高強(qiáng)度聚焦超聲消融聯(lián)合GnRH-a治療子宮腺肌病的臨床效果及其預(yù)后復(fù)發(fā)情況分析

徐小平, 吳 含, 尹 燕, 李 嘉, 秦天鵬

(1.四川省德陽(yáng)市人民醫(yī)院婦科, 四川 德陽(yáng) 618000 2.貴州省婦幼保健院婦科, 貴州 貴陽(yáng) 550000)

子宮腺肌病為婦科常見(jiàn)良性疾病,以進(jìn)行性加重的痛經(jīng)、經(jīng)量增加、經(jīng)期延長(zhǎng)等為主要臨床癥狀,可嚴(yán)重影響女性日常生活[1]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)是子宮腺肌病保守治療常用藥物,可阻止促性腺激素釋放,抑制異位內(nèi)膜增生,縮小子宮體積,緩解患者痛經(jīng)等癥狀[2]。但藥物治療療效有限,停藥后易復(fù)發(fā),近年常聯(lián)合其他微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)治療以提高療效,高強(qiáng)度聚焦超聲消融(high-intensity focused ultrasound,HIFU)是一種新型無(wú)創(chuàng)技術(shù),其利用超聲波的穿透性及可聚焦性,使靶區(qū)組織溫度驟升至60℃～100℃,達(dá)到病灶凝固性壞死的效果[3]。有研究顯示[4],HIFU與GnRH-a兩種保守治療方法聯(lián)合使用,療效得到提升,子宮腺肌病患者痛經(jīng)顯著緩解,且復(fù)發(fā)率降低?；诖?本研究分析HIFU+GnRH-a對(duì)子宮腺肌病療效及復(fù)發(fā)情況的影響,為臨床治療提供參考數(shù)據(jù),如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象:回顧性分析2018年6月至2020年12月我院收治的122例子宮腺肌病患者臨床資料,其中行單一GnRH-a治療者56例(GnRH-a組),行HIFU聯(lián)合GnRH-a治療者66例(HIFU+GnRH-a組)。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)陰道超聲、磁共振確診為子宮腺肌病,病灶子宮壁增厚≥3cm;病灶與表皮之間厚度>11cm;年齡為18～50歲;實(shí)驗(yàn)室檢查等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):子宮腺肌病手術(shù)治療史;既往放化療史;合并子宮肌瘤、宮頸病變等其他婦科疾病;伴膠原結(jié)締組織病等超聲消融禁忌;孕期或哺乳期婦女;入院前3個(gè)月內(nèi)使用避孕藥等激素用藥史。HIFU+GnRH-a組年齡27～48(36.21±6.09)歲;孕次0～3(1.97±0.51)次;初產(chǎn)婦18例,經(jīng)產(chǎn)婦48例;剖宮產(chǎn)史14例;子宮位置為前位39例,后位11例,中位16例;病灶部位為前壁24例,后壁34例,基底8例;病灶厚度3.0～4.5(3.62±0.79)cm。GnRH-a組年齡27～46(35.80±5.97)歲;孕次0～3(1.88±0.50)次;初產(chǎn)婦15例,經(jīng)產(chǎn)婦41例;剖宮產(chǎn)史11例;子宮位置為前位34例,后位8例,中位14例;病灶部位為前壁20例,后壁31例,基底5例;病灶厚度3.0～4.3(3.51±0.76)cm。兩組子宮腺肌病患者基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法:GnRH-a組行單一GnRH-a治療:注射用醋酸曲普瑞林(H20090274,法國(guó)博福益普生制藥公司,3.75mg)肌肉注射,3.75mg/次,1次/4周,共注射6次。HIFU+GnRH-a組行HIFU聯(lián)合GnRH-a治療:使用超聲聚焦腫瘤消融機(jī)(上海愛(ài)申科技發(fā)展股份有限公司,型號(hào):NIT9000),設(shè)置超聲頻率1MHz±50kHz,消融區(qū)聲強(qiáng)>3000W/cm2,消融單點(diǎn)范圍3mm×3mm×8mm,消融區(qū)溫度65℃～100℃;治療前2d行膀胱憋尿訓(xùn)練,并少渣飲食,治療前1d禁食糖、蛋、奶等易產(chǎn)氣飲食;治療前備皮,清潔灌腸2～3次,膀胱適度充盈,建立靜脈通路,監(jiān)測(cè)心電圖、血壓等生命體征;囑患者俯臥于治療臺(tái),機(jī)載超聲探查病灶,評(píng)估消融范圍是否足夠,聲通道是否安全,治療前20min靜脈滴注縮宮素;治療在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛條件下完成,行芬太尼及咪達(dá)唑侖靜脈推注,并定時(shí)追加藥物,期間患者保持神志清醒;以患者病灶累及范圍選擇治療區(qū)域及次數(shù),以點(diǎn)累及方式5mm/層分層掃描,由點(diǎn)、線、面、體逐漸掃描;準(zhǔn)確定位病灶后,以低功率200W/cm2及1son/2s off的短周期嘗試性預(yù)治療,根據(jù)患者感覺(jué)調(diào)整發(fā)射功率及發(fā)射周期;每層治療前后行灰度比較,灰度增高或出現(xiàn)片狀強(qiáng)回聲為治療有效;治療結(jié)束后常規(guī)口服抗生素3d,評(píng)估腹部體征及會(huì)陰部、雙下肢感覺(jué)是否有異常,觀察引導(dǎo)是否有出血、分泌物,記錄分泌物性狀。HIFU治療后的第1次月經(jīng)來(lái)潮1～2d時(shí),肌肉注射注射用醋酸曲普瑞林(H20090274,法國(guó)博福益普生制藥公司,3.75mg)3.75mg/次,1次/4周,共注射6次。

1.3觀察指標(biāo):①治療前及治療結(jié)束后6個(gè)月子宮體積:采用彩色多普勒超聲診斷儀經(jīng)陰道測(cè)量子宮三維徑線,子宮體積=0.5233×子宮長(zhǎng)徑×左右徑×前后徑。②痛經(jīng)程度:采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale,VAS)[5]評(píng)估痛經(jīng)程度。③月經(jīng)量:以月經(jīng)失血圖[6]評(píng)估,以血染面積占整個(gè)衛(wèi)生巾面積占比評(píng)分,<1/3為1分,1/3～3/5為5分,基本占整個(gè)衛(wèi)生巾為20分,丟失血塊<1元硬幣為1分,≥1元硬幣為5分,血染面積與丟失血塊評(píng)分之和>100分為月經(jīng)量>80mL,即月經(jīng)量過(guò)多。④子宮內(nèi)膜容受性:于排卵第7d,使用刮匙取子宮內(nèi)膜,生理鹽水漂洗后置于2.5%戊二醛溶液固定,保存于4℃冰箱,電鏡下觀察子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量及成熟度[7],數(shù)量分為豐富(胞飲突陽(yáng)性的內(nèi)膜占子宮內(nèi)膜超過(guò)50%)、中量(胞飲突陽(yáng)性20%～50%)及少量(胞飲突陽(yáng)性不足20%),成熟度分為成熟(胞飲突膜狀凸起膨大,表面微絨毛消失,張力好)、不成熟(未形成膜狀結(jié)構(gòu),表面微絨毛豐富、直立)、退化(膜狀凸起表面凹陷、皺縮,表面散在微絨毛)。⑤卵巢功能:在月經(jīng)第3天,采集清晨空腹外周肘靜脈血3～5mL,3500r/min離心10min,取上層清液,采用化學(xué)發(fā)光法(德國(guó)羅氏公司)檢測(cè)血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)水平。⑥治療不良反應(yīng)。⑦治療結(jié)束后12個(gè)月未復(fù)發(fā)生存率:對(duì)治療結(jié)束后隨訪時(shí)間≥12個(gè)月者,記錄其復(fù)發(fā)情況,以隨訪期間痛經(jīng)加重或月經(jīng)量過(guò)度程度同治療前、經(jīng)陰道超聲提示子宮腺肌病、子宮體積與治療前相近判斷為復(fù)發(fā)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后子宮體積、痛經(jīng)程度、月經(jīng)量比較:治療前兩組子宮體積、痛經(jīng)VAS、月經(jīng)量評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后6個(gè)月,兩組子宮體積、痛經(jīng)VAS、月經(jīng)量評(píng)分均較治療前顯著降低(P<0.05),且HIFU+GnRH-a組低于GnRH-a組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后子宮體積痛經(jīng)VAS月經(jīng)量評(píng)分比較

2.2兩組治療前后子宮內(nèi)膜容受性比較:治療前,兩組子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量及成熟度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后6個(gè)月,兩組子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量及成熟度均較治療前提高(P<0.05),且HIFU+GnRH-a組數(shù)量及成熟度高于GnRH-a組(P<0.05),見(jiàn)表2。以胞飲突數(shù)量少量=1,中量=2,豐富=3,胞飲突成熟度退化=1,不成熟=2,成熟=3,分別賦值計(jì)算兩組治療前后的差值變化,HIFU+GnRH-a組治療前后后子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量[(0.56±0.13)vs(0.29±0.05)]及成熟度差值[(0.59±0.14)vs(0.30±0.06)]均高于GnRH-a組(t=14.643、14.412,P<0.001)。

表2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量及成熟度比較n(%)

2.3兩組治療前后卵巢功能比較:治療前,兩組血清FSH、LH、E2比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療結(jié)束后6個(gè)月,兩組血清FSH、LH、E2較治療前均無(wú)明顯變化(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清FSH LH E2比較

2.4兩組治療不良反應(yīng)比較:HIFU+GnRH-a組治療期間出現(xiàn)6例下腹部疼痛,2例潮熱出汗;GnRH-a組出現(xiàn)2例潮熱出汗,1例失眠,兩組不良反應(yīng)均表現(xiàn)輕微,且自行好轉(zhuǎn);兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(12.12% vs 5.36%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5兩組未復(fù)發(fā)生存情況比較:治療結(jié)束后12個(gè)月時(shí),HIFU+GnRH-a組有56例獲得隨訪資料,GnRH-a組有43例獲得隨訪資料;HIFU+GnRH-a組未復(fù)發(fā)生存時(shí)間為(11.89±0.06)個(gè)月,GnRH-a組為(11.21±0.24)個(gè)月,Log Rank檢驗(yàn)顯示,HIFU+GnRH-a組未復(fù)發(fā)生存率高于GnRH-a組(Log Rank χ2=4.505,P=0.034),未復(fù)發(fā)生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 兩組Kaplan-Meier未復(fù)發(fā)生存曲線

3 討 論

HIFU是一種上世紀(jì)80年代投入臨床使用的治療手段,既往主要用于治療前列腺肥大、前列腺癌、軟組織骨瘤等疾病[8]。近年,HIFU逐漸應(yīng)用于子宮肌瘤、子宮腺肌病等婦科疾病治療,該技術(shù)可通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)使增生組織熱凝固及壞死,消融病灶,具有無(wú)創(chuàng)、安全性高、療效好等優(yōu)點(diǎn)[9]。Jeng[10]等對(duì)500例子宮肌瘤/子宮腺肌病患者進(jìn)行HIFU治療后至少3個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)HIFU治療子宮肌瘤、子宮腺肌病療效好、安全性高。另外,GnRH-a可消耗下丘腦—垂體傳導(dǎo)的突觸前物質(zhì),抑制垂體促性腺激素釋放,降低卵巢雌、孕激素的釋放,達(dá)到“可逆的藥物去勢(shì)”效果,對(duì)子宮腺肌病療效確切,且GnRH-a還能間接引起巨噬細(xì)胞侵入量及微血管密度下降,誘導(dǎo)病灶凋亡[11]。Li[12]等對(duì)1982例子宮腺肌病患者展開(kāi)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)HIFU治療后的6個(gè)月及3年時(shí)間內(nèi),患者痛經(jīng)及月經(jīng)量過(guò)多癥狀得到顯著緩解,但單一HIFU治療效果不及HIFU聯(lián)合曼月樂(lè)及GnRH-a治療。提示單一保守治療療效有限,聯(lián)合治療可能對(duì)子宮腺肌病患者癥狀緩解更有利。

本研究中,HIFU+GnRH-a組治療后子宮體積、痛經(jīng)VAS、月經(jīng)量評(píng)分低于GnRH-a組,子宮內(nèi)膜胞飲突數(shù)量及成熟度則高于GnRH-a組,提示HIFU聯(lián)合GnRH-a治療對(duì)緩解子宮腺肌病臨床癥狀更有效,對(duì)改善患者子宮容受性更有利。對(duì)此,有研究指出[13],由于部分子宮腺肌病病灶與子宮肌層分界不清,HIFU治療時(shí)可出現(xiàn)治療不徹底、短期易復(fù)發(fā)等不良事件,GnRH-a是通過(guò)引起一過(guò)性閉經(jīng)緩解子宮腺肌病臨床癥狀,停藥后易復(fù)發(fā),HIFU聯(lián)合GnRH-a則能減少?gòu)?fù)發(fā),顯著改善臨床癥狀。本研究也對(duì)兩組預(yù)后復(fù)發(fā)情況展開(kāi)調(diào)查,發(fā)現(xiàn)HIFU+GnRH-a組治療結(jié)束后12個(gè)月的未復(fù)發(fā)生存率高于GnRH-a組,提示HIFU聯(lián)合GnRH-a治療對(duì)控制子宮腺肌病復(fù)發(fā)更有利。這也可能與HIFU的熱消融作用聯(lián)合GnRH-a的藥物去勢(shì)、誘導(dǎo)凋亡作用,去除病灶效果顯著,能更長(zhǎng)久地控制子宮腺肌病復(fù)發(fā)有關(guān)[14]。

此外,長(zhǎng)期應(yīng)用GnRH-a可引起雌激素水平低下,導(dǎo)致潮熱多汗、失眠等不良反應(yīng),其治療安全性也是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)[15]。本研究中,兩組治療期間均出現(xiàn)數(shù)例潮熱多汗,HIFU+GnRH-a組還出現(xiàn)6例下腹部疼痛,未經(jīng)特殊處理均自行好轉(zhuǎn),提示HIFU聯(lián)合GnRH-a安全性良好。不僅如此,兩組停藥6個(gè)月后血清FSH、LH、E2與治療前水平相近,未出現(xiàn)明顯波動(dòng),提示GnRH-a停藥后患者雌、孕激素均可恢復(fù),安全性良好。

綜上所述,HIFU+GnRH-a治療子宮腺肌病療效顯著,安全性良好,對(duì)控制子宮腺肌病復(fù)發(fā)有積極作用。