系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并B型胰島素抵抗綜合征的研究進(jìn)展

汝林城，金倩瑋，譚 梅，郭 蕓

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650101）

B 型胰島素抵抗綜合征（type B insulin resistance syndrome，TBIRS）于1976 年由Kahn CR［1］首次報道，是一種自身免疫性血糖異常綜合征，常伴發(fā)于結(jié)締組織病、腫瘤等疾病，由胰島素受體抗體（insulin receptor antibody，INSRAB）所介導(dǎo)，難治性高血糖癥或頑固性低血糖和極端胰島素抵抗是其主要特征，INSRAB 陽性能明確診斷。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）作為一種可以侵犯全身多系統(tǒng)的彌漫性結(jié)締組織病，是TBIRS 最常見的伴發(fā)疾病，一項Meta 分析收集了115 例TBRIS 臨床病例，其中42 名（35.3%）患者同時患有SLE，TBIRS 的發(fā)病具有種族差異，最常見于中年非洲裔美國婦女［2］。TBIRS 的死亡率較高，對24 名TBIRS 患者進(jìn)行了28年的隨訪，13 名（54%）患者死亡［3］。本文對SLE合并TBIRS 的診療進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以此提高對該病的認(rèn)識。

1 發(fā)病機制

SLE 是一種自身免疫性疾病，免疫耐受喪失后產(chǎn)生具有致病作用的自身抗體和免疫復(fù)合物，使不同的組織和器官受累。復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)SLE 產(chǎn)生INSRAB的機制仍然未知，已知TBIRS 是由于產(chǎn)生了一種針對細(xì)胞表面胰島素受體的自身抗體，該抗體主要是特異性多克隆IgG。現(xiàn)普遍認(rèn)為，INSRAB 發(fā)揮的作用和滴度有關(guān)，在高滴度時作為受體的拮抗劑，而在低滴度時它作為刺激激動劑。當(dāng)INSRAB 滴度較高時，該抗體通過抑制胰島素與胰島素受體的結(jié)合，減少胰島素受體的數(shù)量（即胰島素受體的下調(diào)）和使胰島素受體脫敏而引起胰島素抵抗，使通過胰島素受體的胰島素信號傳導(dǎo)減少而引起高血糖；低滴度時，INSRAB 與胰島素受體結(jié)合后，使胰島素受體β-亞單位絡(luò)氨酸自身磷酸化，表現(xiàn)出模擬胰島素樣作用，從而引起低血糖［4，5］。

2 臨床特征和診斷

2.1 臨床表現(xiàn) 此類患者除具有SLE的臨床表現(xiàn)外，TBIRS 還具有其他特征表現(xiàn)。大部分合并TBIRS 的SLE 患者存在極端的胰島素抵抗、嚴(yán)重的高血糖和高雄激素血癥［6］。雄激素水平升高，可見痤瘡和多毛癥，女性患者卵巢增大、出現(xiàn)閉經(jīng)等癥狀，常伴有體重下降。黑棘皮病也是TBIRS 常見的臨床特征之一，與之相關(guān)的黑棘皮病主要累及眼周、口周和唇區(qū)。

2.2 實驗室檢查 SLE 患者可表現(xiàn)出不同的免疫學(xué)異常，如抗雙鏈DNA 抗體、抗Sm 抗體的特異性表達(dá)，補體C3、C4 水平下降等，當(dāng)合并TBIRS 時，患者血糖異常（高血糖或低血糖），未及時處理高血糖可進(jìn)一步發(fā)展為酮癥酸中毒［7］，但少數(shù)患者的高血糖也可自身緩解。合并低血糖的TBIRS 患者死亡率更高，從高血糖轉(zhuǎn)換為低血糖可能預(yù)示預(yù)后不良［8，9］。該類患者除了體內(nèi)可檢測到INSRAB，可有空腹胰島素水平和脂聯(lián)素水平升高，胰島素與C 肽的比率升高，空腹甘油三酯濃度低或正常，胰島素樣生長因子-1（ICF-1）下降等異常［8，10］。

2.3 診斷 Ogawa W［11］等人提出符合空腹血清胰島素水平＞30 μU/mL 和INSRAB 陽性可診斷為TBIRS，但需要排除自身免疫性疾?。òㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征和橋本氏?。┗蛎庖邔W(xué)檢測異常。在SLE 患者中出現(xiàn)嚴(yán)重難治的高血糖或低血糖時應(yīng)懷疑TBIRS，其主要診斷依據(jù)包括：（1）以不同系統(tǒng)起病，符合SLE 診斷；（2）出現(xiàn)不明原因的難治性高血糖或頑固性低血糖；（3）嚴(yán)重高胰島素血癥；（4）INSRAB 檢測陽性［12］。但在臨床中，INSRAB檢測尚未廣泛開展，檢出率較低（44.2%），靈敏度和特異性不高［2］，有診斷價值但不是必須的，SLE合并TBIRS 的診斷主要依靠特征性臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，當(dāng)SLE 患者出現(xiàn)高胰島素血癥、難治性高血糖或低血糖時，即使INSRAB 檢測結(jié)果呈陰性，也不能排除合并TBIRS 的診斷。值得注意的是，TBIRS還需要與存在血糖代謝紊亂的胰島素瘤、糖尿病、A型胰島素抵抗綜合征等疾病相鑒別。

3 治療

TBIRS較一般的胰島素抵抗疾病治療更加困難，一但伴發(fā)，可導(dǎo)致SLE 患者的病死率升高。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，在調(diào)控血糖的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，可提高SLE 合并TBIRS 的緩解率。在選取免疫治療方案時，往往也需要考慮到對SLE 原發(fā)疾病的治療，SLE 的病情緩解后，TBIRS 也會相對改善。血糖異常的改善和INSRAB 滴度的下降，可視為對TBIRS 的治療有效。但因SLE 合并該綜合征在臨床中罕見，加上該病的嚴(yán)重性和對治療的可變性，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 調(diào)控血糖 TBIRS 患者的治療目標(biāo)是控制血糖和相關(guān)代謝紊亂。高血糖患者很難把血糖控制在正常范圍，推薦在低碳水化合物飲食的同時，給予大劑量外源性胰島素治療，防止進(jìn)一步發(fā)展成為更嚴(yán)重的酮癥酸中毒，當(dāng)病情緩解后再以低劑量胰島素維持。而對于胰島素過敏的TBIRS 患者，利拉魯肽可成為替代的治療策略［13］。另外，二甲雙胍、曲格列酮、胰島素樣生長因子-1［14］等降糖藥物對治療也有一定的作用。病程中需嚴(yán)密監(jiān)測血糖變化，對于發(fā)生低血糖的患者，應(yīng)及時給予葡萄糖靜滴以維持正常的血糖水平。

3.2 免疫治療 糖皮質(zhì)激素（GC）是一線治療方法。史妍［15］等人在治療SLE 合并TBIRS 的患者時，給予潑尼松片45mg/d 后有效地改善了患者的高血糖；也有報道使用甲潑尼龍1g 沖擊治療3d 后改為潑尼松片75 mg/d 能使病情緩解［4］。

GC 聯(lián)合免疫抑制劑的治療可以使TBIRS 在較短時間內(nèi)緩解，降低死亡率。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提出了針對TBIRS的治療方案，建議使用利妥昔單抗、免疫抑制劑和高劑量GC 的聯(lián)合治療，具體方案為口服地塞米松40mg/d，連續(xù)4d，或靜脈注射甲潑尼龍1g/d，共 2d，必要時間隔4—6 周重復(fù)一次；利妥昔單抗以750mg/ m2體表面積靜脈注射，間隔2 周給藥2 次為1 個周期，如果未誘導(dǎo)緩解且CD-19 B 淋巴細(xì)胞水平高，間隔3—4 個月可再次給予一個治療周期；每日口服環(huán)磷酰胺100mg，直至達(dá)到緩解；病情緩解后改用每天硫唑嘌呤100mg 維持治療［7，16］。在Klubo-Gwiezdzinska J［17］等人的一項前瞻性隊列研究中，22 例TBIRS 患者（其中基礎(chǔ)疾病為SLE 的患者占40.9%）使用了該聯(lián)合療法，86%TBIRS 患者治療有效，無死亡。該方案也成功治愈了1 例合并TBIRS時發(fā)生酮癥酸中毒的SLE 患者［7］。1 名SLE 合并TBIRS 患者擔(dān)心環(huán)磷酰胺的卵巢毒性，只接受了利妥昔單抗和GC 聯(lián)合治療，也得到了良好的療效［18］。

其他個案報道治療SLE合并TBIRS的方案各異，有GC 聯(lián)合環(huán)孢素［19］，GC 聯(lián)合環(huán)磷酰胺［20-22］，以及GC 聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素［23］，GC 聯(lián)合霉酚酸酯、他克莫司［24］的治療，且都取得良好的療效。

靜脈注射免疫球蛋白相對安全，聯(lián)合GC 和免疫抑制劑對于嚴(yán)重胰島素抵抗可快速起效。Jialal I［4］在治療SLE 合并TBIRS 的患者時，給予甲潑尼龍1g沖擊治療3d 聯(lián)合免疫球蛋白30g 靜脈滴注5d，后服用霉酚酸酯500 mg，每天2 次，成功減少了胰島素的需求量。Viswanathan L［25］則采用了大劑量GC 聯(lián)合免疫球蛋白和硫唑嘌呤的治療方法，治療效果也很明顯。

血漿置換推薦用于INSRAB 滴度很高的患者，但遠(yuǎn)期療效較差，需要與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用［5］。在沒有GC 誘導(dǎo)治療的情況下，Osanami A［26］使用傳感器增強型胰島素泵（SAP）與雙重血漿置換（DFPP）聯(lián)合利妥昔單抗治療，為SLE 合并TBIRS 的患者提供一種新穎及有效的治療方法。

幽門螺旋桿菌感染可通過多種方式影響宿主的免疫反應(yīng)，并可能在自身免疫性疾病中起致病作用。同時，目前的研究認(rèn)為幽門螺旋桿菌感染與胰島素抵抗相關(guān)［27］，已有文獻(xiàn)報道對幽門螺旋桿菌的根治有助于緩解TBIRS［28］。

4 結(jié)語

綜上所述，當(dāng)SLE 患者出現(xiàn)極端的胰島素抵抗、嚴(yán)重的高血糖和極端的高雄激素血癥時，應(yīng)考慮是否合并TBIRS，條件允許情況下，可行INSRAB 檢測明確診斷。一但SLE 合并TBIRS 的診斷確立，在調(diào)控血糖的基礎(chǔ)上采用GC 聯(lián)合免疫抑制劑的治療往往能使病情得到控制，根除幽門螺旋桿菌可能有助于緩解TBIRS，在經(jīng)濟條件允許的情況下，還可以選擇使用靜脈注射利妥昔單抗及人免疫球蛋白治療，INSRAB滴度很高時可選擇行血漿置換術(shù)。但因該疾病的少見性，缺少大樣本的研究，暫無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，今后仍需進(jìn)行更多的臨床觀察和研究，為SLE 合并TBIRS 患者提供更優(yōu)的治療方案。