凝血功能與老年放化療食管癌患者預(yù)后的相關(guān)性

［摘要］目的分析凝血功能相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值。方法回顧性選取2016年6月～2020年12月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放化療的328例食管癌患者。根據(jù)末次隨訪時(shí)生存狀況，分為存活組96例和死亡組232例。收集放化療前凝血功能等臨床資料，采用多因素Cox回歸分析食管癌患者死亡的危險(xiǎn)因素，并采用ROC曲線對(duì)凝血功能預(yù)測(cè)食管癌死亡的性能進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果兩組年齡、治療方式、TNM分期、放化療前后體質(zhì)量下降程度、下肢靜脈血栓以及放化療前C-反應(yīng)蛋白（CRP）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、D-二聚體、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（GNRI）比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，TNM分期Ⅲ期、放化療前后體質(zhì)量下降≥5kg、下肢靜脈血栓、FIB≥2.65g/L、PT≥11.26s是食管癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），GNRI≥84.35是其保護(hù)因素（P＜0.05）。ROC曲線分析顯示，F(xiàn)IB預(yù)測(cè)食管癌患者死亡的曲線下面積最高（0.885），其次為PT（0.768）、GNRI最低（0.720）。結(jié)論凝血功能與放化療食管癌預(yù)后關(guān)系密切，其中FIB、PT對(duì)其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］食管癌；纖維蛋白原；凝血酶原時(shí)間；老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.04.011

PredictiveValueofCoagulationFunctionforPrognosisinOlderPatientswithEsophagealCancerafterRadiochemotherapy

LiuMeng，BaiYu**

DepartmentofOncology，theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150000

**Correspondingauthor：BaiYu，email：jelly1111@qq.com

［Abstract］ObjectiveToanalyzetheclinicalvalueofcoagulationfunction-relatedindicesinpredictingtheprognosticriskinpatientswithesophagealcancer.MethodsAretrospectiveanalysiswasconductedon328patientswithesophagealcancertreatedwithradiochemotherapyintheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversityfromJune2016toDecember2020.Accordingtothesurvivalstatusatthelastfollow-up，96caseswereassignedtothesurvivalgroupand232casestothedeathgroup.Clinicaldatasuchascoagulationfunctionbeforeradiochemotherapywerecollected.MultivariateCoxregressionwasusedtoanalyzetheriskfactorsfordeath.Receiveroperatingcharacteristic（ROC）curvewasusedtoassessetheperformanceofcoagulationfunctioninpredictingdeathinpatientswithesophagealcancer.ResultsThereweresignificantdifferencesbetweenthetwogroupsinage，treatmentmodality，TNMstage，degreeofweightlossafterradiochemotherapy，lowerlimbvenousthrombosis，levelsofC-reactiveproteinandfibrinogen（FIB），prothrombintime（PT），levelofD-dimer，andgeriatricnutritionalriskindex（GNRI）beforeradiochemotherapy（Plt;0.05）.MultivariateCoxregressionanalysisshowedthatTNMstageⅢ，weightloss≥5kgafterradiochemotherapy，lowerlimbvenousthrombosis，F(xiàn)IB≥2.65g/L，andPT≥11.26swereindependentriskfactorsfordeathinpatientswithesophagealcancer（Plt;0.05），andGNRIwasaprotectivefactor（Plt;0.05）.ROCcurveanalysisshowedthatFIBpredicteddeathinpatientswithoesophagealcancerwiththehighestareaunderthecurve（0.885），followedbyPT（0.768）andGNRI（0.720）.ConclusionCoagulationfunctioniscloselyrelatedtotheprognosisofesophagealcancerafterradiochemotherapy.FIBandPThavesignificantpredictivevalueforall-causemortalityriskinpatientswithesophagealcancer.

［Keywords］Esophagealcancer；Fibrinogen；Prothrombintime；Geriatricnutritionalriskindex

食管癌是上消化道最常見的惡性腫瘤之一，在所有惡性腫瘤中約占比2%，常見的病理類型為食管鱗癌（約占90%）［1］。年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，中老年人群為食管癌的多發(fā)群體，我國每年約20萬新增食管癌病例，位居全球各國家前列，該疾病侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題［2-3］。研究數(shù)據(jù)顯示，食管癌患者中75歲以上老人占比40%，此類人群合并基礎(chǔ)疾病多，器官功能低下，多數(shù)無法進(jìn)行手術(shù)治療，主要治療手段為放化療［4］。早期干預(yù)對(duì)降低食管癌死亡率起著決定性作用，但食管癌病情隱匿，患者早期無特異性臨床癥狀，確診時(shí)往往處于中晚期，預(yù)后較差，因此，如何改善食管癌預(yù)后已成為臨床重點(diǎn)關(guān)注的話題之一。腫瘤在進(jìn)展和侵襲過程中常伴有代謝特征的改變，通過分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)食管癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，從而做到精準(zhǔn)干預(yù)，不僅節(jié)約醫(yī)療資源，更重要的可延長(zhǎng)其生存期［5］。研究顯示，腫瘤在進(jìn)展過程中，常伴有凝血功能的改變，血液呈高凝狀態(tài)和癌栓形成，以利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［6-7］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，高凝的血液狀態(tài)有助于癌細(xì)胞停滯、邊緣化、外滲以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［6-7］。臨床進(jìn)一步表明，在胃癌、膀胱癌、肺癌等人群中凝血功能呈高凝的一致性變化［8］。目前食管癌患者的凝血功能變化情況研究較少，且缺乏凝血功能與此類人群預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道。本研究探究凝血功能相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值，報(bào)道如下。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2016年6月～2020年12月于本院治療的食管癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②經(jīng)活檢病理證實(shí)為食管癌（鱗癌）；③無法行手術(shù)治療或放棄手術(shù)治療，進(jìn)行根治性放化療，具體方案參照指南［9-10］；④可配合進(jìn)行隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤或轉(zhuǎn)移性食管癌；②存在放化療禁忌證；③合并其他危重性疾??；④合并血液系統(tǒng)疾病、近期進(jìn)行抗凝治療的患者；⑤隨訪過程中失訪，預(yù)后信息不明確的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。共納入328例患者，男198例，女130例，年齡60～82歲，平均（68.43±6.59）歲。根據(jù)末次隨訪時(shí)患者是否生存，分為存活組（96例）和死亡組（232例）。死亡組中，死因?yàn)槟[瘤性因素197例（復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移），機(jī)體因素35例（腦出血8例、心血管疾病15例、呼吸系統(tǒng)疾病7例、糖尿病5例）。

1.2方法

1.2.1基線資料收集通過電子病歷系統(tǒng)提取患者放化療前的臨床資料，包括人口信息學(xué)資料（性別、年齡、合并的基礎(chǔ)疾病等）、腫瘤特征（最大徑、部位、分化程度、分期等）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［血小板（Platelet，PLT）、血紅蛋白（Hemoglobin，HB）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、白細(xì)胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（Tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombintime，PT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、活化部分凝血活酶時(shí)間（Activatedpartialthromboplastintime，APTT）、老年?duì)I養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（Geriatricnutritionalriskindex，GNRI）］。

1.2.2隨訪包括門診隨訪、再住院隨訪、微信群隨訪等，12個(gè)月內(nèi)每隔3個(gè)月進(jìn)行1次隨訪，12個(gè)月后每隔6個(gè)月進(jìn)行1次隨訪。末次隨訪時(shí)間為2021年12月31日，隨訪時(shí)長(zhǎng)12～60個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素Cox回歸分析食管癌患者死亡的危險(xiǎn)因素，并采用ROC曲線對(duì)凝血功能預(yù)測(cè)食管癌死亡的性能進(jìn)行評(píng)定。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床資料比較

兩組在年齡、治療方式、TNM分期、放化療前后體質(zhì)量下降程度、下肢靜脈血栓方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

死亡組放化療前CRP、FIB、D-D水平高于存活組，PT長(zhǎng)于存活組，GNRI低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3食管癌患者死亡的多因素Cox回歸分析

以年齡（60～69歲=0，70～86歲=1）、治療方式（單純放療=0，放化療=1）、TNM分期（Ⅰ、Ⅱ期=0，Ⅲ期=1）、放化療前后體質(zhì)量下降程度（＜5kg=0，≥5kg=1）、下肢靜脈血栓（否=0，是=1）、CRP（＜9.05mg/L=0，≥9.05mg/L=1）、FIB（＜2.65g/L=0，≥2.65g/L=1）、PT（＜11.26s=0，≥11.26s=1）、D-D（＜1.65mg/L=0，≥1.65mg/L=1）、GNRI（＜84.35=0，≥84.35=1）為自變量，隨訪期間死亡情況為因變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析。結(jié)果顯示：TNM分期Ⅲ期、放化療前后體質(zhì)量下降≥5kg、下肢靜脈血栓、FIB≥2.65g/L、PT≥11.26s是食管癌患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），GNRI≥84.35是其保護(hù)因素（P＜0.05），見表3。

2.4FIB、PT、GNRI預(yù)測(cè)食管癌患者死亡的效能比較

ROC曲線分析顯示，放化療前FIB、PT、GNRI分別以3.05g/L、12.25s、82分為臨界值，預(yù)測(cè)食管癌死亡的AUC分別為0.885、0.768、0.720，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1、表4。

3討論

中老年人群是食管癌的高發(fā)群體，特別是老年人，常合并高血壓、糖尿病，對(duì)手術(shù)的耐受性差，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高；部分具有手術(shù)適應(yīng)證患者由于家庭經(jīng)濟(jì)因素放棄手術(shù)治療，在臨床中并不少見，因此，放化療成為其主要治療方案。近年來，雖然我國醫(yī)療水平有了質(zhì)的飛躍，隨著放化療藥物的更新?lián)Q代，食管癌患者的預(yù)后得到了明顯的改善，但其生存率仍有很大提升空間，死亡風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視。受患者基礎(chǔ)情況、腫瘤分期以及治療方式等因素的影響，食管癌預(yù)后差異較大。一項(xiàng)研究評(píng)估了放化療、僅手術(shù)治療食管癌患者的預(yù)后情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的5年生存率為32%，后者為15%［11］。另一項(xiàng)研究納入了451例食管癌患者，其5年生存率約為50%［12］。本研究對(duì)我院治療的328例食管癌患者隨訪12～60個(gè)月，結(jié)果顯示5年生存率為29.27%（96/328）。提示食管癌患者生存率亟待提高。不同研究之間食管癌預(yù)后存在差異的原因涉及多方面，如TNM分期、治療方式不同或患者基礎(chǔ)狀況等，均在一定程度上影響預(yù)后。

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高和治療理念的更新，精準(zhǔn)醫(yī)療逐漸獲得臨床認(rèn)可。對(duì)于食管癌患者，通過分子標(biāo)志物可實(shí)現(xiàn)對(duì)其治療效果檢測(cè)和預(yù)后評(píng)估，對(duì)于預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體早期進(jìn)行個(gè)體化干預(yù)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)其生存期的延長(zhǎng)具有重要意義。目前臨床常用的TNM分期雖然在腫瘤預(yù)后中具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但食管癌的異質(zhì)性較強(qiáng)，以致相同分期的患者預(yù)后差異明顯，提示尚存在影響預(yù)后的關(guān)鍵因素［13］。近年來，臨床針對(duì)食管癌預(yù)后的標(biāo)志物已進(jìn)行了篩選，包括炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)指數(shù)等。由于食管癌影響患者進(jìn)食，可引起營養(yǎng)不良。因此，通過對(duì)其營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估，有助于為預(yù)后信息提供一定程度的參考。本研究中多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，較低的GNRI與食管癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性，但ROC曲線顯示，GNRI預(yù)測(cè)食管癌患者死亡的AUC僅為0.720，提示預(yù)測(cè)價(jià)值受限，可能與患者放化療后可通過其他途徑補(bǔ)充營養(yǎng)有關(guān)。

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，且凝血功能紊亂程度與腫瘤的惡性生物學(xué)行為，如侵襲能力、轉(zhuǎn)移能力具有線性關(guān)系。這是由于腫瘤細(xì)胞表達(dá)的組織因子可與血漿中的凝血因子結(jié)合，凝血酶原向凝血酶轉(zhuǎn)化，啟動(dòng)凝血途徑。此外，組織因子還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞黏附與擴(kuò)散，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展［14］。目前，已在多發(fā)性骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中觀測(cè)到凝血功能紊亂，且與腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)［15-17］。但上述研究多為橫斷面研究，缺乏食管癌的證據(jù)。

FIB是重要的凝血因子以及凝血過程中的核心蛋白。既往研究顯示，在結(jié)直腸癌中升高的FIB與患者無病生存期和總生存期具有相關(guān)性［18］。一項(xiàng)針對(duì)肝癌的Meta分析中也得到了一致的結(jié)果，認(rèn)為FIB升高可導(dǎo)致不良的預(yù)后［19］。在食管癌中，以FIB為基礎(chǔ)構(gòu)建的凝血指數(shù)可對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行危險(xiǎn)分層，且不受TNM分期的影響［20］。Suzuki等對(duì)82例食管癌患者的跟蹤結(jié)果顯示，無復(fù)發(fā)組血漿FIB很快降低，而復(fù)發(fā)組則未觀察到該現(xiàn)象，明確指出，高纖維蛋白血癥與食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管復(fù)發(fā)有關(guān)，排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)高纖維蛋白血癥是食管癌總生存期、無復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。Wakatsuki等得到了一致的結(jié)果，認(rèn)為FIB是食管癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后結(jié)局的預(yù)測(cè)因子［22］。Qiao等在317例食管癌患者的研究中，高FIB組5年生存期顯著降低［23］。本研究結(jié)果顯示，死亡組基線FIB明顯升高，多因素Cox回歸分析提示FIB≥2.65g/L是食管癌患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測(cè)可能的機(jī)制：①作為配體，F(xiàn)IB可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與PLT、白細(xì)胞的相互作用，為腫瘤的轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)；②FIB與血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞結(jié)合，增加腫瘤內(nèi)部血管密度，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)；③參與瘤核基質(zhì)的形成，有助于腫瘤對(duì)放化療的免疫逃逸［24］。本研究進(jìn)一步通過ROC曲線對(duì)其預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行評(píng)定，發(fā)現(xiàn)FIB預(yù)測(cè)食管癌死亡的AUC為0.885，高于GNRI，且靈敏度和特異度均尚可，具有臨床轉(zhuǎn)化前景。

PT主要反映外源性凝血功能，延長(zhǎng)可能與凝血因子缺乏有關(guān)，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ，此外，彌散性血管內(nèi)凝血以及FIB缺乏亦可導(dǎo)致PT延長(zhǎng)。行切除術(shù)的腎細(xì)胞癌患者中，以PT為基礎(chǔ)構(gòu)建的列線圖可很好地預(yù)測(cè)其無復(fù)發(fā)時(shí)間，且在驗(yàn)證集患者中得到了有效驗(yàn)證。Zhang等對(duì)胰腺癌的研究中，PT＞11.3s是總生存率差的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=1.46，95%CI：1.10～1.94，P=0.009）［25］。在結(jié)直腸癌中，PT≥11.85s是無病生存期的預(yù)測(cè)因子，可據(jù)此將患者分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)群體［26］。在肝癌中，PT≥12.1s的患者總生存期和無病生存期顯著降低［27］。目前尚缺乏在食管癌患者中的相關(guān)研究。本研究中，PT≥11.26s是其全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往在其他腫瘤的報(bào)道結(jié)果相符。本研究ROC曲線表明，PT預(yù)測(cè)食管癌死亡的AUC為0.768，雖高于GNRI，但低于FIB，可能是由于FIB參與凝血過程的核心階段，直接促進(jìn)血栓形成，而PT僅參與外源性凝血途徑有關(guān)。

此外，部分研究證實(shí)，APTT、D-D等與結(jié)直腸癌、食管癌的預(yù)后也具有一定相關(guān)性［25-28］。但本研究經(jīng)多因素Cox回歸分析校正后，未發(fā)現(xiàn)APTT、D-D可影響食管癌患者預(yù)后，可能與入組的腫瘤不同或患者處于不同的病程階段有關(guān)。本研究局限性：①為回顧性單中心研究，偏倚不可避免；②未進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，單次的測(cè)定指標(biāo)易存在干擾因素。

綜上所述，凝血功能與放化療食管癌預(yù)后關(guān)系密切，其中FIB、PT對(duì)其全因死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，而且此指標(biāo)測(cè)定方便，價(jià)格低廉，無須特殊設(shè)備，尤其適用于基層醫(yī)院。未來仍需開展前瞻性研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證凝血功能與食管癌患者預(yù)后的關(guān)系，并促進(jìn)分子標(biāo)志物的臨床轉(zhuǎn)化。

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（2022-06-09收稿）