生脈散合六味地黃丸治療2 型糖尿病效果分析

楊 真，哈團(tuán)結(jié)，陳秀芝，孫麗麗，劉珊珊，方朝暉

（1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 太和 236600；2. 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，合肥 230031）

2 型糖尿?。―iabetes Mellitus type 2，T2DM）是由于胰島素分泌不足或敏感度降低而引起的代謝障礙性疾病，以多飲、多食、多尿、血糖升高、體形消瘦為主要臨床表現(xiàn)，身體各器官長期處于高糖環(huán)境中易引起多種并發(fā)癥或伴發(fā)性疾病，因此，加強(qiáng)T2DM 患者的血糖控制，對(duì)改善臨床癥狀十分重要[1]。T2DM屬于中醫(yī)學(xué)的“消渴癥”范疇，首見于《素問》，主要病機(jī)為陰虛燥熱，患者多因飲食不節(jié)、過食肥甘、厚膩而致積食、氣滯，濕熱蘊(yùn)結(jié)于脾胃，而使升降失和，運(yùn)化失調(diào)，日久則津液虧虛，氣虛則無以推動(dòng)血行，而致瘀血內(nèi)生；又因情志不舒，肝氣瘀滯，蘊(yùn)結(jié)于內(nèi)，致使中焦氣機(jī)逆亂，清陽不升，濁陰不降，而使燥熱內(nèi)生，氣陰兩虛更甚[2]。中醫(yī)理論認(rèn)為，氣陰兩虛型T2DM 以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，痰、瘀、濁、濕為其病理產(chǎn)物，若消渴日久不愈，則燥熱更損氣傷陰，故須以養(yǎng)陰益氣為主，并佐以化瘀通絡(luò)治之[3]。生脈散合六味地黃丸兼具生脈散益氣養(yǎng)陰和六味地黃丸補(bǔ)腎養(yǎng)血，滋陰益精之功，運(yùn)用氣陰雙補(bǔ)法改善陰虛燥熱證，具有標(biāo)本兼治之效[4-5]，本研究擬將其與西藥二甲雙胍聯(lián)合治療T2DM，以探究其對(duì)糖脂代謝和胰島素抵抗的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2020 年1 月－2021 年12 月收治的90 例T2DM 氣陰兩虛證患者為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，各45 例。對(duì)照組，男22 例，女23 例，年齡42 ～63 歲，平均（57.46±7.82）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19 ～28 kg·m-2，平均（24.03±2.17）kg·m-2；病程3 ～7 年，平均（5.06±1.03）年；合并冠心病6 例，高血壓14 例，高血脂11 例；聯(lián)合組，男26 例，女19 例，年齡41 ～65 歲，平均（58.422±8.63）歲；BMI 19 ～28 kg·m-2，平均（24.26±2.21）kg·m-2；病程3 ～7 年，平均（4.75±0.93）年；合并冠心病7 例，高血壓12例，高血脂9 例，2組一般臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷參考《中國2 型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)診斷參照《糖尿病中醫(yī)防治指南 2011 版》[7]中氣陰兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：咽干口燥、口渴多飲，神疲乏力；次癥：氣短懶言，心悸失眠、夜尿頻多、形體消瘦、自汗盜汗；舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)或細(xì)而弦。主癥滿足1 項(xiàng)，次癥具備1 ～2 項(xiàng)結(jié)合舌脈可確診。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡40 ～75 歲；3）認(rèn)知功能正常，無溝通障礙；4）研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者，惡性腫瘤患者；2）免疫、凝血功能障礙者，全身性感染患者；3）糖尿病腎病患者；4）對(duì)本研究藥物過敏者。

1.4 治療方法

對(duì)照組：患者均根據(jù)醫(yī)囑少食多餐，飲食清淡，控制總熱量并進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)鍛煉。在此基礎(chǔ)上給予鹽酸二甲雙胍（浙江國光生物制藥，國藥準(zhǔn)字：H33020526，規(guī)格：0.25 g×100 g）口服，每次1 片，每天3 次，4 周為1 個(gè)療程，連續(xù)治療3 個(gè)療程。

聯(lián)合組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用生脈散合六味地黃丸治療，方藥組成：人參15 g，麥冬12 g，五味子10 g，熟地黃20 g，茯苓15 g，山藥12 g，山茱萸10 g，澤瀉12 g，牡丹皮12 g，甘草8 g。腎陰虛者加牛膝、桑椹，氣虛者加黃芪，血瘀者加當(dāng)歸。加清水500 mL 煎煮至200 mL，分裝為2 袋，早晚各1 次分服，連續(xù)治療12 周。

1.5 觀察指標(biāo)

1）臨床療效：參照《中藥新藥證候及療效評(píng)價(jià)》[8]中療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，顯效，中醫(yī)證候積分降低≥70%；有效：證候積分降低≥30%且＜70%，無效，證候積分降低＜30%；總有效= 顯效+ 有效。2）中醫(yī)證候積分：參照《糖尿病中醫(yī)防治指南2011 版》[7]選取咽干口燥、口渴多飲、神疲乏力、心悸失眠、夜尿頻多、形體消瘦6 項(xiàng)中醫(yī)證候評(píng)估2組治療前后的中醫(yī)證候，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4 級(jí)，主癥分別給予0、2、4、6 分，次癥分別給予0、1、2、3 分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。3）血糖代謝指標(biāo)：分別于治療前后，抽取患者空腹靜脈血，離心分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2h 血糖（2h PG），酶免疫磁分離法檢測(cè)空腹C 肽（FCP）、餐后2h C 肽（2h PCP），酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定血清糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。4）脂代謝指標(biāo)：治療前后，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清三酰甘油（TG）、血脂總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白-C（LDL-C）水平。5）胰島細(xì)胞功能[9]：治療前后監(jiān)測(cè)胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)空腹胰島素（FINS）、胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島素敏感指數(shù)（ISI）水平變化。6）血清生化因子：治療前后，抽取患者空腹靜脈血5 mL，肝素抗凝，4 ℃離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清γ干擾素（IFN-γ）、白介素2（IL-2）、白介素4（IL-4）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平所有試劑盒均由abcam 公司提供。7）統(tǒng)計(jì)2組治療期間的藥物不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

聯(lián)合組臨床療效顯著高于對(duì)照組（88.89% VS 71.11），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較（n= 45） %

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較

治療12周后，2組中醫(yī)證候積分均顯著降低（P＜0.05），且治療后組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s ，n = 45） 分

表2 2組中醫(yī)證候積分比較（±s ，n = 45） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 咽干口燥 口渴多飲 神疲乏力 心悸失眠 夜尿頻多 形體消瘦聯(lián)合組 治療前 4.75±0.53 4.66±0.49 4.57±0.55 2.11±0.42 2.32±0.34 2.41±0.26治療后 2.23±0.41#△ 1.89±0.41#△ 2.11±0.43#△ 1.14±0.23#△ 1.21±0.28#△ 1.14±0.24#△對(duì)照組 治療前 4.53±0.61 4.54±0.53 4.64±0.63 2.21±0.38 2.26±0.33 2.38±0.28治療后 2.57±0.37# 2.31±0.44# 2.43±0.41# 1.35±0.33# 1.37±0.31# 1.35±0.29#

2.3 2組糖代謝指標(biāo)比較

治療12 周后，2組FPG、2h PG、FCP、2h PCP、HbAlc 水平均顯著降低（P＜0.05），且治療后組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組糖代謝指標(biāo)比較（±s ，n= 45）

表3 2組糖代謝指標(biāo)比較（±s ，n= 45）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 FPG/（mmol·L-1） 2 h PG/（mmol·L-1） FCP/（ng·mL-1） 2 h PCP/（ng·mL-1） HbAlc/%聯(lián)合組 治療前 9.25±1.16 12.64±1.11 5.18±0.59 20.49±2.17 9.67±1.35治療后 4.83±0.42#△ 7.35±0.76#△ 3.15±0.38#△ 13.35±1.83#△ 6.32±1.06#△對(duì)照組 治療前 9.17±1.22 12.53±1.04 5.07±0.51 20.06±2.55 9.53±1.41治療后 5.25±0.48# 7.84±0.63# 4.44±0.43# 14.73±2.19# 6.88±1.27#

2.4 2組脂代謝指標(biāo)比較

治療12 周后，2組血清TG、TC、LDL-C 水平均顯著降低（P＜0.05），HDL-C水平均顯著升高（P＜0.05），且治療后組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組脂代謝指標(biāo)比較（±s ，n = 45） mmol·L-1

表4 2組脂代謝指標(biāo)比較（±s ，n = 45） mmol·L-1

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 TG TC LDL-C HDL-C聯(lián)合組 治療前 5.56±0.88 2.44±0.31 3.36±0.27 1.48±0.22治療后 4.35±0.71#△ 1.55±0.26#△ 2.23±0.16#△ 2.38±0.35#△對(duì)照組 治療前 5.67±1.02 2.36±0.35 3.21±0.27 1.44±0.26治療后 4.89±0.75# 1.72±0.28# 2.51±0.34# 1.73±0.39#

2.5 2組胰島素功能比較

治療12 周后，2組FINS、HOMA-IR 均顯著降低（P＜0.05），HOMA-β、ISI 值均顯著升高（P＜0.05），且組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 2組胰島素功能比較（±s ，n= 45）

表5 2組胰島素功能比較（±s ，n= 45）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 FINS（μIU·L-1） HOMA-IR HOMA-β ISI（×10-2）聯(lián)合組 治療前 20.22±3.11 7.22±1.63 38.16±2.23 1.66±0.23治療后 8.17±2.04#△ 4.23±1.16#△ 52.43±3.66#△ 3.17±0.47#△對(duì)照組 治療前 20.36±3.03 7.31±1.78 38.55±2.34 1.62±0.25治療后 13.51±5.43# 5.03±1.23# 63.55±3.74# 2.79±0.51#

2.6 2組血清生化因子水平比較

治療12 周后，2組血清IFN-γ、IL-2 水平均顯著升高（P＜0.05），IL-4、TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05），且組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 2組血清生化因子水平比較（±s ，n= 45）

表6 2組血清生化因子水平比較（±s ，n= 45）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 時(shí)間 IFN-γ/（ng·L-1） IL-2/（ng·mL-1） IL-4/（pg·L-1） TNF-α/（ng·L-1）聯(lián)合組 治療前 11.97±3.28 2.67±0.52 16.47±4.23 17.63±3.33治療后 27.02±5.27#△ 8.44±1.18#△ 7.76±1.68#△ 6.43±1.38#△對(duì)照組 治療前 12.76±3.54 2.21±0.46 15.73±4.56 18.86±3.52治療后 22.51±4.34# 6.46±1.02# 10.42±2.11# 8.44±1.69#

2.7 2組藥物不良反應(yīng)比較

治療期間，聯(lián)合組出現(xiàn)1 例惡心嘔吐，1 例乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.44%，對(duì)照組2 例惡心嘔吐，2例乏力，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.89%，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 0.179，P= 0.673）。

3 討論

中醫(yī)將糖尿病歸入“消渴”病范疇，五臟虛弱、情志失調(diào)、過食肥甘、勞欲過度等是其主要病因，消渴癥者脾失運(yùn)化，無以供精氣于胃，而致陰津虧損，久而燥熱內(nèi)盛，氣血虛虧，而致氣短神疲，倦怠乏力，發(fā)為氣陰兩虛之證。該病為本虛標(biāo)實(shí)之癥，氣虛、陰虛為本需，燥熱為標(biāo)實(shí)，根據(jù)中醫(yī)辨證施治的治療理念，治則以清熱生津、益氣養(yǎng)陰為主[10]。

基于以上病機(jī)，本研究采用生脈散合六味地黃丸輔助西醫(yī)治療T2DM 患者，其中生脈散是治療氣陰兩虛證的典型方劑，具有益氣生脈、養(yǎng)陰生津之效，主要由人參、麥冬、五味子組成，人參可扶正固本，補(bǔ)氣升陽，可增強(qiáng)垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的功能，具有降低血糖的作用；麥冬可潤肺清心、瀉熱生津，與人參配伍可用于治療氣陰兩虛，心悸不眠，現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)麥冬具有促進(jìn)胰島素功能恢復(fù)的作用，其皂苷、生物堿、氨基酸提取物還具有抗疲勞、增強(qiáng)免疫、降血糖等功效[11]。五味子可養(yǎng)陰固精，保肝護(hù)肝。六味地黃丸由熟地黃、茯苓、山藥、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、甘草組成，其中熟地黃為君藥可通血脈、益氣力，補(bǔ)血；茯苓、山茱萸、澤瀉為臣藥，茯苓藥性平和，可寧心安神，利濕而不傷正氣，主治水腫脹滿、小便不利；山茱萸可健胃、利尿，益氣補(bǔ)血，主治腰膝酸軟，陽痿遺精；澤瀉入腎、膀胱經(jīng)，可利水，滲濕，泄熱，消渴，補(bǔ)虛損五勞，主治水腫脹滿、小便不利，臣藥合用可助君藥以益氣、滲濕、瀉熱、利尿；山藥、牡丹皮為佐藥，山藥可補(bǔ)中益氣、除寒熱邪氣，與生脈散中麥冬一溫一寒，可補(bǔ)氣養(yǎng)陰，潤肺止咳；牡丹皮可清熱涼血、活血散瘀，主治風(fēng)濕熱痹；甘草用于調(diào)和諸藥。此外，針對(duì)腎陰虛者，佐以牛膝、桑椹益腎固精，氣虛者佐以黃芪補(bǔ)氣益肺，血瘀者佐以當(dāng)歸活血化瘀，縱觀全方可補(bǔ)氣益中、清熱涼血，滲濕利尿，補(bǔ)中有瀉，補(bǔ)而不滯；與生脈散合用可于內(nèi)改善氣血不足，于外瀉熱利尿，標(biāo)本兼治從而改善氣陰兩虛證，故而治療12 周后，聯(lián)合組臨床療效更高，中醫(yī)證候改善更為明顯。

本研究結(jié)果顯示，治療12 周后，患者糖代謝指標(biāo)FPG、2 h PG、FCP、2 h PCP、HbAlc 水平均顯著降低，脂代謝指標(biāo)TG、TC、HDL-C 水平顯著降低，LDL-C 水平均顯著升高，提示生脈散合六味地黃丸輔助二甲雙胍治療T2DM 可有效調(diào)節(jié)糖代謝，改善患者脂代謝障礙，降低血清游離脂肪酸水平。臨床上FINS、HOMA-β 用于評(píng)估胰島素功能，HOMAIR 用于評(píng)估胰島素抵抗水平，ISI 用于評(píng)估胰島素敏感性，本研究中，治療12 周后，2組FINS、HOMA-IR 均顯著降低，HOMA-β、ISI 值均顯著升高，且聯(lián)合組患者改善更為明顯，提示生脈散合六味地黃丸可輔助西藥二甲雙胍改善T2DM 患者的胰島素功能。本研究中治療后患者血清IFN-γ、IL-2 水平顯著升高，IL-4、TNF-α 水平線束降低，說明經(jīng)過治療，患者體內(nèi)炎癥、神經(jīng)損傷顯著減輕，整體免疫水平升高，機(jī)體炎癥得到改善，這說明生脈散合六味地黃丸有輔助調(diào)節(jié)T2DM 患者機(jī)體免疫的作用。

綜上所述，生脈散合六味地黃丸聯(lián)合西藥二甲雙胍治療T2DM 療效明顯，有利于改善糖脂代謝及胰島細(xì)胞功能，提高胰島素敏感性。