中晚期宮頸癌近距離放療技術(shù)的研究進(jìn)展△

李世婷 綜述，陳紹俊 審校

廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

臨床中發(fā)現(xiàn)50%以上的宮頸癌患者在第一次就診時(shí)被診斷為中晚期宮頸癌[1]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡB 期及以上的中晚期宮頸癌通常無(wú)法采取手術(shù)治療，根治性放療是其主要的治療方法，而近距離放療是根治性放療中至關(guān)重要的組成部分[2]。近距離放療是將放射源精確地置于腫瘤區(qū)域，主要針對(duì)宮頸、陰道及部分宮旁組織給予大劑量照射。對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行近距離放療時(shí)，由于劑量分布與距離平方呈反比的劑量學(xué)特點(diǎn)，使得高劑量集中在腫瘤中心，而隨著與放射源距離的增加，劑量快速跌落，可以較好地保護(hù)直腸、膀胱等周圍正常組織，目前尚無(wú)任何循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)近距離放療可以被調(diào)強(qiáng)適形放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）、立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）等其他精確放療技術(shù)替代[3-4]。隨著近距離放療技術(shù)的不斷發(fā)展，中晚期宮頸癌患者的腫瘤控制率得到提高，但臨床應(yīng)用中仍存在一些問(wèn)題。本文就中晚期宮頸癌近距離放療技術(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 不同近距離放療技術(shù)的優(yōu)劣差異

1.1 二維近距離放療

二維近距離放療是利用二維正交攝片標(biāo)注出的處方劑量參考點(diǎn)以及膀胱、直腸參考點(diǎn)來(lái)進(jìn)行二維設(shè)計(jì)，以位于陰道穹窿上方2 cm，距離子宮中心軸2 cm 處的A 點(diǎn)為劑量參考點(diǎn)來(lái)評(píng)估宮頸癌放療劑量。因其具有臨床操作簡(jiǎn)便、治療時(shí)間短、設(shè)備要求低等特點(diǎn)，在臨床中廣泛應(yīng)用。但劑量參考點(diǎn)只能反映局部劑量，無(wú)法反映整個(gè)盆腔的受量情況，且二維近距離放療無(wú)靶體積概念，未考慮腫瘤大小、形狀、位置等多種因素的影響。此外，對(duì)于體積較大的腫瘤，處方劑量線無(wú)法完全包繞腫瘤，易造成腫瘤區(qū)劑量不足，難以消滅腫瘤；而對(duì)于體積較小的腫瘤，處方劑量線又會(huì)包括了部分正常組織器官，易導(dǎo)致嚴(yán)重的放射性損傷，降低患者的生活質(zhì)量[5-6]。

1.2 三維近距離放療

隨著現(xiàn)代影像技術(shù)的發(fā)展和普及，國(guó)內(nèi)外逐步將CT、MR 等三維成像技術(shù)應(yīng)用于宮頸癌的近距離放療中。與傳統(tǒng)A 點(diǎn)二維后裝相比，三維后裝在靶區(qū)適形度、危及器官保護(hù)以及局部高劑量分布等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[7-10]。Chen 等[11]比較了MRI引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝放療與傳統(tǒng)二維后裝放療對(duì)局部晚期宮頸癌的治療療效，結(jié)果顯示，兩種方法治療的患者總生存率和局部控制率均相似，傳統(tǒng)二維后裝放療患者2 級(jí)以上胃腸道不良反應(yīng)和泌尿生殖系統(tǒng)損傷的累積發(fā)生率分別為21.3%和11.8%，而MRI 引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝放療患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.5%和1.7%。一項(xiàng)有關(guān)MRI 引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝放療治療局部晚期宮頸癌的多中心隊(duì)列研究結(jié)果表明，MRI 引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝放療可使患者獲得良好的3年局部控制率（91%）和盆腔控制率（87%），3年總生存率為74%，且嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率很低[12]。王靜等[13]回顧性分析了2014—2015年滄州市人民醫(yī)院收治的82 例Ⅱb～Ⅲb 期宮頸癌患者的病歷資料，其中40 例患者采用二維常規(guī)腔內(nèi)后裝治療，另外42 例患者采用三維腔內(nèi)后裝治療，結(jié)果顯示，三維腔內(nèi)后裝治療在不增加患者不良反應(yīng)的同時(shí)提高了疾病緩解率，隨訪2年，發(fā)現(xiàn)三維腔內(nèi)后裝治療患者的無(wú)瘤生存率明顯高于二維常規(guī)腔內(nèi)后裝治療患者，而局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均明顯低于二維常規(guī)腔內(nèi)后裝治療患者。Kobayashi 等[14]研究了CT 引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝放療在老年宮頸癌患者中的安全性，結(jié)果顯示，其在老年宮頸癌患者中具有較好的安全性，可以減少泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)。

1.3 四維近距離放療

在近距離放療過(guò)程中，隨著治療時(shí)間的推移，宮頸癌的大小、形狀、周圍器官的位置均會(huì)發(fā)生變化，根據(jù)這些變化相應(yīng)地調(diào)整每次治療的靶區(qū)、計(jì)劃，以達(dá)到更加精準(zhǔn)治療的目的，即在三維的基礎(chǔ)上增加時(shí)間維度，成為四維近距離治療，也稱為圖像引導(dǎo)的自適應(yīng)近距離治療（image-guided adaptive brachytherapy，IGABT）。IGABT 在靶區(qū)適形度、劑量均勻度及危及器官保護(hù)等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，可提高腫瘤局部控制率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[15-16]。

2 治療靶區(qū)放射源的放置方式

2.1 固定施源器施源

目前宮頸癌后裝治療的施源器主要由宮腔管、陰道卵圓球、環(huán)形管以及插植針等組成。后裝治療過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)病變的位置、形態(tài)、大小等選擇不同的施源器。單管施源器可以取得一定的治療效果，但三管施源器（Fletch）的整體療效較好，且對(duì)周圍正常組織器官的損傷較低，因此可減少患者的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。尤其對(duì)于有宮旁受侵但未達(dá)骨盆壁的患者，三管施源器的靶區(qū)適形度更優(yōu)，可使靶區(qū)中劑量更高的同時(shí)對(duì)周圍腸道及膀胱的受量進(jìn)行控制[17-18]。

2.2 徒手組織間插植施源

當(dāng)宮頸腫瘤巨大、腫瘤明顯偏心、宮旁浸潤(rùn)達(dá)外1/3、陰道侵犯明顯以致陰道嚴(yán)重狹窄時(shí)，F(xiàn)letch施源器難以取得符合要求的靶區(qū)劑量分布，此時(shí)其相對(duì)于傳統(tǒng)二維后裝治療的優(yōu)勢(shì)消失。王燕紅等[16]研究比較了CT 引導(dǎo)徒手腔內(nèi)聯(lián)合插植自適應(yīng)后裝與傳統(tǒng)A 點(diǎn)后裝治療在腫瘤較大、位置偏心或?qū)m旁浸潤(rùn)的宮頸癌患者中的療效，結(jié)果顯示，自適應(yīng)后裝治療在靶區(qū)覆蓋、劑量適形度、劑量均勻度以及危及器官保護(hù)等方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。郭偉等[19]回顧性分析了40 例后裝治療的宮頸癌患者的病歷資料，其中20 例患者采用Fletch 三通道施源器進(jìn)行后裝腔內(nèi)治療（intracavitary brachytherapy，ICBT），20 例患者采用Fletch 宮腔管聯(lián)合插植針治療（intracavitary interstitial brachytherapy，IC/ISBT），結(jié)果顯示，IC/ISBT 組患者的高危臨床靶區(qū)（highrisk clinical target volume，HRCTV）適形指數(shù)明顯高于ICBT 組，膀胱和直腸D1cm3和D2cm3劑量均低于ICBT 組[19]。楊文翠等[20]研究選取100 例體外放療后腫瘤消退不明顯且有宮旁受侵的局部晚期宮頸癌患者，隨機(jī)分為ICBT 組和IC/ISBT 組，結(jié)果顯示，IC/ISBT 組患者的完全緩解率、客觀緩解率均高于ICBT 組，腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率均低于ICBT 組，放射性直腸炎發(fā)生率低于ICBT 組。

2.3 3D 打印個(gè)體化施源

插植治療對(duì)于腫瘤巨大、位置偏心及宮旁侵犯的宮頸癌患者具有很大優(yōu)勢(shì)，但其臨床操作難度大，依賴于操作者的經(jīng)驗(yàn)。近年來(lái)出現(xiàn)的3D 打印技術(shù)可為患者提供個(gè)體化的施源器，將放射源置于最佳的治療部位，取得了更好的治療效果。張永俠等[21]研究選取2016年5月至2019年8月于河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受治療的68 例局部晚期宮頸癌患者，均為偏心性或外照射后仍有巨大腫塊（腫瘤直徑﹥5 cm）殘存的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，其中模板組（35 例）采用3D 打印微創(chuàng)導(dǎo)向模板輔助置入宮腔管并植入插植針，自由插植組（33 例）徒手進(jìn)行宮腔管的置入及插植針的植入。結(jié)果顯示，與自由插植組的治療計(jì)劃相比，模板組單次后裝計(jì)劃的HRCTV 和中危臨床靶區(qū)（intermediate-risk clinical target volume，IRCTV）的D90均明顯較高，在危及器官劑量方面，膀胱、直腸及乙狀結(jié)腸的受量均明顯降低。3D 打印個(gè)體化施源器的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)明顯，操作簡(jiǎn)便，可重復(fù)性好，且危及器官的受量明顯降低[22-24]。

3 施源的引導(dǎo)和成像方式

3.1 CT 引導(dǎo)成像

通過(guò)CT 引導(dǎo)的三維后裝治療可以獲得較為精確的靶區(qū)及危及器官，還可以解決二維計(jì)劃無(wú)法精確評(píng)價(jià)劑量分布的問(wèn)題，三維后裝的適形指數(shù)明顯高于二維后裝，可提高腫瘤靶區(qū)劑量且不增加急性不良反應(yīng)[25]。郭愛(ài)華等[26]研究分析了36 例根治性放療的宮頸癌患者采用CT 引導(dǎo)的三維后裝治療后的局部控制率及不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，CT引導(dǎo)的三維后裝治療可使患者獲得較高的局部控制率，且近期及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)均較輕，患者可耐受。肖艷等[5]研究中700 例Ⅱb～Ⅲb 期宮頸癌患者先采用三維調(diào)強(qiáng)外照射，隨后350 例（對(duì)照組）患者采用常規(guī)二維后裝治療，350 例（觀察組）患者采用CT 引導(dǎo)的三維后裝治療。結(jié)果顯示，觀察組患者的靶區(qū)覆蓋指數(shù)及適形度均高于對(duì)照組，而周圍正常組織受照劑量低于對(duì)照組；治療后1 個(gè)月，觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組，提示三維后裝治療具有較好的近期療效。

3.2 MRI 引導(dǎo)成像

CT 引導(dǎo)的腔內(nèi)后裝治療雖然較傳統(tǒng)二維后裝治療明顯提高了療效，但其對(duì)軟組織的分辨率較低，難以明確腫瘤的大小、形狀，因此不能非常精確地勾畫出腫瘤上界。CT 對(duì)于HRCTV 的勾畫范圍明顯超過(guò)MRI[27-28]。但對(duì)于子宮深度浸潤(rùn)及腸袢鄰近宮頸且體重指數(shù)（body mass index，BMI）較低的患者，MRI 引導(dǎo)的后裝治療更具有優(yōu)勢(shì)。采用MRI引導(dǎo)的后裝治療時(shí)，F(xiàn)IGO 分期為Ⅲ～ⅣA 期的宮頸癌患者較Ⅰ～Ⅱ期患者獲益更多[29]。2005年歐洲放射腫瘤學(xué)會(huì)（European Society for Radiotherapy and Oncology，ESTRO）提出了宮頸癌的三維后裝治療以MRI圖像為基礎(chǔ)的方案，即每次治療均應(yīng)行MRI掃描。MRI 引導(dǎo)的后裝治療提高了宮頸癌患者的疾病控制率，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率[30-31]，因其優(yōu)勢(shì)明顯，目前仍是宮頸癌腔內(nèi)放療的標(biāo)準(zhǔn)方法。

3.3 CT/MRI 融合引導(dǎo)成像

MRI 定位時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，需要特殊的施源器，而且在施源器插入后患者很難在長(zhǎng)時(shí)間的定位掃描中保持相同的體位，因此難以廣泛開(kāi)展。基于此，出現(xiàn)了CT/MRI 融合的方法，它是將MRI圖像與CT 圖像重疊融合，從而使腫瘤區(qū)域直觀明了，減少靶區(qū)勾畫的差異。Koulis 等[32]在首次腔內(nèi)后裝治療宮頸癌時(shí)采集MRI 和CT 圖像，然后進(jìn)行融合，后續(xù)的治療采用CT 引導(dǎo)，以首次的MRI 圖像進(jìn)行指導(dǎo)，但不融合，結(jié)果顯示，在確保歐洲近距離治療協(xié)作組（Groupe Européen de Curiethérapie，GEC）-ESTRO 推薦的危及器官劑量限制的同時(shí)，MRI 和CT 融合能夠提供相似和足夠的HRCTV覆蓋率。當(dāng)MRI 限制了宮頸癌近距離放療的實(shí)施時(shí)，MRI 與CT 融合為局部晚期宮頸癌的近距離放療提供了一種替代方法[33]。

4 小結(jié)與展望

對(duì)于宮頸癌，目前中國(guó)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍采用二維后裝治療，甚至相當(dāng)部分醫(yī)院缺乏后裝設(shè)備，因此宮頸癌的近距離治療有待進(jìn)一步普及。目前國(guó)內(nèi)臨床上常見(jiàn)的三維后裝治療是以CT 定位引導(dǎo)的治療，其對(duì)腫瘤的分辨率不高，因此在靶區(qū)勾畫方面具有一定的局限性，而MRI 定位時(shí)間長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，需要特殊的施源器，臨床治療中難以實(shí)現(xiàn)。對(duì)于腫瘤巨大、位置偏心及宮旁侵犯的宮頸癌患者，宮腔管、雙側(cè)陰道穹窿管和陰道柱等施源器難以達(dá)到靶區(qū)的完全覆蓋，此時(shí)組織間插植放療、3D 打印等技術(shù)可進(jìn)一步提高靶區(qū)適形度，同時(shí)降低危及器官受量。但如何規(guī)范臨床治療、優(yōu)化宮頸癌近距離治療方案還需進(jìn)一步研究探索。