氮芥凝膠治療早期蕈樣肉芽腫研究進(jìn)展

言子琪，陳斯泰

（1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 大連 116000；2.泰州市人民醫(yī)院皮膚科，江蘇 泰州 225300）

蕈樣肉芽腫（Mycosis fungoides，MF）是皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤的一種類型，約占所有皮膚淋巴瘤的 50%［1］。MF 病程呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前治療旨在緩解癥狀，減少患者進(jìn)展或復(fù)發(fā)，維持生活質(zhì)量。然而，即使接受了治療，患者也可能長(zhǎng)期存在疼痛和瘙癢。這將嚴(yán)重影響他們的日常生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可能引起心理疾病。MF組織病理表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要表現(xiàn)為中小異型性T淋巴細(xì)胞親表皮性浸潤(rùn)［2］。經(jīng)典的MF 具有從紅斑期、斑塊期至腫瘤期的演變過(guò)程，當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，患者可能發(fā)展為紅皮病、腫瘤甚至累及血液或器官［3］。

MF 可分為早期（IA-IIA）或晚期（IIB 及以上）［4］。在早期MF 中，通常使用皮膚靶向治療，例如局部外用糖皮質(zhì)激素、氮芥、卡莫司汀、貝沙羅汀或光化學(xué)治療如PUVA［5］。腫瘤晚期主要采用聯(lián)合化療，但療效欠佳。近年出現(xiàn)了新型治療藥物，尤其是分子靶向藥物，為復(fù)發(fā)或難治性 MF 的治療提供了新選擇［6］。

氮芥（也稱為甲氯乙胺、氯甲基、氯甲胺）是一種有毒性作用的烷基化劑，自20 世紀(jì)50 年代以來(lái)一直用于治療早期MF［7］。然而直至幾年前，烷基化劑的藥物劑型主要是水溶劑及軟膏，其穩(wěn)定性有限，缺乏質(zhì)量保證，一直都沒(méi)有得到美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)。近年出現(xiàn)了新型氮芥劑型——氮芥凝膠（Chlormethine gel）。氮芥凝膠配方優(yōu)化，穩(wěn)定，不油膩，干燥快，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療MF 患者的烷化劑配方：2013 年，美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)了凝膠劑型氮芥（Valchlor）用于治療IA期至IB 期MF［8］。氮芥凝膠（氮芥0.016% w/w，相當(dāng)于0.02%鹽酸氮芥）配方的設(shè)計(jì)為了最大限度地提高療效和耐受性。其非水溶性質(zhì)具有高穩(wěn)定性，活性溶劑二乙二醇單乙醚可以促進(jìn)藥物進(jìn)入表皮［9］。氮芥凝膠目前已被國(guó)際指南批準(zhǔn)為治療成人MF 的藥物治療［10-11］。

1 作用機(jī)制

目前氮芥凝膠的局部作用機(jī)制尚不完全明確，氮芥作為一種烷基化劑，其主要起效作用是通過(guò)DNA 烷基化殺死快速分裂的腫瘤細(xì)胞。近期研究發(fā)現(xiàn)，在氮芥存在下，惡性MF 皮膚T 細(xì)胞中的雙鏈DNA 斷裂顯著增加，凋亡基因的表達(dá)也顯著增加。表明靶向氮芥藥物對(duì)MF 皮膚腫瘤T 細(xì)胞具有重要抑制作用［12］，支持將氮芥用作早期皮膚淋巴瘤治療，并且可以協(xié)同使用，在皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤的皮膚聯(lián)合治療中也可以發(fā)揮不錯(cuò)的效果。其他的機(jī)制可能為增強(qiáng)免疫原性宿主潛能，可能存在表皮細(xì)胞—朗格漢斯細(xì)胞—T 細(xì)胞軸的相互作用［13］。

2 臨床試驗(yàn)及實(shí)際應(yīng)用

目前我國(guó)烷基化劑常用劑型為軟膏或水溶劑。上世紀(jì)的許多國(guó)外研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對(duì)該兩種劑型進(jìn)行了比較完善的對(duì)比研究，研究顯示使用軟膏制劑的患者和使用水性制劑的患者在總生存期、疾病特異性生存率和復(fù)發(fā)率方面無(wú)顯著差異。軟膏制劑經(jīng)濟(jì)方便，穩(wěn)定性較好，導(dǎo)致超敏反應(yīng)的發(fā)生率低得多。水溶劑需要用藥前配制，致使患者依從性差從而影響治療效果，且66%的患者出現(xiàn)了水制劑的延遲過(guò)敏反應(yīng)，而軟膏的過(guò)敏反應(yīng)低于5%［14］。故軟膏制劑對(duì)比水制劑，從經(jīng)濟(jì)性、方便性、副反應(yīng)性等方面綜合更具優(yōu)勢(shì)。故現(xiàn)在臨床水劑型烷化劑的使用率已逐漸減少。

近年國(guó)外批準(zhǔn)上市的凝膠劑型氮芥被證實(shí)在反應(yīng)率、起效時(shí)間等方面優(yōu)于軟膏劑型，在國(guó)外關(guān)鍵性實(shí)驗(yàn)“201 Study”中，研究比較了MF 患者每日一次使用氮芥凝膠（氮芥0.016% w/w，相當(dāng)于0.02%鹽酸氮芥）和氮芥軟膏（氮芥0.016% w/w，相當(dāng)于0.02%鹽酸氮芥）治療效果。入組對(duì)象為未接受外用糖皮質(zhì)激素治療的I 和II 期持續(xù)或復(fù)發(fā)性的患者。研究持續(xù)12 個(gè)月，結(jié)果示氮芥凝膠治療組的反應(yīng)率和反應(yīng)時(shí)間始終高于軟膏治療組。凝膠組（ITT人群中）治療反應(yīng)率（完全緩解率＋部分緩解率）為59.2%，而軟膏治療組為40.0%?；颊咭缽男粤己脳l件下，凝膠組治療反應(yīng)率為76.7%，而軟膏組為58.9%。在反應(yīng)時(shí)間分析中，與軟膏相比，凝膠的反應(yīng)時(shí)間明顯縮短。凝膠治療組估計(jì)達(dá)到50%反應(yīng)率的時(shí)間為26 周，軟膏治療組為42 周［15］。該研究分析表明凝膠劑型氮芥治療效果和治療反應(yīng)速度優(yōu)于軟膏劑型，是MF 患者可選擇的有效治療藥物。

后續(xù)還進(jìn)行了關(guān)鍵性試驗(yàn)“202 Study”。該研究中，在“201 Study”中未達(dá)到完全緩解（CR）的患者（使用氮芥凝膠或軟膏）接受了更高濃度的氮芥凝膠（0.04%）治療，并額外監(jiān)測(cè)7 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)額外治療反應(yīng)率為26.5%。加上從“201 Study”開(kāi)始的研究數(shù)據(jù)，75.5%患者在“202 Study”結(jié)束時(shí)獲得了應(yīng)答。分析結(jié)果顯示，在0.02%氮芥凝膠治療濃度反應(yīng)不佳時(shí)，繼續(xù)使用更高濃度的氮芥凝膠進(jìn)行治療會(huì)進(jìn)一步獲得額外的良好效果，并且對(duì)頑固性病變也表現(xiàn)出良好的治療效果。另一方面，與0.02%的凝膠相比，用較高濃度的氮芥凝膠處理并沒(méi)有增加不良反應(yīng)發(fā)生的頻率［16］。說(shuō)明較高濃度的氮芥的使用也是在安全范圍之內(nèi)的，醫(yī)生可以根據(jù)患者病情需要在一定范圍內(nèi)調(diào)整氮芥的劑量以獲得最佳治療效果，對(duì)于氮芥凝膠安全濃度范圍的研究還較少，我們期待進(jìn)一步的相關(guān)研究報(bào)告來(lái)更好指導(dǎo)臨床治療。

其他團(tuán)隊(duì)還報(bào)告了一些單獨(dú)使用氮芥凝膠或聯(lián)合其他外用藥物使用的研究報(bào)道，早期疾病患者的應(yīng)答率在58%—69%之間，而晚期疾病患者的應(yīng)答率為13%—53%，在不同分期MF 中，I 期MF 在2 年內(nèi)獲得臨床明顯緩解率的概率為76%，II 期為45%，III 期疾病為49%［7］。說(shuō)明氮芥凝膠可以用于各種不同階段MF 以提高治愈率，晚期MF 可以配合聯(lián)合化療或分子靶向藥物使用。

在長(zhǎng)期維持治療方面，國(guó)外一項(xiàng)回顧性研究中使用氮芥凝膠對(duì)緩解期MF 患者進(jìn)行維持治療。該研究發(fā)現(xiàn)，接受維持治療的患者無(wú)進(jìn)展生存率為65.22%，中位進(jìn)展時(shí)間為29.45 個(gè)月。而且這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，積極維持氮芥凝膠治療的應(yīng)答者隨著時(shí)間的推移，反應(yīng)增加［17］。

在臨床實(shí)際應(yīng)用中，氮芥凝膠多作為早期MF的一線治療方法，少部分用作晚期的輔助治療。臨床使用中往往結(jié)合糖皮質(zhì)激素、光療、全身性維甲酸類藥物等以獲得最大療效，治療起始用藥頻率通常在1—3 次/周，大多配合外用糖皮質(zhì)激素使用以減少不良反應(yīng)并建立耐受，在未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)情況下，逐漸增加氮芥凝膠使用頻率，最高使用頻率為每日1 次。起效時(shí)間為4—8 周不等，短于關(guān)鍵性研究“201 Study”中單獨(dú)應(yīng)用氮芥凝膠的起效時(shí)間，可能因?yàn)閷?shí)際應(yīng)用中的聯(lián)合治療使起效更快。治療的治療反應(yīng)率（完全緩解率+部分緩解率）為44%—85%不等，因其實(shí)際患者病情和具體聯(lián)合治療方案的不同而有較大差異。在不良事件方面，相關(guān)刺激性皮炎發(fā)生率在12%—30%，大多數(shù)報(bào)告中出現(xiàn)皮膚相關(guān)刺激等不良事件的患者百分比低于關(guān)鍵性試驗(yàn)“201 Study”，可能與聯(lián)合使用外用糖皮質(zhì)激素等減少了氮芥凝膠的不耐受性相關(guān)［7，9，18-20］。在實(shí)際臨床中，使用更靈活的氮芥治療方案例如從小劑量開(kāi)始建立耐受、聯(lián)合其他外用藥物等，似乎對(duì)MF 患者更有效，并可能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3 安全性

目前未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，大多不良事件與皮膚反應(yīng)相關(guān)，最常發(fā)生不良事件為接觸性皮炎，嚴(yán)重的接觸性皮炎可能導(dǎo)致部分患者中斷治療?！?01 Study”報(bào)告中反映的不良事件包括皮膚刺激（25%）、瘙癢（19.5%）、紅斑（17.2%）、接觸性皮炎（14.8%）、皮膚色素沉著（5.5%）和毛囊炎（5.5%）［15］。

但是在嚴(yán)重的接觸性皮炎出現(xiàn)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致患者無(wú)法再進(jìn)行氮芥凝膠治療。皮炎出現(xiàn)時(shí)可以中斷治療、減少治療應(yīng)用頻率、添加潤(rùn)膚劑或外用糖皮質(zhì)激素等［22］。在近期一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，氮芥結(jié)合糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，可以降低接觸性皮炎的發(fā)生率，減少氮芥的不耐受性，提高治療率和有效率。在另一項(xiàng)報(bào)告中，研究者選擇在嚴(yán)重接觸性皮炎出現(xiàn)時(shí)暫停氮芥凝膠，并應(yīng)用局部類固醇治療以控制皮膚反應(yīng)。皮炎消退后，皮炎好轉(zhuǎn)后可繼續(xù)進(jìn)行氮芥凝膠治療并依然可以獲得良好效果［23］。

對(duì)“201 Study”和“202 Study”的部分患者在治療開(kāi)始后6個(gè)月內(nèi)收集血液樣本并進(jìn)行測(cè)試分析，生物分析數(shù)據(jù)表明，在應(yīng)用氮芥凝膠的MF 患者中，氮芥凝膠（0.02%或0.04%）未觀察到全身吸收。對(duì)于用于MF 的許多其他皮膚導(dǎo)向療法，藥物的全身吸收與一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。例如，外用卡莫司汀已被證明是全身吸收的，這可能使患者易患骨髓抑制；局部皮質(zhì)類固醇治療可導(dǎo)致全身吸收，進(jìn)而導(dǎo)致庫(kù)欣綜合征、高血糖等［24］。氮芥凝膠缺乏全身吸收可能是氮芥凝膠治療后通常不出現(xiàn)全身不良反應(yīng)的原因，表明他的使用對(duì)比其他類型外用藥物更加安全，故合用其他劑型外用藥物或MF晚期需要使用的聯(lián)合化療藥物或生物制劑藥物時(shí)安全性也更高。

4 小結(jié)

氮芥凝膠是MF 患者的一種新的治療選擇，一系列研究證實(shí)了它的有效性和安全性。目前未報(bào)告嚴(yán)重不良反應(yīng)，較多報(bào)告不良反應(yīng)是接觸性皮炎，但可以通過(guò)減小劑量，聯(lián)合糖皮質(zhì)激素等來(lái)改善和進(jìn)行繼續(xù)治療?？傊?，氮芥凝膠是治療早期MF 患者的有效方法。