射用洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080359,規(guī)格:每支10 mg)30 mg/m2/次,1次/周,2%利多卡因10 mL及生理鹽水稀釋至50 mL注入胸腔內(nèi)。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予欖香烯注射液(石藥集團(tuán)遠(yuǎn)大制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20110114,規(guī)格:每支0.2 g)0.2 g/m2/次,1次/周,2%利多卡因10 mL及生理鹽水稀釋至50 mL注入胸腔內(nèi)。并囑兩組患者2 h內(nèi)每隔15 min翻轉(zhuǎn)體位,促進(jìn)藥物與胸腔充分接觸。兩組均治療4周后進(jìn)行療效評定。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]和《實(shí)體瘤免疫治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)》[8]制定。完全緩解(CR):中醫(yī)癥狀明顯緩解,病灶和積液完全消失且穩(wěn)定4周以上;部分緩解(PR):中醫(yī)癥狀有所緩解,病灶長徑減少≥30%,積液減少≥50%,并維持4 周以上;穩(wěn)定(SD):中醫(yī)癥狀無緩解,病灶長徑減少<30%,積液減少不足50% 或增加不超過25%;進(jìn)展(PD):中醫(yī)癥狀加重,病灶和積液顯著增加并超過以前25%。疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2T淋巴細(xì)胞亞群 應(yīng)用流式細(xì)胞儀分別于治療前后晨起抽取兩組患者空腹外周靜脈血,置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管中,用于測定CD3+、CD4+、CD8+水平,并計(jì)算CD4+/CD8+值。

1.4.3血清腫瘤標(biāo)志物 分別于治療前和治療1、2、4周抽取兩組患者空腹外周靜脈血,離心后取血清,應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測患者血清CYFRA21-1、CEA水平,操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行:加入抗體100 μL、患者血清10 μL及樣品稀釋液40 μL,37 ℃孵育1 h,洗滌后加入顯色劑,37 ℃避光15 min,加入終止液,于酶標(biāo)儀下檢測吸光度值,計(jì)算血清樣品濃度。

1.4.4中醫(yī)證候評分 參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7],分別給予兩組患者咳嗽咳痰、胸痛、呼吸困難、咯血、低熱汗出五項(xiàng)指標(biāo)評分,按照癥狀輕重分別給與0、1、2、3分,癥狀越輕評分越低。

1.4.5生活質(zhì)量評價 分別于治療前和治療4周后,比較兩組患者治療前后的Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS評分),總分值為0～100分,分值越高患者生活質(zhì)量越高。

1.4.6安全性評價 記錄兩組患者治療后胸痛、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能和腎功能損傷不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組DCR為66.7%(20/30),對照組DCR為46.6%(14/30),觀察組療效明顯優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對照組,CD8+低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.3兩組患者治療前、治療1、2、4周血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組治療前CYFRA21-1、CEA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療1周CYFRA21-1、CEA水平均低于治療前,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療2、4周CYFRA21-1、CEA水平均低于治療前,且觀察組治療2、4周CYFRA21-1、CEA水平降低更明顯,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

注:與本組治療前比較,①P<0.05;與對照組治療2周比較,②P<0.05;與對照組治療4周比較,③P<0.05。

2.4兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評分比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分(下肢腫脹、皮溫升高、皮膚暗紅、舌暗紅、脈沉)、KPS評分相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后中醫(yī)證候積分均低于對照組,觀察組治療后KPS評分高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、KPS評分比較

2.5兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 觀察組治療后不良反應(yīng)率為26.7%(8/30),對照組治療后不良反應(yīng)率為60.0%(18/30),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

晚期NSCLC患者的治療一般采用化療和放療,目前胸膜腔內(nèi)注入含鉑類化療藥是臨床常用的化療手段,放療一般針對不耐受化療的患者。洛鉑是第三代烷化劑類的抗腫瘤藥物,可通過直接破壞癌細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)及影響復(fù)制或轉(zhuǎn)錄功能,從而殺滅處于增殖周期各時相的細(xì)胞甚至包括G0期細(xì)胞。此外,洛鉑還可減少胸腔積液的滲出的作用,對MPE療效明確[9]。然而,許多患者應(yīng)用洛鉑后存在胸痛、發(fā)熱、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝功能和腎功能損傷的缺陷,臨床對于其并發(fā)癥的控制尤為重要。中藥具有作用溫和、不良反應(yīng)少的特點(diǎn),能夠明顯患者癥狀、提升生存質(zhì)量,目前中西醫(yī)結(jié)合治療已經(jīng)成為研究趨勢。

我國傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中無晚期NSCLC合并MPE的直接病名,根據(jù)其癥狀表現(xiàn),可歸納到“肺積”“懸飲”范疇,認(rèn)為本病病位在胸肺、兩脅,與肝、腎相關(guān),氣滯血瘀、水濕內(nèi)停是本病的內(nèi)在因素和病變基礎(chǔ)?；静C(jī)為正氣虛損,陽虛氣化無權(quán),痰濁水飲停聚于肺,治療當(dāng)以扶助正氣、調(diào)和陰陽、兼祛表邪為主,即為提高機(jī)體免疫功能。欖香烯是郁金中提取的萜烯類化合物,具有顯著的廣譜抗腫瘤作用,以其作為主要成分制成的欖香烯注射液已廣泛應(yīng)用于惡性胸腹腔積液和多種腫瘤的治療中[10]。其作用機(jī)制可能包括以下幾個方面:欖香烯可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子平衡,改善T淋巴細(xì)胞亞群水平和機(jī)體的免疫水平。袁琴等[11]研究表明,欖香烯對機(jī)體的免疫功能有明顯的正向調(diào)節(jié)功能,可有效改善CD4+和CD8+水平。欖香烯可阻滯細(xì)胞周期、調(diào)控相關(guān)基因表達(dá)水平、抑制端粒酶活性,從而直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[12];欖香烯可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子水平,從而減少新生血管和腫瘤的生成,達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。梁雨辰[13]研究表明,欖香烯的放療增敏機(jī)制可能與血管內(nèi)皮生長因子水平下調(diào)相關(guān)。此外,欖香烯可降低西藥的耐藥性,曾暉等[14]研究顯示,欖香烯聯(lián)合化療藥物可有效逆轉(zhuǎn)動物模型耐藥性,可能與抑制Bcl-3基因的活性和P-gp的表達(dá)相關(guān)。

機(jī)體主要通過細(xì)胞免疫達(dá)到抗腫瘤的作用,T細(xì)胞是細(xì)胞免疫過程中效應(yīng)細(xì)胞,而T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫效應(yīng)是由CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)形成[15]。因此,臨床在治療本病過程中及時監(jiān)測CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平及CD4+/CD8+具有重要意義。血清腫瘤標(biāo)志物檢測可輔助診斷惡性腫瘤和評估治療效果。CYFRA21-1對于肺癌具有較高的特異度和靈敏度,其水平升高提示NSCLC已到晚期或預(yù)后差[16]。CEA是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物,對早期肺癌診斷的特異度和靈敏度均不高,一般出現(xiàn)在腫瘤的中晚期[17]。一項(xiàng)Meta分析顯示,對于NSCLC檢測治療和預(yù)后,可將CYFRA21-1與CEA聯(lián)合檢測以提高診斷的陽性率[18]。

在NSCLC合并MPE的臨床治療中,應(yīng)用欖香烯胸腔灌注可有效抑制胸腔積液的形成和轉(zhuǎn)移瘤生長。然而關(guān)于欖香烯和洛鉑聯(lián)合用藥的報道較少,二者聯(lián)合使用對NSCLC合并MPE的協(xié)同效果仍需進(jìn)一步研究。為進(jìn)一步改善MPE治療效果、減輕不良反應(yīng),使患者更易接受治療,本研究將欖香烯聯(lián)合洛鉑應(yīng)用,為NSCLC合并MPE的臨床防治提供新思路。研究結(jié)果顯示,兩組治療2、4周CYFRA21-1、CEA水平均低于治療前,觀察組治療后中醫(yī)證候積分均低于對照組,觀察組治療后KPS評分高于對照組,且觀察組治療后不良反應(yīng)率明顯低于對照組,提示欖香烯聯(lián)合洛鉑應(yīng)用可有效減輕NSCLC合并MPE患者的臨床癥狀,提升生存質(zhì)量,對療程中出現(xiàn)的并發(fā)癥亦有所改善,起到了明顯的協(xié)同增效和減毒作用。經(jīng)欖香烯聯(lián)合洛鉑治療后,患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平亦得到明顯改善,表明欖香烯聯(lián)合洛鉑治療可提高NSCLC合并MPE患者機(jī)體免疫功能,使患者惡液質(zhì)狀態(tài)進(jìn)一步改善。

綜上所述,本研究欖香烯聯(lián)合洛鉑對晚期NSCLC合并MPE患者臨床療效顯著,療效明顯優(yōu)于洛鉑單獨(dú)治療,但尚缺乏長期生存資料的數(shù)據(jù),二者長期療效尚未比較,且研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合應(yīng)用引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和肝腎毒性較洛鉑單獨(dú)應(yīng)用明顯減輕,同時可有效提高患者機(jī)體免疫功能,提示其良好的安全性和較高的臨床應(yīng)用價值。但本研究的臨床樣本量偏少,相關(guān)機(jī)制研究也欠深入,應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模并開展體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)深入探討其作用機(jī)制。