多發(fā)性基底細胞癌的臨床特點及診治進展

伍 舒，蔡 梅

（昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650101）

基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）又稱基底細胞上皮瘤、起源于表皮基底層及其附屬器，是最常見的皮膚惡性腫瘤之一。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，1420例皮膚惡性腫瘤患者中，BCC 占30.5%，發(fā)病率明顯高于其他皮膚惡性腫瘤［1］。BCC 生長緩慢，一般在局部呈浸潤性生長，盡管惡性程度低，晚期仍可發(fā)生侵襲性轉移［2］；皮損好發(fā)于頭面部等暴露部位，局部侵襲易導致毀容性損害，因此早期診斷意義重大。臨床上BCC 多為單發(fā)，多發(fā)性BCC 較少見，國內報道的418 例BCC 中，多發(fā)性BCC 僅11 例，占2.6%［3］?；蚴菄鴥韧庀嚓P研究較少的原因，多發(fā)性BCC 的臨床特征存在爭議，其生物學特征與單發(fā)性的不盡相同。有研究表明［4］隨著皮損數(shù)目的增加，多發(fā)性BCC 更易表現(xiàn)為淺表型，易發(fā)生在軀干部位，也有研究顯示［5］多發(fā)性BCC 常見于皮膚暴露部位，結節(jié)潰瘍型多見。多發(fā)性BCC 臨床表現(xiàn)常不典型，與其他多種皮膚疾病的皮損表現(xiàn)相似，因此誤診及漏診常見，導致皮損持續(xù)侵襲性生長，就診時間晚，從而影響治療效果，增加其轉移風險及術后復發(fā)率，對處于顏面部位的BCC 術后外觀影響更甚。多發(fā)性BCC 的臨床及病理分型與單發(fā)性BCC 無區(qū)別。由于病例數(shù)少，國內外關于多發(fā)性BCC 病例的報道及相關研究較少，其病因或許更加復雜。本文就多發(fā)性BCC 的病因及危險因素、臨床與病理特點、診斷、治療等方面進行闡述。

1 病因與危險因素

在臨床上BCC 單發(fā)多見，多發(fā)少見。BCC 發(fā)病與長期紫外線輻射、化學物質、射線輻射、病毒感染、砷暴露等相關［6］。而多發(fā)性BCC 的病因更加復雜，目前暫未有定論，或許與單發(fā)性BCC 病因相關性更加明顯［7］，亦或是多因素綜合作用的結果［8］。①年齡和性別：BCC 主要發(fā)生于老年人，70 歲為高峰，男性略多于女性。而在多發(fā)性BCC 的病例報道中，患者具有年輕化的趨勢，多數(shù)為中青年男性。②種族與膚色：在既往的報道中，BCC 在白種人中的發(fā)病率明顯高于其他人種［9］。在國內報道的418 例BCC中，多發(fā)性BCC 僅11 例，占2.6%［3］。而美國的一項回顧性研究隨訪的1419 名BCC 患者中，有662 例患者發(fā)展為多發(fā)性BCC，占46.7%［4］，遠高于國內發(fā)病率，淺膚色對于多發(fā)性BCC 的危險性或遠高于單發(fā)性BCC，對于首診為單發(fā)性BCC 的淺膚色患者需加強隨診，警惕多發(fā)性BCC 的發(fā)生。③紫外線暴露：一般認為，長期暴露于紫外線會增加罹患皮膚惡性腫瘤的風險。多發(fā)性BCC 最常見的皮損部位仍處于頭面頸部暴露部位［4］，國內多發(fā)性BCC 病例報道有長期紫外線暴露史的病例占一半左右，長期紫外線暴露或許與多發(fā)性BCC 的發(fā)病更密切相關。④化學物質及射線輻射：有暴露于肼中導致的多發(fā)性BCC，如Aigner［10］報道1 例68 歲的男性患者，在蒸汽發(fā)電廠工作，長期暴露于肼中長達10 年，手臂和面部出現(xiàn)了多發(fā)性BCC。在國內外報道的病例中，因使用X 射線治療原發(fā)疾病而導致的多發(fā)性BCC 占相當一部分。Stante 等［11］報道1 例35 歲霍奇金患者在接受60Co 照射15 年后，在照射區(qū)域出現(xiàn)了多發(fā)性BCC。因長時間接觸化學毒害物質及長期的射線照射是BCC 的高危因素，但其所導致的多發(fā)性BCC也不在少數(shù)，對于單發(fā)性BCC 有類似病史的，或會進一步發(fā)展為多發(fā)性BCC。⑤病毒感染：人類免疫缺陷病毒（HIV）及人乳頭瘤病毒（HPV）所導致的多發(fā)性BCC 都有病案報道［12-13］。⑥免疫缺陷：多發(fā)性BCC 患者中，均有合并毛細胞白血病、淋巴瘤、內臟惡性腫瘤的病例報道，表明多發(fā)性BCC 與原發(fā)基礎疾病導致的免疫缺陷相關［14］。⑦基因及遺傳：BCC 有多發(fā)性亞型存在［15］。有文獻報道［16-17］BCC數(shù)量與谷胱甘肽S 轉移酶及細胞色素P450，高度表達HLA-DR1 與TNF 基因位點多型性相關，是一系列危險基因組合的結果。⑧慢性損傷：多發(fā)性BCC與慢性損傷相關。Brouard 等［18］報道一65 歲女性患者耳針治療后耳垂出現(xiàn)了散發(fā)性BCC。

2 臨床與病理特點

2.1 臨床特點 BCC 好發(fā)于身體的暴露部位，特別是眼眥、鼻部、鼻唇溝和頰部，病程發(fā)展緩慢，損害多為淺表性皮疹。相關回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性BCC 最常見的部位是頭面頸部等暴露部位，但相比較于單發(fā)性BCC，發(fā)生于軀干部位的皮損占比大大增加［4］。多發(fā)性BCC 臨床類型與單發(fā)性BCC 相似［19］：①結節(jié)潰瘍型：質硬的小結節(jié)，表面可見毛細血管擴張，中央可形成潰瘍，圍繞珍珠樣隆起邊緣。②色素型：外觀與結節(jié)潰瘍型相似，皮損見不均勻黑褐色至深黑色色素沉著，邊緣深，中央部分呈點狀或網狀分布。③硬斑病樣或纖維化型：局限性硬化斑塊，表面平滑，邊緣不清，呈灰白色至淡黃色。④淺表型：紅斑或脫屑性斑塊，邊界清，其上可見淺表糜爛、潰瘍。⑤其他罕見類型。其中結節(jié)型及硬化型最常見于頭面部暴露部位，而其他病理類型多見于軀干及其他身體部位［3］。單發(fā)性BCC 最常見的類型為結節(jié)型，最常見部位為頭面部，而據(jù)相關研究表明，隨著皮損數(shù)目的增加，多發(fā)性BCC 更可能表現(xiàn)為軀干部、淺表型［4］。多發(fā)性BCC 的研究中，淺表型BCC 多見于中青年男性，好發(fā)于非暴露部位，常見于背部、四肢等軀干部位，表現(xiàn)為數(shù)個紅斑或脫屑性斑片［19］。

2.2 病理特點 病理組織學檢查是多發(fā)性BCC 診斷及鑒別的金標準。多發(fā)性BCC 與單發(fā)性BCC 在組織學類型上一致，一般分以下8 種［20］：①淺表型：瘤體表淺，與表皮相連，自表皮下呈芽蕾狀侵入真皮。②結節(jié)型：瘤體一般較大，位于真皮內，可不與表皮相連，周邊細胞呈柵欄狀排列，與周圍組織收縮間隙明顯。③結節(jié)囊性型：瘤體內可見大的囊腔。④微小結節(jié)型：由無數(shù)個小的結節(jié)組成。⑤腺樣型：腫瘤細胞呈條索狀排列，似腺體結構。⑥色素型：腫瘤為結節(jié)型或淺表型，腫瘤細胞內有較多的色素顆粒。⑦硬化型：腫瘤呈條索狀，形狀各異，周圍有纖維組織增生。⑧纖維上皮瘤樣型：自表皮向真皮內生長，相互連接成網狀。

3 診斷進展

多發(fā)性BCC 的輔助診斷方法除了皮膚組織病理外，皮膚鏡、反射式共聚焦顯微鏡（reflectanceconfocalmicroscopy，RCM）、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）、高頻超聲（high frequency ultrasound，HFUS）、深度學習（deep learning，DL）作為非入侵性檢查，也越來越多地運用到臨床。皮膚鏡通過光學放大皮膚組織，能夠有效地鑒別多發(fā)性BCC［21］。RCM 具有高分辨率，能在術前及術中對非黑色素瘤皮膚癌的邊緣進行描述，可輔助于組織病理學檢查及術后隨訪［22］，聯(lián)合皮膚鏡檢查可幫助判斷多發(fā)性BCC 的亞型［23］。OCT 可結合RCM，彌補其深度的不足，提高診斷的敏感性及特異性［24］。HFUS 具有高分辨率，能夠清晰地顯現(xiàn)皮膚及皮下組織，對不同的皮膚腫瘤做出診斷。在Wang 等［25］的研究中，HFUS 可檢測到微小不可見BCC 病灶，對于多發(fā)性BCC 或有早發(fā)現(xiàn)的意義。DL 來源于人工智能技術，通過學習一定數(shù)目的皮損圖片，輔助診斷多種皮膚疾病，提高多發(fā)性BCC 的診斷正確率［26］。

4 診斷與鑒別

4.1 診斷 ①臨床診斷［19］：皮損早期為表面光亮的圓形斑片，周圍見珍珠樣隆起邊緣，表皮可見擴張的毛細血管、雀斑狀小黑點。也可表現(xiàn)為淡紅色珍珠樣苔蘚丘疹或斑塊。表面稍有角化，或伴有糜爛、淺表潰瘍。發(fā)育成熟的損害見上述臨床類型。②病理組織診斷［19］：特點為不對稱，可與表皮相連，瘤塊邊緣細胞排列成柵欄狀，中央無一定排列方式。腫瘤細胞核大，卵圓形或長形，胞質少，細胞之間無細胞間橋。其胞核與表皮基底細胞類似，核有絲分裂象極少見。瘤塊周圍可見收縮間隙、黏液變性等。BCC 的臨床與病理診斷符合率為71.9%［27］，多發(fā)性BCC 誤診率略高于單發(fā)性BCC，或與其臨床少見、皮損表現(xiàn)豐富相關，導致其就診時間晚于單發(fā)性BCC，潰瘍發(fā)生率增加，嚴重影響治療效果及預后。

4.2 鑒別 多發(fā)性BCC 容易被誤診為皮脂腺增生、角化棘皮瘤、色素痣、脂溢性角化病、日光性角化病等良性病變，特別是同一例患者合并多處不同臨床表現(xiàn)的皮損的情況下，病理組織學檢查尤為重要。脂溢性角化病與多發(fā)性BCC 臨床表現(xiàn)相似，誤診最多，其病理亞型多，但病理特征為假性角囊腫［28］。淺表型BCC 在臨床常表現(xiàn)為有少許鱗屑的淡紅色斑片，易誤診為日光性角化病，但日光性角化病病理見交替的角化不全及角化過度。色素型BCC 與色素痣臨床鑒別困難，但病理中色素痣可在真皮中見大量痣細胞，結合皮膚鏡可提高診斷［29］。多發(fā)性毛發(fā)上皮瘤與多發(fā)性BCC 病理鑒別困難，病理特點均為基底細胞樣細胞增生及周邊細胞柵欄狀排列為特征，但毛發(fā)上皮瘤的基底細胞呈分葉狀排列，由2 層或2層以上基底樣細胞構成的上皮條索以及乳頭狀間葉性小體形成，瘤體與周圍組織見少見收縮間隙；BCC的基底細胞有一定異型性，瘤細胞與周圍間質之間常見明顯的收縮裂隙，無毛球或毛乳頭結構［30］。某些系統(tǒng)性疾病也會表現(xiàn)為多發(fā)性BCC。痣樣基底細胞癌綜合征又稱Gorlin 綜合癥，皮損可表現(xiàn)為多種類型的多發(fā)性BCC，是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病無明顯的性別及年齡差異，合并皮膚以外的并發(fā)癥，如牙源性角化囊腫、掌跖坑狀凹陷、顱內多發(fā)鈣化、骨骼異常、先天畸形、神經癥狀等［31］，結合患者臨床特點、基因檢查可以鑒別。

5 治療

目前多發(fā)性BCC 的治療方法主要為手術療法和非手術療法。①手術治療：多發(fā)性BCC 主要以手術治療為主，包括常規(guī)手術切除和Mohs 顯微外科手術切除。Mohs 顯微外科手術結合組織病理，在腫瘤清除徹底的同時，能最大程度保留正常組織，減少正常組織的損傷，同時兼顧了美容方面的需求［32］。手術切除后復發(fā)的主要原因是由于腫瘤實際大小超出肉眼所見 范圍［33］，而Mohs 顯微外科手術能徹底清除腫瘤邊緣，對于面部腫瘤及侵襲性的亞型能有效降低復發(fā)率。張舒等［21］報道的7 例多發(fā)性BCC 患者接受Mohs 顯微外科手術后，隨訪1—2 年均未復發(fā)，說明Mohs 顯微外科手術對于多發(fā)性BCC 或有降低術后復發(fā)率的作用。②非手術治療：主要包括電灼、冷凍、激光、光動力學療法、放療、化療、免疫調節(jié)劑治療、分子靶向治療等等。非手術治療相較于手術治療的優(yōu)點是創(chuàng)傷小，美容效果好。頭面部血運豐富，對于放射線敏感度較高，對于不能耐受的老年患者和有手術禁忌癥的患者，可以單獨運用放射療法或結合手術治療，降低復發(fā)率。多發(fā)性BCC 中，因其皮損邊界不清術后易復發(fā)，非手術治療療效好，近年來多推薦光動力療法（photodynamic therapy，PDT）作為淺表型的首選治療方法［34］。Cao D 等［35］報道的一名老年男性患者，手術病檢提示4 處切緣殘留，進行2 次PDT 治療后，隨訪2 年無復發(fā)。PDT 聯(lián)合手術，能有效彌補手術切除范圍不足，PDT深度有限的缺點，減少患者的創(chuàng)傷，并達到更好的美容效果。新型靶向藥物Vismodegib 是治療多發(fā)性BCC 中是第一個可口服的靶向藥物，但相關研究表明超過30%的患者發(fā)生不良反應，包括肌肉痙攣，脫發(fā)，消化不良（味覺障礙），體重減輕和疲勞；25%的患者出現(xiàn)嚴重不良事件［36］。相關研究表明PDT 聯(lián)合Vismodegib 治療或許可以提高患者的耐受性，特別是對于外眥、上顎、鼻部等難以治療的部位，還可以實現(xiàn)更好的美容效果［37］。5%氟尿嘧啶（5-FU）軟膏和5%咪喹莫特軟膏可用于低風險淺表型BCC 的治療，且治療后不留瘢痕、美容效果好［38］。

從現(xiàn)有的研究中看，長期暴露于紫外線仍是多發(fā)性BCC 的重要病因。多發(fā)性BCC 診斷、治療面臨較多臨床難題，尤其對于黃種人，臨床表現(xiàn)及組織病理形態(tài)多樣，與其他多種皮膚疾病的表現(xiàn)相似，說明其不同于單發(fā)的發(fā)病機制及臨床特征，導致其誤診漏診多，出現(xiàn)延遲治療常導致多發(fā)性BCC 進展至晚期，增加轉移風險，手術效果不佳，術后易復發(fā)率增高。而對于初診為單發(fā)性BCC 或多發(fā)性BCC 的患者，且合并高危因素，需加強隨訪，警惕原部位皮損復發(fā)，并對其他部位的新發(fā)皮損密切觀察，做到對于多發(fā)性BCC 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，進一步減輕患者的痛苦，維持理想的美容效果。