劉緒林,劉桂舉
河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院(鄭州人民醫(yī)院)1藥學(xué)部,2腫瘤科,鄭州 450000
胰腺癌是消化系統(tǒng)惡性程度較高的腫瘤,發(fā)病率不斷升高,嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。早期胰腺癌患者就可能有局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象,該病隱匿性較高,診斷難度較大,多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入中晚期,病死率明顯升高,因此,早發(fā)現(xiàn)、早治療是降低胰腺癌患者病死率的重要基礎(chǔ)。血清細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白(cell migration inducing hyaluronidase 1,CEMIP)、Klotho 是臨床新發(fā)現(xiàn)的可對(duì)胰腺癌病情進(jìn)行診斷的血清因子,相關(guān)研究指出,其水平變化可反映患者的病情嚴(yán)重程度,是評(píng)估患者治療效果的有效指標(biāo),但目前相關(guān)研究尚少[2-3]。胰腺癌主要采用胰頭十二指腸切除術(shù)治療,有一定療效,但預(yù)后并不理想,需在術(shù)后輔助化療,以提高患者的生存率,改善生活質(zhì)量。替吉奧屬于生物利用度較高的一種抗腫瘤藥物,可在一定程度上改善手術(shù)患者的預(yù)后,但其與常見化療藥物吉西他濱聯(lián)合使用治療胰腺癌的研究較少[4]。本研究探討吉西他濱聯(lián)合替吉奧術(shù)后輔助治療對(duì)胰腺癌患者免疫功能及血清CEMIP、Klotho 水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
選取2018 年2 月至2021 年10 月河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院(鄭州人民醫(yī)院)收治的胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《2017 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)胰腺癌診斷與治療指南(V1 版)更新解讀》[5]中關(guān)于胰腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn);②病歷資料完整;③病灶直徑2~5 cm;④接受胰頭十二指腸切除術(shù)治療;⑤無放化療史。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)治療藥物不耐受;②合并重要臟器嚴(yán)重疾?。虎酆喜⒄J(rèn)知功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),本研究共納入80 例胰腺癌患者,依據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組,每組40 例,對(duì)照組患者給予吉西他濱治療,觀察組患者給予吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療。觀察組中,男22 例,女18 例;年齡(70.25±2.21)歲;腫瘤直徑(4.12±0.59)cm;卡氏功能狀態(tài)(Karnofsky performance status,KPS)評(píng)分為(66.49±4.16)分;腫瘤位置:胰頭12 例,胰頸15 例,胰尾13 例。對(duì)照組中,男24 例,女16 例;年齡(70.31±2.09)歲;腫瘤直徑(4.15±0.57)cm;KPS 評(píng)分為(66.79±4.25)分;腫瘤位置:胰頭12 例,胰頸16 例,胰尾12 例。兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、KPS 評(píng)分、腫瘤位置比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過,所有患者均知情同意。
兩組患者均給予胰頭十二指腸切除術(shù)治療,并于術(shù)后第6 周開始進(jìn)行輔助化療。對(duì)照組患者給予吉西他濱治療,注射用吉西他濱1000 mg/m2與250 ml 氯化鈉注射液混合靜脈滴注,每周1 次,持續(xù)治療6 周。觀察組患者給予吉西他濱聯(lián)合替吉奧治療,吉西他濱使用方法同對(duì)照組,替吉奧40~60 mg 口服,每天2 次,連續(xù)治療2 周后停藥1 周,持續(xù)治療6 周。
①采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的臨床療效:完全緩解,腫瘤病灶基本消失,且持續(xù)時(shí)間超過1 個(gè)月;部分緩解,目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比縮小≥30%,且持續(xù)時(shí)間超過1 個(gè)月;疾病穩(wěn)定,目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比縮小<30%或增大>20%;疾病進(jìn)展,目標(biāo)病灶直徑總和與基線相比增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后,抽取兩組患者外周空腹靜脈血5 ml,3000 r/min 離心10 min 分離血清,離心半徑16 cm,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)水平,酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)兩組患者血清CEMIP 水平;采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)儀測(cè)定450 nm 處Klotho 的光密度值,若光密度值大于陰性對(duì)照的2.1 倍,即判定為陽性。③治療前后,采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平,包括CD3+、CD4+、CD8+。④比較治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括乏力、惡心、皮疹、黏膜炎。
采用SPSS 22.0 軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組間比較采用t檢驗(yàn);以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
觀察組患者的疾病控制率為85.00%(34/40),高于對(duì)照組患者的65.00%(26/40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.267,P=0.039)。(表1)
表1 兩組患者的臨床療效[n(%)]
治療前,兩組患者CEA、CEMIP、CA125 水平和Klotho 陽性表達(dá)率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CEA、CEMIP、CA125 水平均低于本組治療前,Klotho 陽性表達(dá)率均高于本組治療前,且觀察組患者血清CEA、CEMIP、CA125 水平均低于對(duì)照組,Klotho 陽性表達(dá)率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)
表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物的比較
治療前,兩組患者CD3+、CD4+、CD8+水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前,CD8+水平均低于本組治療前,且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組,CD8+水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表3)
表3 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群的比較
兩組患者乏力、惡心、皮疹、黏膜炎發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表4)
表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]
胰腺癌發(fā)病突然且進(jìn)展迅速,短時(shí)間內(nèi)就可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,并發(fā)癥較重,嚴(yán)重威脅患者的生命健康,手術(shù)切除是有效延長胰腺癌患者生存期的主要方式,其中經(jīng)典術(shù)式就是胰頭十二指腸切除術(shù),但患者術(shù)后的生存率不高,且復(fù)發(fā)率較高。為改善患者的預(yù)后,需要采取術(shù)后輔助化療提高患者的生活質(zhì)量[6]。
吉西他濱作為臨床二氟核苷類藥物,是常見的抗腫瘤藥物,可抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[7-9]。替吉奧則是一種復(fù)合藥物,包括奧替拉西、替加氟等,生物利用度較高,可選擇性拮抗乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶,并可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶,發(fā)揮抗腫瘤作用[10-11]。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者CD3+、CD4+水平均高于本組治療前,CD8+水平均低于本組治療前,且觀察組患者CD3+、CD4+水平均高于對(duì)照組,CD8+水平低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧可改善T 淋巴細(xì)胞亞群水平,促進(jìn)患者免疫功能恢復(fù)。這可能是因?yàn)榧魉麨I進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)轉(zhuǎn)化為活性三磷酸鹽,與腫瘤細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷三磷酸(deoxycytidine triphosphate,dCTP)進(jìn)行競(jìng)爭,從而進(jìn)入胰腺癌內(nèi)核細(xì)胞DNA 之中,導(dǎo)致其無法清除三磷酸鹽,抑制胰腺癌細(xì)胞殘缺DNA 修復(fù),從而減少胰腺癌細(xì)胞,提高CD3+、CD4+水平,降低CD8+水平,改善T 淋巴細(xì)胞亞群水平[12-13]。替吉奧進(jìn)入體內(nèi)后可生成5-氟尿嘧啶,產(chǎn)生脫氧尿苷酸(deoxyuridine monophosphate,dUMP)等活性代謝物,與還原性葉酸反應(yīng)形成三聚體,抑制胰腺癌細(xì)胞中合成酶活性,抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成,減少胰腺癌細(xì)胞,緩解相關(guān)癥狀,促使患者免疫功能恢復(fù)[14]。
本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者CEA、CEMIP、CA125 水平均低于本組治療前,Klotho 陽性表達(dá)率均高于本組治療前,且觀察組患者血清CEA、CEMIP、CA125 水平均低于對(duì)照組,Klotho 陽性表達(dá)率高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧可改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平,促進(jìn)患者恢復(fù)。CEA、CA125 均屬于臨床常見血清腫瘤標(biāo)志物,CEA 為酸性糖蛋白,具有人類胚胎抗原特性,是內(nèi)胚層腫瘤細(xì)胞分泌的一種結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì),經(jīng)過細(xì)胞膜向周圍體液分泌,并對(duì)其他細(xì)胞組織進(jìn)行感染,最終使得機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平升高,加重胰腺癌患者病情。CEMIP、Klotho 是臨床新型血清腫瘤標(biāo)志物,與患者病情變化存在一定相關(guān)性[15-16]。CEMIP 是一種人體內(nèi)的基因編碼蛋白質(zhì),有研究發(fā)現(xiàn),隨著患者CEMIP 水平升高,患者的病情逐漸加重。Klotho基因編碼為長單程跨膜蛋白,氨基酸共1012 個(gè),是成纖維細(xì)胞生長因子23 及受體進(jìn)行結(jié)合的重要輔助因子,可有效抑制胰島素樣生長因子-1 的表達(dá),Klotho 表達(dá)缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展[17-18]。因此,本研究檢測(cè)患者CEMIP、Klotho 表達(dá)情況,結(jié)果顯示,治療后,CEMIP 表達(dá)下調(diào)、Klotho 表達(dá)上調(diào),可作為病情監(jiān)測(cè)的指標(biāo)。吉西他濱可促使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)碎片樣改變,抑制腫瘤細(xì)胞代謝,促使腫瘤細(xì)胞凋亡;吉西他濱在核苷激酶的轉(zhuǎn)化下可形成活性二磷酸鹽,抑制腫瘤組織中還原酶活性,減少腫瘤細(xì)胞,從而改善血清腫瘤標(biāo)志物水平[19-21]。替吉奧中替加氟可向5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化,干擾胰腺癌細(xì)胞內(nèi)DNA 的結(jié)合,破壞細(xì)胞核結(jié)構(gòu),從而改善血清腫瘤標(biāo)志物水平[22]。
本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的疾病控制率為85.00%,高于對(duì)照組患者的65.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組患者乏力、惡心、皮疹、黏膜炎發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明吉西他濱聯(lián)合替吉奧可改善患者的臨床療效,且安全性較高。
綜上所述,胰腺癌患者術(shù)后給予吉西他濱聯(lián)合替吉奧輔助化療,可提高臨床療效,改善患者免疫功能和血清腫瘤標(biāo)志物水平,安全性較高。