李勝杰,李沛東,黃程,閆在華,周彤#,張廣軍
1川北醫(yī)學(xué)院肝膽胰腸研究所,四川 南充 637000
2川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外二科,四川 南充 637000
惡性腫瘤是全球主要的疾病死亡原因之一[1]。近年來,中國消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率逐年升高,由于消化系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病隱匿,早期癥狀不明顯且診斷率低,大多數(shù)患者在確診時已處于晚期,因此迫切需要進(jìn)一步探索消化系統(tǒng)惡性腫瘤進(jìn)展的潛在機(jī)制,從而進(jìn)行早期預(yù)防、診斷及治療。T 細(xì)胞因子3(T cell factor 3,TCF3)作為E 蛋白家族中的一員,在人體多種組織中特異性表達(dá),參與大量基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控,在生理狀態(tài)下參與調(diào)控淋巴細(xì)胞的正常發(fā)育[2]。研究表明,TCF3缺失導(dǎo)致早期胚胎神經(jīng)發(fā)育缺陷[3],TCF3突變及過表達(dá)導(dǎo)致伯基特淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)病率增加[4-6],此外,TCF3 對多種實體惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到促進(jìn)或抑制作用[7],但目前尚未有對TCF3 作用機(jī)制明確的概括和總結(jié),本文對TCF3的生物學(xué)特性及其在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的作用機(jī)制和研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷和治療提供參考依據(jù)。
在哺乳動物中,LEF/TCF 家族包括4 個相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子,分別為LEF1、TCF1、TCF3、TCF4,上述轉(zhuǎn)錄因子在控制細(xì)胞生長和發(fā)育的各種生物過程中起關(guān)鍵作用。LEF1 在成年人組織細(xì)胞中特異性表達(dá),主要定位于胸腺細(xì)胞或T 細(xì)胞[8]。另有研究發(fā)現(xiàn),在人類結(jié)直腸腫瘤中LEF1 表達(dá)水平上調(diào)[9]。TCF1 由TCF7基因編碼,對T 細(xì)胞的發(fā)育起著至關(guān)重要的作用,并在胸腺細(xì)胞發(fā)育過程中充當(dāng)腫瘤抑制因子。研究表明,TCF1 缺乏會損害胸腺細(xì)胞的成熟,導(dǎo)致T 細(xì)胞在發(fā)育的雙陰性階段1(double negative 1,DN1)~雙陰性階段4(double negative 4,DN4)出現(xiàn)各種缺陷[10-11]。TCF4 又稱為E2-2、免疫球蛋白轉(zhuǎn)錄因子2(immunoglobulin transcription factor 2,ITF2)或SL3-3 增強(qiáng)因子2(SL3-3 enhancer factor 2,SEF2),在某些類型的細(xì)胞中充當(dāng)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的重要調(diào)節(jié)因子,在胚胎發(fā)育、組織修復(fù)及腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮作用[12]。相關(guān)文獻(xiàn)報道,TCF4 異常表達(dá)會增加精神分裂癥等精神疾病的發(fā)病風(fēng)險[13]。由此可知,LEF/TCF 家族在人體多個生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用。
TCF3 與多功能堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子E蛋白(Ⅰ類)家族相關(guān),E 蛋白通過與靶基因上的調(diào)節(jié)性E 盒序列結(jié)合形成異二聚體或同源二聚體來激活轉(zhuǎn)錄,并被DNA 結(jié)合抑制劑(Ⅳ類)螺旋-環(huán)-螺旋蛋白的異二聚體抑制。E 蛋白在淋巴細(xì)胞生成過程中具有關(guān)鍵作用,并且編碼的蛋白是B 和T淋巴細(xì)胞發(fā)育所必需的[2,14-15]。TCF3基因缺失或編碼蛋白的活性降低可能在淋巴惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中具有作用。該基因還參與與淋巴惡性腫瘤相關(guān)的幾種染色體異位,包括前B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病[t(1;19),PBX 同源盒1(PBX homeobox 1,PBX1)]、兒童白血病[t(19;19),TCF3 融合伙伴(TCF3 fusion partner,TFPT)]和急性白血病[t(12;19),鋅指蛋白384(zinc finger protein 384,ZNF384)][16-17]。另外,TCF3 和組織特異性堿性螺旋-環(huán)-螺旋蛋白形成的異二聚體對胚胎發(fā)生過程中的組織特異性分化起主要作用,如肌肉或早期B細(xì)胞分化。TCF3 亦可通過與TCF15 結(jié)合參與上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[12]。因此,TCF3 對調(diào)節(jié)細(xì)胞生長發(fā)育及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等生物學(xué)過程不可或缺。
TCF3 作為腫瘤刺激因子,通過與LEF/TCF 家族的其他成員競爭性結(jié)合β-聯(lián)蛋白(β-catenin)或DNA 激活WNT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中靶基因的轉(zhuǎn)錄,在肝癌、大腸癌、乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及腎母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、遷移和侵襲[18-21]。分泌型卷曲相關(guān)蛋白1(secreted frizzled related protein 1,SFRP1)可抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)展,TCF3 可通過激活DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)轉(zhuǎn)錄抑制SFRP1 的表達(dá),然后通過下游效應(yīng)器WNT 通路促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[22]。E-鈣黏蛋白可抑制腫瘤細(xì)胞侵襲,TCF3 作為轉(zhuǎn)錄抑制因子,在腫瘤進(jìn)展過程中通過下調(diào)E-鈣黏蛋白的表達(dá)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[23]。此外,TCF3突變會影響TCF3的選擇性剪切,使Burkitt 淋巴瘤的發(fā)病率升高[24]。
近幾十年來,全球胃癌發(fā)病率及病死率均有所下降,但胃癌仍是全球第三大腫瘤死亡原因和第五大常見惡性腫瘤[25-27],控制相關(guān)危險因素和通過篩查進(jìn)行快速診斷是降低胃癌發(fā)病率和病死率的主要策略[28-29]。激活轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3,ATF3)是一種應(yīng)激誘導(dǎo)基因,可在許多類型的惡性腫瘤中抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,如胃癌[30]、結(jié)腸癌[31]及膀胱癌[32]。細(xì)胞遷移誘導(dǎo)透明質(zhì)酸結(jié)合蛋白(cell migration inducing hyaluronan binding protein,CEMIP)是一種分泌因子,據(jù)報道,CEMIP 在多種惡性腫瘤中高表達(dá),包括乳腺癌[33]、胃癌[34]和結(jié)腸癌[35]。ATF3 是典型的WNT/β-catenin信號通路下游效應(yīng)因子,Xie 等[30]研究表明,激活的TCF3/β-catenin 信號通路可在轉(zhuǎn)錄水平上抑制ATF3 的表達(dá),而CEMIP 是ATF3 下游的直接靶點,ATF3 表達(dá)降低可促進(jìn)CEMIP 表達(dá)和WNT/βcatenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo),并影響胃癌進(jìn)展。微小RNA(mircoRNA,miRNA)是一種小的調(diào)節(jié)性RNA,可通過與不同靶mRNA 的3'-非翻譯區(qū)(3'-untranslated region,3'-UTR)結(jié)合維持正常細(xì)胞生長代謝,單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)會影響靶基因3'-UTR 中的miRNA 結(jié)合位點,并導(dǎo)致各種人類惡性腫瘤的發(fā)生[36-37]。Mohammadi 等[38]研究發(fā)現(xiàn),rs72618599 等位基因改變了TCF3基因3'-UTR 的結(jié)合位點,使miRNA-526b-5p 與TCF3基因3'-UTR的結(jié)合親和力下降,導(dǎo)致TCF3轉(zhuǎn)錄因子高表達(dá),從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。這些研究結(jié)果表明,TCF3 可能成為治療胃癌的潛在靶點。
肝癌是最常見的惡性腫瘤之一,也是世界范圍內(nèi)惡性腫瘤死亡的主要原因[1],腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移是影響肝癌患者術(shù)后長期生存的主要危險因素,也是導(dǎo)致肝癌患者復(fù)發(fā)率高的主要原因。肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移取決于多個信號通路的抑制和激活,其中WNT/β-catenin 信號通路起到重要作用[39]。Li 等[40]研究發(fā)現(xiàn),血液神經(jīng)表達(dá)1 樣蛋白(hematological and neurological expressed 1 like,HN1L)轉(zhuǎn)錄上調(diào)了甲基轉(zhuǎn)移酶樣13(methyltransferase like 13,METTL13)基因表達(dá),然后通過上調(diào)TCF3 的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和遷移。Feng 等[41]研究證實,肝癌組織中TCF3 表達(dá)水平明顯高于正常肝組織,TCF3表達(dá)上調(diào)促進(jìn)了人肝癌PLC/PRF/5 細(xì)胞的遷移和侵襲,TCF 表達(dá)下調(diào)減弱了人高轉(zhuǎn)移肝癌細(xì)胞HCCLM3 的轉(zhuǎn)移能力,導(dǎo)致肝癌患者的總生存率降低。因此,TCF3 可能成為抑制肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移的靶點。
結(jié)直腸癌已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤之一[42]。原癌基因MYC的異常表達(dá)與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),在細(xì)胞核中,TCF 與轉(zhuǎn)錄激活因子β-catenin 結(jié)合,在細(xì)胞外WNT 配體存在的情況下,TCF/β-catenin 復(fù)合體通過調(diào)控WNT通路激活MYC 的表達(dá),從而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[43-44]。Shah 等[45]研究發(fā)現(xiàn),在結(jié)直腸癌中,TCF3/β-catenin 和TCF4/β-catenin 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體通過競爭性結(jié)合下游MYC 3'Wnt 響應(yīng)性DNA 調(diào)節(jié)元件(Wnt responsive DNA regulatory element,WRE)控制細(xì)胞周期中MYC 的表達(dá),當(dāng)細(xì)胞由G0期(靜止期)到G1期(DNA 合成前期)過渡時,TCF4 與MYC 3'WRE 結(jié)合增加,MYC 表達(dá)升高;當(dāng)細(xì)胞由G1期到S 期(DNA 合成期)過渡時,TCF3 與MYC 3'WRE 結(jié)合增加,MYC 表達(dá)降低;當(dāng)TCF3被敲減時,MYC 3'WRE 能更好地結(jié)合TCF4/β-catenin 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體,然后通過抑制糖原合酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3 beta,GSK3B)的表達(dá)刺激下游WNT/β-catenin 信號通路,從而激活MYC 的表達(dá)。表明在結(jié)直腸癌細(xì)胞中,TCF3 轉(zhuǎn)錄因子在抑制MYC基因表達(dá)方面具有關(guān)鍵作用。Li 等[23]研究發(fā)現(xiàn),在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織中可檢測到TCF3 表達(dá)上調(diào),且TCF3 高表達(dá)與組織類型和無瘤生存期顯著相關(guān),復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌組織中TCF3啟動子甲基化頻率低于未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌組織,提示啟動子低甲基化是TCF3 表達(dá)上調(diào)的主要機(jī)制。上述研究結(jié)果表明,TCF3 在結(jié)直腸癌發(fā)病機(jī)制中存在潛在的異質(zhì)性,可成為該病的治療靶點。
綜上所述,TCF3 在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤組織中異常表達(dá),且絕大多數(shù)TCF3 通過下游效應(yīng)器WNT 信號通路調(diào)控消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。除此之外,TCF3 的異常表達(dá)及其對下游因子(如E-鈣黏蛋白、SFRP1)的抑制亦可促進(jìn)血液、神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的進(jìn)展。盡管大量的研究表明TCF3 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用,但在不同腫瘤中的作用機(jī)制仍不清楚。在結(jié)直腸癌中,TCF3/β-catenin 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體可通過競爭性結(jié)合下游MYC 3'WRE 抑制MYC 的表達(dá),從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展,但在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌組織中可檢測到TCF3 表達(dá)上調(diào),這種矛盾現(xiàn)象可能是因為原發(fā)性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的腫瘤性質(zhì)不同,需進(jìn)一步研究探索其具體原因。目前,盡管TCF3 在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中的研究還不夠全面和詳盡,其在各個類型腫瘤中的作用機(jī)制也不盡相同且存在異質(zhì)性,但以TCF3 為治療靶點可提高腫瘤的分子診斷效率和基因治療效果,不失為一種新的診療消化系統(tǒng)惡性腫瘤的策略及方向。