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    肺癌患者接受放療和免疫治療后引發(fā)放射召回性肺炎的研究進(jìn)展

    2023-08-21 16:56:37張思琪鄧麗霞趙青蓮劉素坤
    癌癥進(jìn)展 2023年10期
    關(guān)鍵詞:類固醇免疫治療胸部

    張思琪,鄧麗霞,趙青蓮,劉素坤#

    1承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院,河北 承德 067000

    2保定市第一中心醫(yī)院放療科,河北 保定 071000

    放射召回是指發(fā)生在先前接受過放療的組織內(nèi)不可預(yù)測(cè)的炎癥反應(yīng),它是由藥物(通常是抗腫瘤藥物)觸發(fā)的,這一現(xiàn)象最早由D'Angio 等[1]于1959 年描述,并報(bào)道了放線菌素D 治療后潛伏性放射性皮炎的重新激活。此后,在肌肉、腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部等多種組織中也觀察到了這種現(xiàn)象[2-5]。

    肺毒性是胸部放療和免疫治療最常見的不良反應(yīng)之一。放療與免疫治療的協(xié)同作用已在多個(gè)臨床試驗(yàn)和病例報(bào)道中得到證實(shí)。度伐利尤單抗(Durvalumab)已被批準(zhǔn)用于不可切除的Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者放化療后的鞏固治療[6]。針對(duì)KEYNOTE-001 試驗(yàn)的二次分析發(fā)現(xiàn),帕博利珠單抗(Pembrolizumab)對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者具有一定的治療效果,同時(shí)發(fā)現(xiàn)接受過胸部放療患者的肺炎發(fā)生率較未接受過胸部放療的患者高(63%vs40%)[7]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)PEMBRORT 中,92 例肺癌患者被隨機(jī)分為對(duì)照組(單獨(dú)接受帕博利珠單抗治療)和帕博利珠單抗聯(lián)合放療組(放療7 天后接受帕博利珠單抗維持治療),結(jié)果發(fā)現(xiàn),帕博利珠單抗聯(lián)合放療組患者的肺炎發(fā)生率高于對(duì)照組(26%vs8%)[8]。在另一項(xiàng)非小細(xì)胞肺癌同期放化療后進(jìn)行免疫治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中,度伐利尤單抗治療組患者肺炎發(fā)生率為34%,而安慰劑組患者肺炎發(fā)生率為25%[6]。以上研究表明,接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICI)且有放療史的患者更容易發(fā)生肺毒性。Louvel 等[9]研究報(bào)道了2 例同時(shí)接受程序性死亡受體1(programmed cell death 1,PDCD1,也稱PD-1)/程序性死亡受體配體1(programmed cell death 1 ligand 1,PDCD1LG1,也稱PD-L1)抑制劑和放療的患者發(fā)生放射召回性肺炎(radiation recall pneumonitis,RRP)的病例。Teng 等[10]研究表明,PD-1/PD-L1 抑制劑誘導(dǎo)的RRP 是一種獨(dú)特的的輻射相關(guān)不良反應(yīng)。雖然目前的研究數(shù)據(jù)有限,尚不能得出明確的結(jié)論,但RRP 的發(fā)生可能與PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用有關(guān),病例呈現(xiàn)了一種新的潛在的重疊損傷[10-11]。因此,胸部放療和PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合治療引起的重疊肺毒性是臨床需要研究的重要問題,全面了解免疫治療引起的RRP 尤為重要。本研究對(duì)肺癌患者接受放療和免疫治療后引發(fā)RRP 的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 RRP 的發(fā)病時(shí)間

    RRP 是指暴露于抗腫瘤藥物后,在先前接受胸部放療部位發(fā)生的不可預(yù)測(cè)的急性炎癥反應(yīng),是抗腫瘤藥物的一種獨(dú)特并發(fā)癥。首先,放射性肺炎通常發(fā)生在放療后6~9 個(gè)月內(nèi),而RRP 通常發(fā)生在較長的時(shí)間之后,并且只有在應(yīng)用抗腫瘤藥物后才會(huì)發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道,抗腫瘤藥物可以引起RRP,其中大多數(shù)為化療藥物和分子靶向藥物,與RRP最相關(guān)的化療藥物包括紫杉烷、吉西他濱,靶向藥物包括厄洛替尼、奧希替尼[12]。而免疫治療誘發(fā)RRP 的報(bào)道很少,其與化療誘導(dǎo)的RRP有一定差異。

    文獻(xiàn)報(bào)道,放療結(jié)束到免疫治療誘發(fā)RRP 的時(shí)間間隔可能接近2 年[13-14],到化療誘發(fā)RRP 的相應(yīng)間隔時(shí)間為71~202 天[12],而免疫治療誘導(dǎo)的RRP 患者往往對(duì)PD-1/PD-L1 抑制劑有持久的療效。Shibaki 等[13]研究報(bào)道的2 例RRP 患者中,相應(yīng)的間隔時(shí)間分別為660 天和664 天,這2 例患者均顯示出持久的療效。Riviere 等[15]研究中,3 例患者同樣顯示了持久的免疫應(yīng)答。在發(fā)病時(shí)間上,免疫治療誘發(fā)的RRP 與放療間隔時(shí)間更久。

    2 RRP 的影像學(xué)表現(xiàn)

    ICI 誘發(fā)的RRP 臨床表現(xiàn)不同于普通放射性肺炎和化療藥物、靶向藥物所致的RRP。RRP 和檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)在CT 掃描上可以呈現(xiàn)相似的表現(xiàn),且通常對(duì)類固醇治療的反應(yīng)良好。ICI 誘發(fā)的RRP 通常局限在照射野范圍之內(nèi),比傳統(tǒng)的CIP更具局限性,這有助于臨床醫(yī)師做出診斷。ICI 誘發(fā)的RRP 的放射學(xué)特征包括局限于先前放射部位的磨玻璃或?qū)嵶冃曰鞚醄16]。RRP 最常見的X 線表現(xiàn)為隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia,COP)[10]。Cousin 等[17]回顧性分析2014—2019 年某腫瘤治療中心接受PD-1 或PD-L1抑制劑治療的晚期肺癌患者的病歷資料和CT 檢查資料,認(rèn)為RRP 是指在常規(guī)分割放療結(jié)束后6 個(gè)月和全身立體定向放療后>1 年照射野內(nèi)發(fā)生的肺部改變。Chen 等[18]研究報(bào)道了放療2 年后PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)誘發(fā)RRP 的病例,其胸部CT 顯示,先前照射的區(qū)域內(nèi)有片狀實(shí)變和磨玻璃樣改變。Wang 等[19]研究報(bào)道1 例54歲女性非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料,在放療后3個(gè)月和10 個(gè)月患者出現(xiàn)肺炎,分別被認(rèn)為是放射性肺炎和PD-1 單抗誘發(fā)的RRP。盡管這些患者從完全沒有癥狀到有嚴(yán)重咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱等癥狀差異很大,但所有患者的影像學(xué)結(jié)果都顯示出磨玻璃樣陰影、彌漫性模糊、浸潤性或?qū)嵶?,且都局限于先前的照射野范圍?nèi)。

    3 RRP 可能的發(fā)生機(jī)制

    RRP 是一種不可預(yù)測(cè)的事件,其具體生物學(xué)機(jī)制尚不清楚,可能是由PD-1 抑制劑在先前照射的組織中的潛在輻射效應(yīng)引起的。一種假說表明,放療后給予全身抗腫瘤藥物會(huì)在先前照射區(qū)域內(nèi)的剩余存活細(xì)胞中觸發(fā)“記憶”反應(yīng),而潛在的記憶反應(yīng)可能是先前放療的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)的結(jié)果,這使得剩余的存活細(xì)胞對(duì)PD-1 抑制劑反應(yīng)過度,從而導(dǎo)致炎癥[20]。多種免疫調(diào)節(jié)作用可能參與了這一過程。首先,已有研究證明放療可以上調(diào)免疫細(xì)胞表面標(biāo)志細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1,ICAM1)、主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex,MHC)Ⅰ和Fas 的表達(dá)水平,從而使細(xì)胞更容易被CD8+T 細(xì)胞識(shí)別和破壞[19]。其次,放療可以增強(qiáng)剩余細(xì)胞的抗原性和敏感性。經(jīng)PD-1 抑制劑治療后,這些細(xì)胞容易釋放損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular pattern,DAMP),通過環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)-腺苷一磷酸(adenosine monophosphate,AMP)合成酶/干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,STING)信號(hào)通路進(jìn)一步激活天然和獲得性免疫反應(yīng),并誘導(dǎo)參與炎癥反應(yīng)的某些細(xì)胞因子的表達(dá),如Ⅰ型干擾素、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α和TNF-β[21]。另外,研究表明,放療似乎通過促進(jìn)CXC趨化因子配體16(C-X-C motif chemokine ligand 16,CXCL16)的釋放來促進(jìn)T細(xì)胞向受照射區(qū)域的募集[10]。照射區(qū)域內(nèi)T 細(xì)胞的增加降低了炎癥反應(yīng)閾值,從而增加了PD-1抑制劑治療后發(fā)生RRP的可能性。最后,有研究表明,放療對(duì)PD-L1 表達(dá)上調(diào)發(fā)揮了意想不到的作用,這可能導(dǎo)致照射后的肺組織對(duì)PD-1抑制劑產(chǎn)生過度反應(yīng)[22]。以上研究表明,先前接受過照射的肺組織的記憶反應(yīng)主要?dú)w因于PD-1 抑制劑。除放療的記憶反應(yīng)假說外,另一種假說認(rèn)為,輻射會(huì)導(dǎo)致存活細(xì)胞內(nèi)的可遺傳基因發(fā)生突變,進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)抗腫瘤藥物敏感的缺陷干細(xì)胞亞群[20]。目前,還缺乏關(guān)于RRP 的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)明確支持任何可能的假說,還需要進(jìn)一步的研究。

    4 RRP 的危險(xiǎn)因素

    隨著PD-1/PD-L1 抑制劑的應(yīng)用日益廣泛,為了最大限度地減少其引起的RRP,識(shí)別RRP 的某些危險(xiǎn)因素具有重要意義。目前已發(fā)現(xiàn)包括V20(即受到20 Gy 劑量照射的肺體積占正常肺體積的百分比)和平均肺劑量(mean lung dose,MLD)在內(nèi)的一些劑量學(xué)因素與放射性肺炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Luna 等[23]通過對(duì)203 例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行評(píng)估,最終確定的放療劑量為66.6 Gy,每天1.8 Gy,單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn),肺V20和MLD 可作為預(yù)測(cè)放射性肺炎的潛在指標(biāo)。Lu 等[24]回顧性分析了2016 年1 月至2021 年7月在ICI 治療之前接受放療的196 例肺癌患者的病歷資料,發(fā)現(xiàn)慢性肺部疾病史(P=0.050)、MLD(P=0.038)、V5(P=0.012)和V20(P=0.030)可預(yù)測(cè)RRP 的發(fā)生,MLD、V5和V20可以作為臨床實(shí)踐中RRP 的預(yù)測(cè)指標(biāo)?;谝陨鲜聦?shí),推測(cè)既往放療的V20和MLD 可能在評(píng)估RRP 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮重要作用,還有待于今后進(jìn)一步研究。

    Shimokawaji 等[25]在2020 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology,ASCO)-腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)(Society for Immunotherapy of Cancer,SITC)研討會(huì)上介紹了其研究結(jié)果,該研究納入了2015 年12 月至2017 年3 月在5 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受納武利尤單抗(Nivolumab)治療的669 例非小細(xì)胞肺癌患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與未接受過胸部放療的患者相比,先前有胸部放療史的患者經(jīng)ICI 治療后肺炎發(fā)生率明顯較高(13.2%vs6.1%,P=0.0015);在既往有放療史的患者中,RRP 的發(fā)生率為5.4%;年齡、性別、吸煙史、納武利尤單抗治療開始時(shí)的體能狀態(tài)、既往放射性肺炎史、放療總劑量、V20和V30、胸部放療的MLD 和持續(xù)時(shí)間,可作為RRP的潛在影響因素,未發(fā)現(xiàn)RRP 的顯著危險(xiǎn)因素。該研究中所有患者均從RRP 中恢復(fù),未加重或死亡,RRP 患者顯示出較好的結(jié)局。因此,關(guān)于RRP的危險(xiǎn)因素及預(yù)后仍存在爭議,有待進(jìn)一步研究與發(fā)現(xiàn)。

    5 RRP 的治療

    類固醇激素已被廣泛用于不同的炎癥性疾病,如放射性肺炎和一些自身免疫性疾病,它可以改善肺功能,將肺組織毒性和放射性肺炎的癥狀降至最低[26]。目前有一些病例報(bào)道發(fā)現(xiàn),在出現(xiàn)RRP時(shí)應(yīng)用類固醇激素是有效的。Wang 等[19]報(bào)道1 例接受過放療的肺癌患者,應(yīng)用信迪利單抗(Sintilimab)誘發(fā)RRP 后,停用信迪利單抗,并服用強(qiáng)的松120 mg,12 h 給藥1 次,4 周多后癥狀逐漸緩解。Riviere 等[15]報(bào)道了3 例接受納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)RRP 的患者,在使用類固醇激素治療后癥狀顯著改善。Itamura 等[27]研究報(bào)道,接受胸部放療的肺癌患者出現(xiàn)RRP 后,停用帕博利珠單抗,并立即給予3 天的類固醇激素沖擊治療(強(qiáng)的松1000 mg 每天),隨后癥狀迅速改善,在開始類固醇激素治療3 個(gè)月后,CT 顯示RRP 明顯改善,強(qiáng)的松在8 個(gè)月內(nèi)逐漸減少至停用,未發(fā)現(xiàn)RRP 復(fù)發(fā)。盡管目前沒有規(guī)范的診療指南明確RRP 出現(xiàn)后應(yīng)用類固醇激素治療,但上述報(bào)道顯示,RRP 對(duì)類固醇激素敏感,及時(shí)應(yīng)用可顯著緩解癥狀,甚至使癥狀消失。但何時(shí)開始使用類固醇激素能夠最有效地控制RRP,尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

    6 小結(jié)與展望

    綜上所述,對(duì)于有胸部放療史的患者,接受免疫治療后有發(fā)生RRP 的潛在風(fēng)險(xiǎn)。RRP 是由免疫治療引發(fā)的放療的延遲并發(fā)癥,因此存在延誤診斷的可能。目前對(duì)于免疫治療引起的免疫相關(guān)性肺炎有明確的指南,但沒有關(guān)于RRP 的指南。RRP 的危險(xiǎn)因素尚存在爭議,RRP 的發(fā)生機(jī)制尚未完全證實(shí),因此對(duì)于RRP 無法完全預(yù)防,值得注意的是,在對(duì)有胸部放療史的患者開始免疫治療時(shí),應(yīng)考慮RRP 的風(fēng)險(xiǎn),當(dāng)影像學(xué)結(jié)果顯示肺炎局限于先前受過照射的區(qū)域時(shí),應(yīng)及時(shí)考慮活檢。RRP 對(duì)類固醇激素敏感,及時(shí)應(yīng)用類固醇激素可能會(huì)使癥狀緩解。目前,隨著免疫治療的廣泛應(yīng)用,聯(lián)合治療療效逐漸提高,越來越多的患者在接受胸部放療的同時(shí)接受ICI 治療。因此,深入研究RRP 的具體發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素具有十分重要的意義,進(jìn)一步分析具體的診療方案也具有重要的臨床意義。

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