熟地黃炮制過程中的化學成分變化和藥理作用研究進展

【摘要】本文對熟地黃的炮制方法和化學成分前后變化的代表性研究成果進行綜述，其主要變化成分包括環(huán)烯醚萜及其苷類、苯乙醇苷類和5-HMF，糖類以及其他，主要功效包括改善免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、抑制腫瘤生長等。

【關鍵詞】熟地黃；炮制方法；化學成分；藥理作用

【DOI編碼】10.3969/j.issn.1674-4977.2023.03.035

Prepared Radix Rehmanniae Research Progress in Chemical Composition Changes and Pharmacological Effects

GENG Xiaotong

（Xinyang Agricultural and Forestry University〔School of Pharmaceutical Engineering〕，Xinyang 464000，China）

Abstract：In this paper，the processing methods of Radix Rehmanniae Preparata and the representative research results of the changes of its chemical components before and after are reviewed. Its main changes include iridoid and its glycosides，phenylethanolamine glycosides and 5-HMF，carbohydrates and others. Its main effects include improving the immune system，blood system，inhibiting tumor growth，etc.

Key words：rehmanniae radix praeparata；processing method；chemical composition；pharmacological action

地黃為玄參科植物地黃的塊根，始載于《神農本草經(jīng)》，2020版《中國藥典》中收錄了生地黃、熟地黃、酒燉地黃和清蒸地黃四類。其中，熟地黃由生地黃炮制而來，性寒轉為性溫、味型由苦轉甘、效用由清轉補，整體發(fā)生了較大變化。熟地黃主要藥理作用為滋陰補血、益精填髓，可用于婦人月經(jīng)不調、男子腎陰不足等癥狀。從現(xiàn)代科學的視角來看，地黃的化學成分含量和種類都有顯著差別，其獨特藥效在臨床治療中有廣闊前景。熟地黃這一藥材的記載最早見于孫思邈的《備急千金要方》；宋代《證類本草》中記載了對熟地黃的質量要求，即“光黑如漆，味甘如飴”；《本草經(jīng)集注》中記載了酒制地黃的方法，所謂“灑酒九蒸九曝”，在清代仍在沿用。

總的來說，歷代對熟地黃的制法多有不同，在傳統(tǒng)的認知中還以“太過則性味發(fā)酸”為基本原則。在唐宋時期，熟地黃的主要炮制方法為清蒸和酒蒸，同時也出現(xiàn)了加入其他輔料的方法，例如酒浸、酒洗、醋制、姜制、炒制、制炭等方法。迨至元明清及以下階段，開始以其他藥物配伍炮制，典型的有砂仁、黃連、沉香、茯苓、紅花及蛤粉等，酒蒸和清蒸也拓展到乳制、童子尿制等方法，現(xiàn)在比較常用的仍然是酒蒸法和酒燉法。為了進一步完善對地黃炮制過程和藥性變化的控制，很多學者對熟地黃的性質和藥理變化做出了探討。本文對熟地黃的炮制方法和化學成分前后變化的代表性研究成果進行綜述，對現(xiàn)代的研究量化結果進行分析，以便于在現(xiàn)代研究成果中掌握熟地黃炮制中所采取的前沿技術，闡明其發(fā)展方向，促進相關研究的深入開展。

1熟地黃在炮制過程中化學成分發(fā)生的變化

1.1環(huán)烯醚萜及其苷類、苯乙醇苷類和5-HMF等物質的動態(tài)變化

在環(huán)烯醚萜及其苷類中含量最高的是梓醇，根據(jù)相關研究結果顯示，在經(jīng)過炮制之后，與生地黃相比，這一成分的含量明顯下降。而經(jīng)不同方法炮制后，成品的梓醇含量無較大差異。結果顯示，地黃酒制品的梓醇含量為0.203%，水制品為0.182%[1]。地黃苷A和地黃苷D的穩(wěn)定性較強，且在生地黃和熟地黃中都有較高的含量，其分解過程幾乎不受炮制的影響，很多學者將其作為熟地黃質量控制的標志性成分。而隨著蒸制次數(shù)和時間的增多，地黃苷D的含量有所上升，其可能由單糖苷、多糖苷或者益母草苷轉化而來[2]。

在生地中，益母草苷和梓醇的極性比較接近，對其進行分離的難度較高，化學試劑的作用微乎其微。在炮制過程中，隨著蒸制次數(shù)的增多，其含量逐漸下降，最后臨近于全部降解狀態(tài)。毛蕊花糖苷在生地中的含量隨著炮制進程逐漸降低，與之相反，異毛蕊花糖苷的成分逐漸增加。尚偉慶研究表示在生地黃中存在的毛蕊花糖苷經(jīng)過炮制可能轉化為異毛蕊花糖苷[3]。蒸制時間是影響異毛蕊花糖苷含量變化較大的重要因素，在烘制條件下，這一變化不明顯，兩者的相互轉化可以在一定條件下得以實現(xiàn)。

5-HMF是在炮制過程中所產生的一種新物質，在傳統(tǒng)質量標準下，其含量隨著蒸制時間的延長而增加，達到52個小時左右，其含量逐步下降，可能與水蒸氣的蒸發(fā)有關，有待進一步的研究。同時，5-HMF與梓醇的含量變換存在負相關關系，兩者是否在炮制中發(fā)生了轉化，還有待進一步的研究[4]。并且，5-HMF的成分屬性還有待確定。也有學者認為，5-HMF成分的含量上升，可能是在美拉德反應的作用下，還原糖與自由氨基縮合生成席夫堿，經(jīng)過Amadori重排，產物在不同酸堿度下發(fā)生降解，最后產生出新的化合物[5]。

陶益采用高分辨質譜工具，鑒定了地黃的主要差異化學成分，在蒸制品中，梓醇含量下降了57%，連翹酯苷的含量下降了78%，毛蕊花糖苷和異麥角甾苷的含量分別下降了64%和35%。同時，在酒制品中，環(huán)烯醚萜類成分含量明顯下降，可能與酒制環(huán)境下其發(fā)生降解有關[6]。此外，隨著地黃酒制程度的加重，梓醇、毛蕊花糖苷有一個從下降到逐漸平穩(wěn)的過程，與之相伴隨的是5-HMF含量明顯上升[7]。

在九蒸九曬的過程中，六蒸六曬階段時梓醇和益母草苷的含量逐漸降低，七蒸七曬階段未能檢出這兩種成分的顯著變化。地黃苷D的含量有一個平穩(wěn)到逐漸增加的過程，四蒸四曬之后，才有明顯變化。梓醇和毛蕊花糖苷從一蒸一曬到四蒸四曬階段含量有明顯下降，之后趨于平穩(wěn)。在九蒸九曬的過程中，5-HMF的含量明顯上升，尤其是在二蒸二曬階段之后，其變化趨勢更加明顯[8]。

1.2糖類成分的變化

地黃中的糖類主要分為寡糖和多糖，分離出來的大多為地黃寡糖，其中水蘇糖的占比最高，在加工中，水蘇糖的含量下降，主要的寡糖轉變?yōu)楦事度荹9]。在鮮地黃的烘焙中，水蘇糖以脫半乳糖為主，最終生成棉子糖，在蒸制過程中，以脫果糖為主，生成甘露三糖[10]。不同炮制條件下，多糖含量的水平對比如下：九蒸九曬熟地黃>現(xiàn)代法炮制熟地黃>生地黃>九蒸九烘熟地黃[11]。隨著蒸曬次數(shù)增加，地黃中的多糖含量先升后降，五蒸五曬階段含量最高。一般認為糖類含量變化與美拉德反應密切相關，糖的種類和結構不同，其最終的反應速率差別也較大，對比如下：五碳糖>己醛糖>己酮糖雙糖[12]。

1.3其他

在地黃炮制前后，微量元素的溶出率變化不大[13]。在鮮地黃中，氨基酸的種類為20多個，經(jīng)過炮制之后，含量明顯下降[14]，可能是單糖與氨基酸發(fā)生反應所致。地黃經(jīng)過炮制之后，含糖基的紫羅蘭酮類會脫去糖基，有機酸類在炮制中的變化不明顯，在經(jīng)過炮制的熟地黃中，Ca、Fe、A1等金屬元素的含量較高，較之生地黃變化明顯[15]。

2熟地黃的藥理作用

2.1改善機體免疫能力

在傳統(tǒng)的中醫(yī)理論體系下，認為“正存于內，邪不可干”，外在的藥物作用于人體的路徑為兩條，即扶正和祛邪，以熟地黃為代表的補益藥具備扶正固本的效果。現(xiàn)代醫(yī)學研究成果已經(jīng)證明，熟地黃對于D-半乳糖致衰老模型大鼠的機體具備增強免疫力、促進殺傷性細胞增殖等方面的功效。同時，熟地黃的水提物可以活化輔助性T細胞，促進細胞因子增殖，改善抗原功能，活化細胞毒性T淋巴細胞，增強其吞噬功能，進而提升機體的免疫能力[16]。在患CT26腫瘤小鼠的實驗中，地黃多糖可以激發(fā)免疫反應[17]。同時，熟地黃中的梓醇可以降低炎癥因子、減輕炎癥癥狀，維持線粒體功能[18]。此外，熟地黃能夠激活巨噬細胞，降低炎癥介質產生的可能性。

2.2抑制腫瘤作用

在自然衰老小鼠實驗中，熟地黃可以增加其腦組織中的端粒片段長度，減緩衰老過程，維持細胞染色體的穩(wěn)定，進而緩解神經(jīng)細胞的衰亡[19]。熟地黃的水提物可以抑制人體的肝癌細胞生長，加速其衰亡過程，刺激小鼠單核分泌細胞因子[20]。熟地黃的多糖成分可以在一定程度上抑制小鼠的染色體畸變率，進而發(fā)揮抑制腫瘤作用[21]。

2.3改善血液系統(tǒng)

熟地黃多糖能夠強化機體的造血功能，劑量變化的同時，功效也會不同。熟地黃中的50%乙醇提取物能夠改善血液流變，熟地黃苷D可以增加小鼠白細胞、血小板、網(wǎng)織紅細胞的數(shù)量[22]。熟地黃多糖可以有效促進小鼠體內造血干細胞、紅系祖細胞的分化，提升凝血酶水平，全面提升機體造血能力。

2.4其他

1）抗氧化作用，熟地黃能夠減少大腦衰老特異代謝產物，下調腦內源性促紅細胞生成素（EPO）的生成。2）抗疲勞作用，熟地黃的減緩疲勞機理可能與肝糖原貯積的增加和SUN和BLA積累的減少密切相關。

3結語

熟地黃作為補血益氣的醇厚之藥，其本身的化學成分種類多樣，學界廣泛研究的成分有多糖、梓醇、5-HMF、毛蕊花糖苷，其藥理作用與改善免疫系統(tǒng)和血液系統(tǒng)、抑制腫瘤、消解疲勞等密切相關。熟地黃的炮制歷史悠久、方式多、優(yōu)劣不一。在現(xiàn)代工業(yè)化生產的環(huán)境下，一般采取加壓蒸制的方法，但藥效遠遠比不上九蒸九曬法。同時，不同方式炮制的熟地黃在化學成分以及后期的功效方面迥異，需要根據(jù)臨床需求來規(guī)范炮制方式，實現(xiàn)藥效增益，為中藥產業(yè)的現(xiàn)代化發(fā)展作出貢獻。

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【作者簡介】

耿曉桐，女，1995年出生，助教，碩士，研究方向為中藥質量控制。

（編輯：侯睿琪）