腫瘤免疫微環(huán)境中的免疫細(xì)胞與肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展△

盧昕雅，孔令慧

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，呼和浩特 010059

2內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院病理科，呼和浩特 010020

肺癌是惡性腫瘤相關(guān)死亡最重要的原因之一，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)顯示，2020年全球肺癌新發(fā)病例220.7 萬(wàn)，發(fā)病率僅次于女性乳腺癌，居惡性腫瘤第二位，病死率居惡性腫瘤首位；在中國(guó)，肺癌的發(fā)病率和病死率均居所有惡性腫瘤的第一位，嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康[1]。近年來(lái)，隨著靶向治療、免疫治療等在肺癌中的應(yīng)用，晚期肺癌的治療取得了明顯進(jìn)展。免疫治療已成為包括肺癌在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤的治療新方案，但治療肺癌的總有效率僅為30%[2]。惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤細(xì)胞所處的環(huán)境即腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TIME）息息相關(guān)。TIME 中不僅包含腫瘤細(xì)胞，還含有周?chē)?、免疫?xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)，是腫瘤細(xì)胞賴(lài)以生存和發(fā)展的基礎(chǔ)。TIME 成分和機(jī)制十分復(fù)雜，TIME 在腫瘤進(jìn)展、免疫逃逸和治療抵抗中發(fā)揮著重要作用。根據(jù)TIME 特點(diǎn)開(kāi)發(fā)安全有效的免疫藥物是目前抗腫瘤的研究熱點(diǎn)，同時(shí)個(gè)體化TIME 特征作為免疫治療耐受的主因，有待發(fā)掘合理的適用人群和聯(lián)合治療方案，以便優(yōu)化現(xiàn)有的免疫治療策略。構(gòu)成TIME 重要成分的免疫細(xì)胞在正常情況下主要生理功能是監(jiān)測(cè)組織穩(wěn)態(tài)，識(shí)別、清除和摧毀體內(nèi)突變、畸變、病毒感染及新生的腫瘤細(xì)胞。但在腫瘤免疫編輯的過(guò)程中，免疫細(xì)胞可能受到各種因素的影響，既可以充當(dāng)監(jiān)護(hù)人（抗腫瘤免疫），也可成為腫瘤的旁觀者或支持者（促腫瘤免疫），這使它們成為T(mén)IME 中一把“雙刃劍”。腫瘤細(xì)胞通過(guò)釋放細(xì)胞信號(hào)分子作用于其微環(huán)境的同時(shí)，微環(huán)境中的免疫細(xì)胞也可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。了解和認(rèn)識(shí)免疫細(xì)胞這一雙重作用及觸發(fā)因素，對(duì)探索靶向腫瘤微環(huán)境的潛在治療靶點(diǎn)有重要意義。本文就TIME 中先天性免疫細(xì)胞和特異性免疫細(xì)胞這兩大類(lèi)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的交互作用及研究進(jìn)展做一綜述。

1 先天性免疫細(xì)胞

先天免疫系統(tǒng)是抵御外來(lái)病原體感染的第一道防線。先天性免疫細(xì)胞包括吞噬細(xì)胞（巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞）、樹(shù)突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）和自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞等[3]。這些細(xì)胞的作用在于識(shí)別和消滅可能導(dǎo)致感染的病原體。

1.1 巨噬細(xì)胞

浸潤(rùn)于腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞稱(chēng)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）[4]，其主要作用是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和新生血管生成。在不同的微環(huán)境刺激下，TAM 可以分化為不同的表型，發(fā)揮不同的作用。根據(jù)表型及作用的不同，可將TAM 分為M1 型（即經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞）和M2 型（即替代活化型巨噬細(xì)胞）兩種類(lèi)型[5]。有研究顯示，隨著肺癌進(jìn)展，巨噬細(xì)胞逐漸由早期的M1 型轉(zhuǎn)化為中晚期的M2 型[6]。M1 型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌促炎因子和趨化因子，正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，促炎、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)；而M2 型巨噬細(xì)胞則分泌抑制性細(xì)胞因子，負(fù)向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移[7]。腫瘤微環(huán)境主要表現(xiàn)M2 型巨噬細(xì)胞的功能，與TIME中的免疫細(xì)胞相互作用，上調(diào)促腫瘤免疫反應(yīng)，下調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移和新生血管生成等[7]。同時(shí)，有研究表明，M2型巨噬細(xì)胞在肺鱗狀細(xì)胞癌間質(zhì)中的密度明顯高于肺腺癌[8]。隨著對(duì)肺癌研究的逐漸深入，TAM 對(duì)肺癌進(jìn)展產(chǎn)生的作用也顯現(xiàn)出來(lái)，多數(shù)情況下，TAM 的高度浸潤(rùn)使肺癌患者的生存率較低，針對(duì)TAM 靶向治療的方法極有可能會(huì)增強(qiáng)肺癌的全身化療及免疫治療的療效。目前針對(duì)TAM 的治療仍需要更進(jìn)一步的探索，通過(guò)改變TAM 的表型，阻止TAM 的募集和消耗可能可以抑制肺癌的發(fā)生發(fā)展[9]。

1.2 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是機(jī)體抗炎的重要成分，在急性炎癥反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞以趨化運(yùn)動(dòng)的方式被募集至感染或組織損傷部位，通過(guò)吞噬、脫顆粒等方式殺死病原體[10]。腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（tumor-associated neutrophil，TAN）即浸潤(rùn)于TIME 中的中性粒細(xì)胞。研究表明，TAN 在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中也具有兩種不同的作用，既抑制腫瘤生長(zhǎng)，又促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)移[11]。TAN 抑制腫瘤細(xì)胞增殖主要是通過(guò)TAN 表面Fc 受體來(lái)識(shí)別腫瘤，釋放細(xì)胞毒介質(zhì)，如活性氧（reactive oxygen species，ROS）、髓過(guò)氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）等，產(chǎn)生抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）殺傷腫瘤細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，TAN 還可以合成、分泌相關(guān)蛋白酶，如中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，參與腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程[12]。現(xiàn)有研究表明，炎癥反應(yīng)會(huì)干擾免疫治療的療效，低中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與治療效果呈正相關(guān)，而高中性粒細(xì)胞絕對(duì)值則與肺癌患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[13]。對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌患者來(lái)講，中性粒細(xì)胞減少出現(xiàn)的時(shí)間越晚，預(yù)后就越差[14]。同時(shí)，術(shù)前中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）也與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)，術(shù)前高NLR 患者的5年總生存期和無(wú)病生存期均短于術(shù)前低NLR患者[15]。TAN 作為肺癌患者預(yù)后及免疫治療反應(yīng)的重要因素之一，是未來(lái)重要的研究方向，但中性粒細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)機(jī)制仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)明確。

1.3 樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原提呈細(xì)胞，廣泛分布于血液、淋巴器官和組織中。腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞（tumor-associated dendritic cell，TADC）是浸潤(rùn)于TIME 中的樹(shù)突狀細(xì)胞，其主要功能是在腫瘤組織及淋巴組織中快速地識(shí)別、攝取腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA），再將加工過(guò)的表位提呈、刺激初始T 淋巴細(xì)胞分化為腫瘤抗原特異性T 淋巴細(xì)胞，上調(diào)共刺激分子的表達(dá)，并促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生、釋放化學(xué)因子，誘導(dǎo)抗腫瘤免疫應(yīng)答[16]。未成熟的樹(shù)突狀細(xì)胞具有較強(qiáng)的遷移能力，而成熟樹(shù)突狀細(xì)胞可以有效激活初始T 細(xì)胞，啟動(dòng)、調(diào)節(jié)并維持免疫應(yīng)答[17]。腫瘤的免疫逃逸及免疫治療失效的關(guān)鍵之一在于樹(shù)突狀細(xì)胞的缺失。當(dāng)樹(shù)突狀細(xì)胞維持在未成熟狀態(tài)或免疫抑制狀態(tài)時(shí)，其抗原提呈作用失效，無(wú)法刺激腫瘤抗原特異性T細(xì)胞分化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[18]。肺癌細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10、IL-6 等細(xì)胞因子可以導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞分化障礙、成熟過(guò)程異常和表型缺陷，影響樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提呈能力，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[19]。有研究表明，樹(shù)突狀細(xì)胞計(jì)數(shù)與肺腺癌患者的預(yù)后呈正相關(guān)，TADC 在肺腺癌組織中的表達(dá)水平越低，不成熟樹(shù)突狀細(xì)胞的比例越高，肺腺癌患者的惡性程度也隨之越高[20]。樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗是近年來(lái)腫瘤免疫治療的焦點(diǎn)之一，其通過(guò)體外誘導(dǎo)擴(kuò)增樹(shù)突狀細(xì)胞，將負(fù)載不同腫瘤相關(guān)抗原的樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗回輸至患者體內(nèi)，激活機(jī)體的自身免疫系統(tǒng)，主要是激活針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），目的在于殺滅腫瘤細(xì)胞[16]。樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗目前正逐步應(yīng)用于肺癌的臨床治療，充分研究樹(shù)突狀細(xì)胞與肺癌之間的相互作用關(guān)系仍是臨床研究的熱點(diǎn)。

1.4 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞廣泛分布于皮膚及內(nèi)臟黏膜下的微血管周?chē)?，是重要的先天免疫?xì)胞，是腫瘤發(fā)生時(shí)最先被募集至腫瘤周?chē)拿庖呒?xì)胞之一。研究表明，人體內(nèi)的肥大細(xì)胞同樣具有兩種截然不同的作用。肥大細(xì)胞既可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤新生血管生成、自分泌局部激素介質(zhì)及分泌各種生長(zhǎng)因子等方式促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，也可以通過(guò)脫顆粒釋放蛋白酶破壞腫瘤基質(zhì)及細(xì)胞結(jié)構(gòu)，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[21]。有研究顯示，腫瘤組織肥大細(xì)胞傾向于活化狀態(tài)，且浸潤(rùn)數(shù)量隨著腫瘤進(jìn)展而增多[22]，通過(guò)對(duì)TIME 中肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)，可以為肺癌的早期診斷、預(yù)后評(píng)估提供重要的參考。

1.5 MDSC

MDSC 指一組具有免疫抑制功能的異質(zhì)性細(xì)胞，主要由髓系祖細(xì)胞及巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的前體細(xì)胞組成[23]。病理狀態(tài)下，未成熟的髓細(xì)胞分化為粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞受阻，形成MDSC[23]。在肺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，MDSC主要起負(fù)向免疫調(diào)節(jié)作用，其可以分泌多種與CTL、NK 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等抗腫瘤細(xì)胞發(fā)揮拮抗作用的物質(zhì)，減弱免疫細(xì)胞的抗腫瘤能力[24]。同時(shí)，MDSC 還可以表達(dá)多種促血管生成因子，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，以利于腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移[25]。惡性腫瘤的生長(zhǎng)可以誘導(dǎo)MDSC 聚集，MDSC 又可以進(jìn)一步抑制機(jī)體的免疫功能，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲進(jìn)展，形成惡性循環(huán)，最終促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。體外實(shí)驗(yàn)表明，人肺鱗狀細(xì)胞癌中的MDSC 可促使CD8+T細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制CD8+T 細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[26]；而此結(jié)論在肺腺癌中同樣適用，同時(shí)，MDSC 的數(shù)量也與小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)、放化療等可導(dǎo)致腫瘤的MDSC 水平下降，促進(jìn)MDSC 分化成熟、抑制MDSC 增殖、減少M(fèi)DSC在病源部位聚集等，因此，限制或消除MDSC 等免疫功能抑制的方法均可能成為腫瘤治療的新思路[28]。但未來(lái)仍需要更多的研究以準(zhǔn)確掌握調(diào)節(jié)MDSC 增殖和功能的方法，以篩選出最優(yōu)的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)特定的MDSC 抑制劑用于抑制MDSC 的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)。

1.6 NK 細(xì)胞

NK 細(xì)胞是人體內(nèi)重要的先天免疫細(xì)胞，是機(jī)體固有免疫反應(yīng)的重要組成部分，是先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間的重要連接[29]。NK 細(xì)胞主要通過(guò)以下4種方式發(fā)揮細(xì)胞毒性作用：①NK細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子等效應(yīng)分子，與樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，限制腫瘤血管生成并誘導(dǎo)適應(yīng)性免疫應(yīng)答[30]。②在腫瘤細(xì)胞中，NK 細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞膜表面受體/配體與腫瘤細(xì)胞表面配體/受體結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[31]。③NK 細(xì)胞分泌釋放顆粒酶和穿孔素，觸發(fā)靶細(xì)胞死亡[32]。④NK 細(xì)胞還能經(jīng)由ADCC 途徑消除靶細(xì)胞[30]。在肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，TIME中腫瘤細(xì)胞分泌細(xì)胞因子、細(xì)胞亞群和代謝等因素會(huì)導(dǎo)致NK 細(xì)胞受損，使NK 細(xì)胞表型、數(shù)量和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致其對(duì)腫瘤殺傷力下降。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中，NK細(xì)胞顯著減少，其在NSCLC 組織與腫瘤間質(zhì)的分布呈顯著異質(zhì)性，腫瘤病灶中心幾乎不存在NK 細(xì)胞[33-34]。目前NK 細(xì)胞在肺癌免疫治療中的應(yīng)用主要為過(guò)繼NK 細(xì)胞療法和藥物調(diào)控。過(guò)繼NK 細(xì)胞療法指分離自體或異體NK 細(xì)胞，經(jīng)過(guò)體外激活、培養(yǎng)并輸回患者體內(nèi)，直接或間接發(fā)揮腫瘤殺傷作用[35]。藥物調(diào)控則是通過(guò)可以激活NK 細(xì)胞的細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、單克隆抗體藥物等調(diào)控NK 細(xì)胞活性，以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

2 特異性免疫細(xì)胞

先天性免疫反應(yīng)可激活特異性免疫反應(yīng)，特異性免疫又稱(chēng)為獲得性免疫或適應(yīng)性免疫。特異性免疫細(xì)胞主要由T 細(xì)胞和B 細(xì)胞組成，二者各自具有不同的表型，在肺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮促腫瘤或抗腫瘤作用。

2.1 T 細(xì)胞

腫瘤浸潤(rùn)性T 淋巴細(xì)胞是腫瘤免疫中核心組成成分，主要由CD4+、CD8+T 細(xì)胞兩大細(xì)胞亞群構(gòu)成。CD4+T 細(xì)胞作為輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th）可通過(guò)分泌多種細(xì)胞因子發(fā)揮免疫功能。在TIME 中CD4+T 細(xì)胞又可分為T(mén)h1 細(xì)胞、Th2 細(xì)胞、Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）[36]。Th1 通過(guò)分泌IL-2、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等介導(dǎo)免疫反應(yīng)，抑制腫瘤新生血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。Th2 分泌的IL-4、IL-5、IL-13、IL-10 等因子主要進(jìn)行免疫反應(yīng)[37]。Th1、Th2 細(xì)胞之間彼此制衡、調(diào)節(jié)，但在TIME 中，Th1 細(xì)胞表達(dá)逐漸下降，而Th2 細(xì)胞表達(dá)則逐漸高于Th1，Th1/Th2 下降。Th17 細(xì)胞可將中性粒細(xì)胞聚集，誘導(dǎo)細(xì)胞釋放炎性因子，抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[38]。Treg 細(xì)胞通過(guò)分泌IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等因子抑制T 細(xì)胞活化，使腫瘤細(xì)胞可以逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[39]。Treg 細(xì)胞在肺癌中的作用已被廣泛認(rèn)可，這可能成為肺癌免疫治療的新靶點(diǎn)。

CD8+T 細(xì)胞主要以CTL 的形式參與抗腫瘤免疫應(yīng)答，發(fā)揮殺傷作用，清除腫瘤細(xì)胞。同時(shí)，CD8+T 細(xì)胞表面存在著細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）和程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱(chēng)PD-1）等受體，可以對(duì)CD4+T細(xì)胞抑制肺癌發(fā)生發(fā)展的作用產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)，促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。NSCLC 中CD4+、CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)水平顯著降低，而CD4+/CD8+比例則顯著升高，且CD8+T 細(xì)胞浸潤(rùn)水平和CD4+/CD8+比例對(duì)NSCLC 患者預(yù)后的影響較大，因此認(rèn)為，CD4+、CD8+T 細(xì)胞的激活是抑制腫瘤細(xì)胞增殖及有效抗腫瘤的必要條件[26,40]。CD4+/CD8+作為評(píng)估T 細(xì)胞功能的重要指標(biāo)之一，在不同類(lèi)型的腫瘤及同一腫瘤的各個(gè)發(fā)展階段是不同的，仍需要更加深入地探索。

2.2 B 細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞主要來(lái)源于造血干細(xì)胞?？乖拇碳ぷ饔脤?dǎo)致初始B 淋巴細(xì)胞擴(kuò)增形成生發(fā)中心，部分B 淋巴細(xì)胞在生發(fā)中心分化為漿細(xì)胞，進(jìn)而分泌特異性抗體，在機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[41]。有研究表明，肺癌組織中B 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯高于周?chē)M織或遠(yuǎn)處非腫瘤組織，其中以肺腺癌最為明顯[42]。腫瘤浸潤(rùn)性B 淋巴細(xì)胞具有兩種截然不同的調(diào)節(jié)作用。在腫瘤發(fā)生的起始階段，腫瘤浸潤(rùn)性B 淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，其機(jī)制主要為：①腫瘤浸潤(rùn)性B 淋巴細(xì)胞在腫瘤刺激下分泌免疫球蛋白，通過(guò)ADCC 途徑抑制腫瘤進(jìn)展；②腫瘤浸潤(rùn)性B 淋巴細(xì)胞通過(guò)提呈TAA 的方式激活CD4+T 細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤免疫應(yīng)答；③腫瘤浸潤(rùn)性B 淋巴細(xì)胞通過(guò)促進(jìn)CD8+T 細(xì)胞的活化、增殖來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)[43]。調(diào)節(jié)性B 細(xì)胞（regulatory B cell，Breg）是腫瘤浸潤(rùn)性B 淋巴細(xì)胞的一個(gè)特殊亞群，具有獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制特性，主要在TIME 中發(fā)揮免疫抑制作用，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展，其主要機(jī)制為：①Breg 細(xì)胞分泌IL-10、IL-35 及TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，發(fā)揮免疫負(fù)向調(diào)控作用[44]；②腫瘤誘發(fā)性Breg 細(xì)胞可幫助腫瘤細(xì)胞逃避效應(yīng)細(xì)胞的清除作用；③Breg 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，TIME中高密度的Breg 細(xì)胞可直接促進(jìn)肺癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展[45]。同時(shí)，TIME 通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)B 細(xì)胞獲得負(fù)調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)B 細(xì)胞向Breg 細(xì)胞轉(zhuǎn)化。全面了解Breg 細(xì)胞與TIME 之間相互作用的機(jī)制，識(shí)別Breg 細(xì)胞特征，控制Breg 細(xì)胞分化，將為以Breg細(xì)胞為靶點(diǎn)的肺癌免疫治療提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

3 小結(jié)與展望

腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展使肺癌治療策略發(fā)生了巨大變化。晚期腫瘤的治療從之前直接放化療或靶向清除腫瘤細(xì)胞過(guò)渡到結(jié)合利用免疫監(jiān)視這一生理機(jī)制防治新生腫瘤。TIME 中，腫瘤細(xì)胞不是簡(jiǎn)單的堆積，其與多種不同細(xì)胞群共存，一起構(gòu)成復(fù)雜的動(dòng)態(tài)生態(tài)系統(tǒng)。值得關(guān)注的是，TIME 的免疫成分會(huì)隨著腫瘤進(jìn)展而變化。腫瘤通過(guò)一系列機(jī)制來(lái)逃避免疫防御，如下調(diào)腫瘤抗原或產(chǎn)生免疫抑制分子——程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱(chēng)PD-L1）來(lái)戰(zhàn)勝適應(yīng)性免疫反應(yīng)施加的壓力而得以進(jìn)展。抗PD-1/PD-L1 抗體這類(lèi)通過(guò)激發(fā)T 細(xì)胞的效應(yīng)功能來(lái)緩解免疫防御壓力的靶向TIME 的藥物，治療晚期肺癌的臨床療效得到了初步肯定，但仍有大部分患者未能獲益。同時(shí)，對(duì)于分化差、轉(zhuǎn)移率高、生存期短、預(yù)后差的SCLC 患者，這類(lèi)藥物的研發(fā)仍進(jìn)展緩慢。探索開(kāi)發(fā)更多針對(duì)TIME的潛在靶點(diǎn)藥物勢(shì)在必行。深入闡明宿主與TIME 之間的相互作用和腫瘤免疫逃逸機(jī)制，通過(guò)改造TIME 使其成為制衡腫瘤發(fā)展的有力武器是未來(lái)肺癌免疫治療領(lǐng)域的新挑戰(zhàn)。