基質(zhì)金屬蛋白酶3基因多態(tài)性與新疆維吾爾族成人慢性牙周炎的相關(guān)研究

王婷婷 馬婷 單超 趙今

[摘要]目的：探討基質(zhì)金屬蛋白酶3（Matrix metalloproteinase3，MMP-3）1171 5A/6A基因多態(tài)性與新疆維吾爾族成人慢性牙周炎的相關(guān)性。方法：從前期流行調(diào)查組獲取的墨玉縣樣本庫中隨機(jī)抽取300例頰黏膜拭子樣本（分為健康對(duì)照組、輕度組以及中重度組三組，每組100例），提取DNA并采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)MMP-3 1171 5A/6A位點(diǎn)的基因型分布，使用卡方檢驗(yàn)、Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)、Mann-Whitney U檢驗(yàn)以及多分類Logistic回歸分析MMP-3 1171 5A/6A基因多態(tài)性與牙周炎易感性的相關(guān)性。結(jié)果：MMP-3 1171 5A/6A的5A6A和6A6A基因型分布在健康對(duì)照組與輕度組之間、健康對(duì)照組與中重度組間比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；5A6A等位基因分布健康對(duì)照組與輕度組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多分類Logistic回歸分析顯示，年齡＜35歲、5A/6A基因型及5A等位基因是慢性牙周炎的保護(hù)因素（P＜0.05）。結(jié)論：MMP-3 1171 5A/6A基因多態(tài)性可能與新疆墨玉縣維吾爾族人群慢性牙周炎相關(guān)，但仍需要更高質(zhì)量的多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[關(guān)鍵詞]慢性牙周炎；基因多態(tài)性；基質(zhì)金屬蛋白酶3；維吾爾族；Meta分析

[中圖分類號(hào)]R780.2? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）06-0104-04

Correlation of Matrix Metalloproteinase 3 Polymorphisms with Adults Chronic Periodontitis among Uyghur Adult in Xinjiang

WANG Tingting1，MA Ting1，SHAN Chao1，ZHAO Jin1，2

（1.Department of Dentistry and Endodontics，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China; 2.Research Institute of Dentistry of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830054，Xinjiang，China）

Abstract： Objective? To investigate the correlation between matrix metalloproteinase 3 1171 5A/6A polymorphisms and adult chronic periodontitis among Uyghur adults in Xinjiang. Methods? 300 buccal mucosal swab samples were randomly selected from the Moyu County sample base obtained from the previous epidemiological investigation group. DNA was extracted and polymerase chain reaction restricted fragment length polymorphism was used to detect the genotype distribution of MMP-3 1171 5A/6A. Chi-square test， Kruskal-Wallis H test， Mann-Whitney U test and multivariate Logistic regression were used to analyze the correlation between MMP-3 1171 polymorphism and periodontitis susceptibility. Results? The case-control study showed that there were significant differences in 5A6A and 6A6A genotype distribution between healthy controls and mild periodontitis and between mild periodontitis and moderate to severe periodontitis （P＜0.05）.There was also significant difference in allele frequency between healthy controls and mild periodontitis （P＜0.05）. Logistic analysis showed that age under 35 years old， 5A/6A genotype and 5A allele were the protective factors of chronic periodontitis （P＜0.05）. Conclusion? The polymorphism of MMP-3 1171 5A/6A may be related to chronic periodontitis among Uyghur adults in Moyu County of Xinjiang， but higher quality multi-center studies are still needed for further confirmation.

Key words： chronic periodontitis; polymorphism; matrix metalloproteinase 3; Uyghur nationality; Meta-analysis

慢性牙周炎（Chronic periodontitis，CP）是一種常見的多因素炎癥性疾病，主要病因仍然是細(xì)菌感染，可導(dǎo)致牙齦炎癥、牙槽骨喪失和牙齒脫落[1-2]。雖然致病微生物是疾病發(fā)生的觸發(fā)因素，但疾病進(jìn)展在很大程度上依賴于宿主對(duì)細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的免疫反應(yīng)[3]。在CP的發(fā)病機(jī)理中，復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)參與了牙周組織的炎癥和免疫反應(yīng)[4]，其中，基質(zhì)金屬蛋白酶在牙周組織的重塑和破壞中發(fā)揮著核心作用。

MMP是一大類金屬依賴性細(xì)胞外蛋白酶[5]，負(fù)責(zé)重塑和降解細(xì)胞外基質(zhì)[6-7]，包括膠原蛋白、彈性蛋白、明膠、基質(zhì)糖蛋白和蛋白聚糖等[8]。MMP-3是MMP家族的關(guān)鍵成員，具有廣泛的底物特異性以及激活其他MMP的能力，其遺傳變異會(huì)影響其轉(zhuǎn)錄水平和蛋白質(zhì)產(chǎn)生，從而影響MMP-3的產(chǎn)生與表達(dá)[9]。MMP-3基因位于11q22.3號(hào)染色體，在1 171位點(diǎn)處插入腺嘌呤核苷酸會(huì)導(dǎo)致MMP-3基因啟動(dòng)子產(chǎn)生多態(tài)性，從而出現(xiàn)兩個(gè)等位基因，一個(gè)等位基因具有五個(gè)腺嘌呤核苷酸（5A），另一個(gè)具有六個(gè)腺苷（6A）[1，10]。已有研究表明，該啟動(dòng)子基因多態(tài)性與MMP-3基因表達(dá)與調(diào)節(jié)有關(guān)，可能與CP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[9]。新疆墨玉縣是少數(shù)民族聚集地，主要由維吾爾族人群構(gòu)成，該地區(qū)的CP的患病率高達(dá)65.2%，由于其具有獨(dú)特的文化、飲食習(xí)慣，使其CP的發(fā)生發(fā)展也具有獨(dú)特性[11-12]。目前，關(guān)于MMP-3基因多態(tài)性與CP易感性的研究較少，因此，本研究擬通過病例對(duì)照研究探索MMP-3基因多態(tài)性與墨玉縣維吾爾族人群CP易感性的關(guān)系，為該地區(qū)維吾爾族人群防治CP及制定治療策略提供遺傳學(xué)依據(jù)。

1? 材料和方法

1.1 研究對(duì)象：本課題流行病學(xué)調(diào)查小組前期于2013年3月-2013年4月通過隨機(jī)分層多階段的抽樣方法在新疆墨玉縣維吾爾族成年人群進(jìn)行流行病學(xué)一般檢查及采集口腔頰黏膜拭子的工作，研究對(duì)象為隨機(jī)抽取頰黏膜拭子樣本庫中的300例樣本，分為輕度牙周炎組、中重度牙周炎組及健康對(duì)照組。輕度牙周炎組包含100例樣本，其中男57例，女43例，平均年齡為39.58歲；中重度牙周炎組包含100例樣本（中度牙周炎70例，重度牙周炎30例），其中男59例，女41例，平均年齡為52.92歲；健康對(duì)照組100例，男46例，女54例，平均年齡為29.95歲。本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（20141201-08），三組研究對(duì)象均簽署了知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 CP組：①年齡18～65歲；②維吾爾族，且三代以上均未與其他民族通婚；③口腔內(nèi)不得少于14顆牙，其中包括4顆磨牙；④無明顯的錯(cuò)牙合畸形及不良修復(fù)體等局部刺激。

1.2.1.2 健康對(duì)照組：①年齡18～65歲；②維吾爾族，且三代以上均未與其他民族通婚；③口腔衛(wèi)生狀況較好，牙齦正?；騼H輕度炎癥，無附著喪失（Attachment loss，AL），無松動(dòng)牙，缺失牙小于3顆。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有糖尿病、高血壓及血液病等明顯影響牙周狀況的全身系統(tǒng)性疾病；②半年內(nèi)進(jìn)行全面牙周系統(tǒng)治療或3個(gè)月內(nèi)使用抗生素或免疫抑制劑等藥物；③孕婦及全口無牙者。

1.3 CP診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]：①輕度：牙齦有炎癥和探針出血，牙探診深度（Probing depth， PD）≤4 mm，AL為1～2 mm；②中度：PD≤6 mm，AL為3～4 mm；③重度：PD＞6 mm，AL≥5 mm。

1.4 方法

1.4.1 DNA提?。河孟炯舻秾⒖谇活a黏膜拭子棉絮部分剝?nèi)≈岭x心管，根據(jù)說明書，采用口腔拭子基因組DNA提取試劑盒（天根產(chǎn)品DP322）提取DNA，并保存至-20℃冰箱中。

1.4.2 PCR擴(kuò)增：將提取的DNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增，用于擴(kuò)增MMP-3 1171 5A/6A基因的引物由上海生工公司合成，MMP-3 1171 5A/6A的引物及PCR反應(yīng)體系正向引物為5-GGTTCTCCATTCCTTTGATGGGGGGAAAGA，反向引物為5-CTTCCTGGAATTTCACATCACTGCCACCACT。PCR體系的總體積為25 μl，其中包括2×Taq PCR MasterMix 12.5 μl，正向引物1.5 μl，反向引物1.5 μl，DNA模板4 μl，無菌去離子水5.5 μl。將混合物混勻，離心機(jī)短暫離心3～5 s。PCR循環(huán)參數(shù)為94℃預(yù)變性5 min，94℃變性10 s，57℃退火20 s，72℃延伸30 s，35個(gè)循環(huán)，72℃終延伸5 min。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物通過2%瓊脂糖凝膠電泳分析證實(shí)PCR擴(kuò)增成功。

1.4.3 酶切及基因多態(tài)性分析：用Tth111 I（寶日醫(yī)生物技術(shù)有限公司）對(duì)PCR擴(kuò)增成功的產(chǎn)物進(jìn)行酶切反應(yīng)。MMP-3-1 171 5A/6A酶切體系總體積為20μl，其中包括PCR擴(kuò)增產(chǎn)物7μl，Tth 111 I限制性內(nèi)切酶1μl，10X Buffer R緩沖液2μl，無菌去離子10 μl，置65℃水浴1 h。將DNA Marker及MMP-3 1171 5A/6A的酶切產(chǎn)物在經(jīng)核酸染料染色的2%瓊脂糖凝膠進(jìn)行電泳，電泳30～40 min。使用凝膠成像儀確定其基因分型。

1.5 質(zhì)量控制：所有標(biāo)本均在樣本庫中隨機(jī)抽取，樣本量足夠大，可減少抽樣誤差。用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)抽取10%樣本作重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)位點(diǎn)MMP-3 1171 5A/6A PCR結(jié)果的可靠性。實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化，使用定期校驗(yàn)的同一型號(hào)的儀器，檢測(cè)方法統(tǒng)一，由經(jīng)過訓(xùn)練的同一人進(jìn)行檢測(cè)，以控制檢出偏移，避免因研究者及研究?jī)x器所造成的誤差。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 24.0軟件處理數(shù)據(jù)，Hardy-Weinberg遺傳平衡定律檢查樣本具有群體代表性，采用直接計(jì)數(shù)法統(tǒng)計(jì)基因頻率及基因型數(shù)據(jù)，各基因型和等位基因頻率的差異比較采用卡方檢驗(yàn)（α=0.05），并計(jì)算優(yōu)勢(shì)比（Odds ratio，0R）及95%置信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）。多分類Logistic回歸模型分析MMP-3 1171 5A/6A位點(diǎn)基因型的危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 一般資料分析：研究共納入300例樣本，結(jié)果顯示，健康對(duì)照組、輕度牙周炎組及中重度牙周炎組年齡差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明隨著年齡的增長(zhǎng)，牙周炎的程度可能會(huì)加重；三組AL比較差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示牙周炎的程度越重，AL可能會(huì)越大；而性別在三組之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 病例對(duì)照研究基因型檢測(cè)及統(tǒng)計(jì)分析：MMP-3 1171 5A/6A的基因型分為5A5A型純合子、5A6A型雜合子及6A6A型純合子，其PCR擴(kuò)增產(chǎn)物全長(zhǎng)129bp，6A等位基因無法被限制性內(nèi)切酶Tth111 Ⅰ識(shí)別，5A等位基因因存在酶切位點(diǎn)而被分解為97bp和32bp，酶切后6A6A型純合子電泳顯示129bp一個(gè)條帶，5A6A型雜合子電泳顯示129bp、97bp、32bp三個(gè)條帶，5A5A型純合子顯示97bp、32bp兩個(gè)條帶。見圖1～2。

2.3 三組研究對(duì)象MMP-3 1171 5A/6A基因型及等位基因分布：三組研究對(duì)象的基因型分布頻率符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律（P＞0.05）。MMP-3 1171 5A/6A的5A6A基因型分布在健康對(duì)照組與輕度組之間、健康對(duì)照組與中重度組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），6A6A基因型分布在健康對(duì)照組與輕度組之間、健康對(duì)照組與中重度組之間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），5A、6A等位基因分布在健康對(duì)照組與輕度組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其余基因型及等位基因分布在三組間兩兩比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2～3。

2.4 病例對(duì)照研究的多因素Logistic回歸分析：為了剔除混雜因素的影響，把是否患有牙周炎（0=無，1=是）作為因變量，年齡小于35歲（0=否，1=是）、性別（0=女，1=男）、各位點(diǎn)基因型（0=純合野生型，1=雜合子，2=純合突變型），等位基因（0=祖源基因，1=突變基因）作為自變量，采取Logistic回歸分析方法，建立回歸模型，分析以上這些因素?cái)?shù)量之間的變化關(guān)系。結(jié)果顯示年齡與CP的易感性相關(guān)，與年齡≥35歲相比，年齡＜35歲的人群的牙周炎易感性低（P＜0.05），提示年齡＜35歲是CP的保護(hù)因素，年齡越小越不容易患CP。以MMP-3的6A6A的基因型為參考對(duì)照，攜帶5A6A基因型的人群CP易感性低，5A6A基因型可能是CP的保護(hù)因子（P＜0.05），以6A等位基因?yàn)閰⒖紝?duì)照，5A等位基因是CP的獨(dú)立保護(hù)性因子（P＜0.05）。見表4。

3? 討論

MMP-3啟動(dòng)子的基因多態(tài)性最早是在1995年由Ye等[14]提出的，但到目前為止，1171 5A/6A多態(tài)性對(duì)MMP3基因表達(dá)的影響的分子機(jī)制仍存在爭(zhēng)議。例如，在冠心病和心肌梗死患者中6A等位基因與較高的MMP-3水平相關(guān)[1]。Loo等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，MMP-3 1171的基因多態(tài)性可能與CP的易感性有關(guān)，5A等位基因可能會(huì)降低中國(guó)人群罹患CP的風(fēng)險(xiǎn)。而本研究的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，MMP-3 1171位點(diǎn)的基因多態(tài)性在健康對(duì)照組與各CP組之間等位基因頻率及各基因型分布的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并提示5A等位基因可能會(huì)減少新疆墨玉縣維吾爾族人群罹患CP的風(fēng)險(xiǎn)，這與Majumder等[16]對(duì)印度人群的研究結(jié)果相似。

結(jié)合本研究的研究結(jié)果，進(jìn)一步探討基因多態(tài)性病例對(duì)照研究而產(chǎn)生互相矛盾的結(jié)果的原因如下：首先，不同人群或同一人群不同民族之間對(duì)同一疾病可能具有不同的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。其次，先前的研究表明MMP-1 1G/2G和MMP-3 5A/6A多態(tài)性之間存在強(qiáng)烈的連鎖不平衡[17]，兩者之間的連鎖不平衡會(huì)影響相關(guān)基因的表達(dá)。再者，有研究表明MMP-3的mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)是由復(fù)雜機(jī)制調(diào)控的，不僅受到基因的調(diào)控，還受到細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等局部因素的影響[18]。除此之外，還有可能是因?yàn)榉椒▽W(xué)上的差異，例如樣本量大小、對(duì)照組的選擇及疾病診斷方法的不同造成的。

國(guó)內(nèi)探索MMP-3 1171 5A/6A基因多態(tài)性與新疆墨玉縣維吾爾族人群CP易感性的研究比較少，本研究比較全面地探索了MMP-3基因多態(tài)性與新疆維吾爾族人群的CP易感性之間的相關(guān)性，并比較本研究與國(guó)內(nèi)外研究的結(jié)果，并進(jìn)一步探討基因多態(tài)性研究產(chǎn)生不同結(jié)果的原因。但是本研究也有一些局限性，Leite等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與CP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，提示吸煙可能是影響牙周炎發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，但是本次的病例對(duì)照研究并未統(tǒng)計(jì)維吾爾族人群的吸煙狀況，可能也會(huì)影響最后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。此外，本次研究并未探索MMP-3與MMP-1之間的連鎖不平衡效應(yīng)，從而可能忽略了這種效應(yīng)對(duì)疾病易感性的作用。

綜上所述，MMP-3的基因多態(tài)性可能與新疆墨玉縣維吾爾人群CP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性，但是仍需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)更優(yōu)化的多中心研究，以更大的樣本量和更多的種族來研究MMP-3基因多態(tài)性與CP易感性之間的關(guān)聯(lián)，并在設(shè)計(jì)階段需要更加完善得考慮到連鎖不平衡及吸煙狀況等重要混合因素的影響。由于牙周炎本質(zhì)上是多因素疾病，涉及基因、環(huán)境和生活方式之間的相互作用，因此，牙周病風(fēng)險(xiǎn)基因評(píng)估對(duì)于預(yù)防CP的發(fā)生和發(fā)展，診斷和治療策略可能是有一定價(jià)值的[20]。最后，希望在將來，使用多態(tài)性分析不僅能夠識(shí)別疾病中的個(gè)體差異，而且有助于評(píng)估人類對(duì)各種療法的反應(yīng)。

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[收稿日期]2021-09-03

本文引用格式：王婷婷，馬婷，單超，等.基質(zhì)金屬蛋白酶3基因多態(tài)性與新疆維吾爾族成人慢性牙周炎的相關(guān)研究[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2023，32（6）：104-108.