非小細(xì)胞肺癌患者的凝血指標(biāo)及臨床意義

張曉飐，王茜，張夢夢

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，鄭州 450052

肺癌是臨床較為常見的惡性腫瘤之一，流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌的發(fā)病率和病死率均居全部惡性腫瘤首位[1-2]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的病理類型，占全部肺癌的87%[3]。目前臨床中肺癌的治療方法主要包括手術(shù)、放化療。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，靶向治療和免疫治療開啟了肺癌治療的新格局，且具有較高的選擇性和安全性[4]。非小細(xì)胞肺癌具有一定的臨床隱匿性，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，預(yù)后不良。因此，采用多種指標(biāo)評估非小細(xì)胞肺癌患者的病情及預(yù)后，對治療方案的制訂具有重要的臨床意義[5]。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，與健康者相比，非小細(xì)胞肺癌患者存在凝血功能異常[6]。近年來的研究顯示，肺癌患者的預(yù)后與凝血指標(biāo)有關(guān)，但由于實(shí)驗(yàn)室檢測方式、人群選擇以及實(shí)驗(yàn)室閾值的差異，臨床研究結(jié)果具有局限性[7-9]。本研究探討非小細(xì)胞肺癌患者的凝血指標(biāo)及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的非小細(xì)胞肺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為非小細(xì)胞肺癌；②未進(jìn)行過化療；③卡氏功能狀態(tài)評分≥70分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②合并嚴(yán)重心臟疾?。虎酆喜⒏?、腎功能障礙；④合并其他惡性腫瘤。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100 例非小細(xì)胞肺癌患者作為觀察組。其中，男59 例，女41 例；平均年齡（55.49±2.56）歲；平均體重指數(shù)（24.36±2.33）kg/m2；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期64 例，Ⅲ～Ⅳ期36 例。選取同期于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行體檢的100 例健康體檢者作為對照組。其中，男55 例，女45 例；平均年齡（55.55±2.67）歲；平均體重指數(shù)（24.41±1.88）kg/m2。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法

采集所有研究對象的靜脈血3 ml，應(yīng)用3%的檸檬酸鈉抗凝處理后，3000 r/min 離心15 min，分離血漿，應(yīng)用全自動血凝分析儀檢測D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）、血小板（platelet，PLT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）。D-D 正常參考值為0～0.24 mg/L，F(xiàn)IB 正常參考值為2.00～4.00 g/L，PLT 正常參考值為（125～350）×109/L，PT 正常參考值為9.90～12.20 s，APTT 正常參考值為25.10～36.50 s。

1.3 觀察指標(biāo)

比較觀察組和對照組的D-D、FIB、PLT、PT、APTT。對觀察組患者隨訪6 個(gè)月，根據(jù)轉(zhuǎn)移情況分為轉(zhuǎn)移組（n=36）和未轉(zhuǎn)移組（n=64），比較轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組患者的D-D、FIB、PLT、PT、APTT；根據(jù)復(fù)發(fā)情況分為復(fù)發(fā)組（n=41）和未復(fù)發(fā)組（n=59），比較復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組患者的D-D、FIB、PLT、PT、APTT；根據(jù)生存情況分為生存組（n=25）和死亡組（n=75），比較生存組和死亡組患者的D-D、FIB、PLT、PT、APTT。分析觀察組患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡與D-D、FIB、PLT、PT、APTT的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析法。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組受試者凝血指標(biāo)的比較

觀察組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于對照組，PT、APTT 均長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 觀察組和對照組受試者凝血指標(biāo)的比較

2.2 轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的比較

轉(zhuǎn)移組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未轉(zhuǎn)移組，PT、APTT 均長于未轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 轉(zhuǎn)移組和未轉(zhuǎn)移組非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的比較

2.3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的比較

復(fù)發(fā)組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未復(fù)發(fā)組，PT、APTT 均長于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的比較

2.4 生存組和死亡組非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的比較

死亡組患者的D-D、FIB、PLT 水平均明顯高于生存組，PT、APTT 均明顯長于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 生存組和死亡組非小細(xì)胞肺癌患者凝血指標(biāo)的比較

2.5 相關(guān)性分析

經(jīng)Spearman 相關(guān)性分析，非小細(xì)胞肺癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡與D-D、FIB、PLT、PT、APTT 均呈正相關(guān)（P＜0.01）。（表5）

表5 非小細(xì)胞肺癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡與凝血指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

研究表明，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移均是造成非小細(xì)胞肺癌患者死亡的重要原因之一[10]。臨床研究顯示，腫瘤細(xì)胞增殖和局部病灶部位的新生血管生成與機(jī)體的凝血和纖溶系統(tǒng)有關(guān)[11]。腫瘤細(xì)胞可通過分泌促凝因子激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體處于高凝狀態(tài)[12]。

在機(jī)體的凝血系統(tǒng)中，F(xiàn)IB 是由肝細(xì)胞合成的糖蛋白，其可通過促進(jìn)腫瘤間質(zhì)的形成提高腫瘤細(xì)胞在血管中的黏附作用[13]。FIB 還可以通過結(jié)合細(xì)胞生長因子促進(jìn)局部病灶的新生血管生成，為局部病灶的腫瘤細(xì)胞生長和增殖提供營養(yǎng)支持。同時(shí)，F(xiàn)IB 還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在周圍形成纖維蛋白層，明顯降低自然殺傷細(xì)胞的活性[14]。D-D 是纖維蛋白的降解產(chǎn)物，其水平升高提示機(jī)體的凝血和纖溶系統(tǒng)異常激活[15]。在多種惡性腫瘤細(xì)胞中，D-D 異常高表達(dá)。隨著D-D 水平的異常升高，局部病灶部位的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，同時(shí)D-D 水平與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移均有關(guān)。PT 是臨床檢測外源性凝血功能的重要指標(biāo)，腫瘤細(xì)胞釋放促凝因子后，機(jī)體會啟動的凝血機(jī)制，進(jìn)一步消耗凝血因子，導(dǎo)致PT 呈現(xiàn)顯著升高。非小細(xì)胞肺癌主要起源于支氣管黏膜及肺泡上皮，在鏡下分析，腫瘤細(xì)胞的主要特點(diǎn)是細(xì)胞質(zhì)較為豐富，細(xì)胞較大，同時(shí)細(xì)胞的異型性較高。隨著血液中腫瘤細(xì)胞的比例顯著上升，血液的黏稠度也顯著升高[16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于對照組，PT、APTT 均長于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明非小細(xì)胞肺癌患者的凝血指標(biāo)高于健康人群。轉(zhuǎn)移組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未轉(zhuǎn)移組，PT、APTT 均長于未轉(zhuǎn)移組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；復(fù)發(fā)組患者的D-D、FIB、PLT 水平均高于未復(fù)發(fā)組，PT、APTT 均長于未復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；死亡組患者的D-D、FIB、PLT 水平均明顯高于生存組，PT、APTT 均明顯長于生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。說明凝血指標(biāo)越高，非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后越差。馬云飛等[17]研究認(rèn)為，D-D 水平＞0.18 mg/L、FIB 水平＞4.25 g/L、PT＞12.0 s 均是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相符。然而本研究仍存在一定的局限性，樣本量較小且隨訪時(shí)間較短，有待大樣本量及長時(shí)間隨訪的進(jìn)一步研究。

綜上所述，D-D、FIB、PLT、PT、APTT 可作為非小細(xì)胞肺癌診斷和預(yù)后評估的重要指標(biāo)。在臨床中，針對凝血指標(biāo)顯著異常的非小細(xì)胞肺癌患者，建議提供有效的干預(yù)，提高患者的生存率。