吉西他濱聯(lián)合替吉奧術(shù)后輔助治療對(duì)胰腺癌患者免疫功能及血清細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白、Klotho的影響

劉緒林，劉桂舉

河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（鄭州人民醫(yī)院）1藥學(xué)部，2腫瘤科，鄭州 450000

胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度較高的腫瘤，發(fā)病率不斷升高，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。早期胰腺癌患者就可能有局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象，該病隱匿性較高，診斷難度較大，多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，病死率明顯升高，因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低胰腺癌患者病死率的重要基礎(chǔ)。血清細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白（cell migration inducing hyaluronidase 1，CEMIP）、Klotho 是臨床新發(fā)現(xiàn)的可對(duì)胰腺癌病情進(jìn)行診斷的血清因子，相關(guān)研究指出，其水平變化可反映患者的病情嚴(yán)重程度，是評(píng)估患者治療效果的有效指標(biāo)，但目前相關(guān)研究尚少[2-3]。胰腺癌主要采用胰頭十二指腸切除術(shù)治療，有一定療效，但預(yù)后并不理想，需在術(shù)后輔助化療，以提高患者的生存率，改善生活質(zhì)量。替吉奧屬于生物利用度較高的一種抗腫瘤藥物，可在一定程度上改善手術(shù)患者的預(yù)后，但其與常見化療藥物吉西他濱聯(lián)合使用治療胰腺癌的研究較少[4]。本研究探討吉西他濱聯(lián)合替吉奧術(shù)后輔助治療對(duì)胰腺癌患者免疫功能及血清CEMIP、Klotho 水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2021 年10 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院（鄭州人民醫(yī)院）收治的胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2017 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胰腺癌診斷與治療指南（V1 版）更新解讀》[5]中關(guān)于胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病歷資料完整；③病灶直徑2～5 cm；④接受胰頭十二指腸切除術(shù)治療；⑤無放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物不耐受；②合并重要臟器嚴(yán)重疾?。虎酆喜⒄J(rèn)知功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80 例胰腺癌患者，依據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例，對(duì)照組患者給予吉西他濱治療，觀察組患者給予吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療。觀察組中，男22 例，女18 例；年齡（70.25±2.21）歲；腫瘤直徑（4.12±0.59）cm；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分為（66.49±4.16）分；腫瘤位置：胰頭12 例，胰頸15 例，胰尾13 例。對(duì)照組中，男24 例，女16 例；年齡（70.31±2.09）歲；腫瘤直徑（4.15±0.57）cm；KPS 評(píng)分為（66.79±4.25）分；腫瘤位置：胰頭12 例，胰頸16 例，胰尾12 例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、KPS 評(píng)分、腫瘤位置比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

兩組患者均給予胰頭十二指腸切除術(shù)治療，并于術(shù)后第6 周開始進(jìn)行輔助化療。對(duì)照組患者給予吉西他濱治療，注射用吉西他濱1000 mg/m2與250 ml 氯化鈉注射液混合靜脈滴注，每周1 次，持續(xù)治療6 周。觀察組患者給予吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療，吉西他濱使用方法同對(duì)照組，替吉奧40～60 mg 口服，每天2 次，連續(xù)治療2 周后停藥1 周，持續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解，腫瘤病灶基本消失，且持續(xù)時(shí)間超過1 個(gè)月；部分緩解，目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比縮小≥30%，且持續(xù)時(shí)間超過1 個(gè)月；疾病穩(wěn)定，目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比縮小＜30%或增大＞20%；疾病進(jìn)展，目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后，抽取兩組患者外周空腹靜脈血5 ml，3000 r/min 離心10 min 分離血清，離心半徑16 cm，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)兩組患者血清CEMIP 水平；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)儀測(cè)定450 nm 處Klotho 的光密度值，若光密度值大于陰性對(duì)照的2.1 倍，即判定為陽性。③治療前后，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+。④比較治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括乏力、惡心、皮疹、黏膜炎。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的疾病控制率為85.00%（34/40），高于對(duì)照組患者的65.00%（26/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.267，P=0.039）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物的比較

治療前，兩組患者CEA、CEMIP、CA125 水平和Klotho 陽性表達(dá)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、CEMIP、CA125 水平均低于本組治療前，Klotho 陽性表達(dá)率均高于本組治療前，且觀察組患者血清CEA、CEMIP、CA125 水平均低于對(duì)照組，Klotho 陽性表達(dá)率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物的比較

2.3 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者乏力、惡心、皮疹、黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

胰腺癌發(fā)病突然且進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)就可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并發(fā)癥較重，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，手術(shù)切除是有效延長胰腺癌患者生存期的主要方式，其中經(jīng)典術(shù)式就是胰頭十二指腸切除術(shù)，但患者術(shù)后的生存率不高，且復(fù)發(fā)率較高。為改善患者的預(yù)后，需要采取術(shù)后輔助化療提高患者的生活質(zhì)量[6]。

吉西他濱作為臨床二氟核苷類藥物，是常見的抗腫瘤藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[7-9]。替吉奧則是一種復(fù)合藥物，包括奧替拉西、替加氟等，生物利用度較高，可選擇性拮抗乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，并可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮抗腫瘤作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前，CD8+水平均低于本組治療前，且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧可改善T 淋巴細(xì)胞亞群水平，促進(jìn)患者免疫功能恢復(fù)。這可能是因?yàn)榧魉麨I進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸鹽，與腫瘤細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷三磷酸（deoxycytidine triphosphate，dCTP）進(jìn)行競(jìng)爭，從而進(jìn)入胰腺癌內(nèi)核細(xì)胞DNA 之中，導(dǎo)致其無法清除三磷酸鹽，抑制胰腺癌細(xì)胞殘缺DNA 修復(fù)，從而減少胰腺癌細(xì)胞，提高CD3+、CD4+水平，降低CD8+水平，改善T 淋巴細(xì)胞亞群水平[12-13]。替吉奧進(jìn)入體內(nèi)后可生成5-氟尿嘧啶，產(chǎn)生脫氧尿苷酸（deoxyuridine monophosphate，dUMP）等活性代謝物，與還原性葉酸反應(yīng)形成三聚體，抑制胰腺癌細(xì)胞中合成酶活性，抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成，減少胰腺癌細(xì)胞，緩解相關(guān)癥狀，促使患者免疫功能恢復(fù)[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者CEA、CEMIP、CA125 水平均低于本組治療前，Klotho 陽性表達(dá)率均高于本組治療前，且觀察組患者血清CEA、CEMIP、CA125 水平均低于對(duì)照組，Klotho 陽性表達(dá)率高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧可改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，促進(jìn)患者恢復(fù)。CEA、CA125 均屬于臨床常見血清腫瘤標(biāo)志物，CEA 為酸性糖蛋白，具有人類胚胎抗原特性，是內(nèi)胚層腫瘤細(xì)胞分泌的一種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，經(jīng)過細(xì)胞膜向周圍體液分泌，并對(duì)其他細(xì)胞組織進(jìn)行感染，最終使得機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平升高，加重胰腺癌患者病情。CEMIP、Klotho 是臨床新型血清腫瘤標(biāo)志物，與患者病情變化存在一定相關(guān)性[15-16]。CEMIP 是一種人體內(nèi)的基因編碼蛋白質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者CEMIP 水平升高，患者的病情逐漸加重。Klotho基因編碼為長單程跨膜蛋白，氨基酸共1012 個(gè)，是成纖維細(xì)胞生長因子23 及受體進(jìn)行結(jié)合的重要輔助因子，可有效抑制胰島素樣生長因子-1 的表達(dá)，Klotho 表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展[17-18]。因此，本研究檢測(cè)患者CEMIP、Klotho 表達(dá)情況，結(jié)果顯示，治療后，CEMIP 表達(dá)下調(diào)、Klotho 表達(dá)上調(diào)，可作為病情監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。吉西他濱可促使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)碎片樣改變，抑制腫瘤細(xì)胞代謝，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；吉西他濱在核苷激酶的轉(zhuǎn)化下可形成活性二磷酸鹽，抑制腫瘤組織中還原酶活性，減少腫瘤細(xì)胞，從而改善血清腫瘤標(biāo)志物水平[19-21]。替吉奧中替加氟可向5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化，干擾胰腺癌細(xì)胞內(nèi)DNA 的結(jié)合，破壞細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，從而改善血清腫瘤標(biāo)志物水平[22]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的疾病控制率為85.00%，高于對(duì)照組患者的65.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者乏力、惡心、皮疹、黏膜炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧可改善患者的臨床療效，且安全性較高。

綜上所述，胰腺癌患者術(shù)后給予吉西他濱聯(lián)合替吉奧輔助化療，可提高臨床療效，改善患者免疫功能和血清腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較高。