某院736 例胃腸肝膽外科患者術(shù)后預(yù)防性使用抗凝藥物合理性分析

李 姮，吳 臻，黃旭慧，陽(yáng)麗梅

（1. 江蘇省連云港市食品藥品檢驗(yàn)檢測(cè)中心，江蘇 連云港 222000； 2. 寧德師范學(xué)院附屬寧德市醫(yī)院，福建 寧德 352100； 3. 福建省立醫(yī)院南院·福建省立金山醫(yī)院，福建 福州 350000； 4. 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院·福建省立醫(yī)院，福建 福州 350000）

靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指人體流動(dòng)血液中的紅細(xì)胞、纖維蛋白、血小板等成分在靜脈血管中發(fā)生異常凝結(jié)，導(dǎo)致血管管腔發(fā)生阻塞及靜脈回流受到阻礙，目前臨床最常見(jiàn)的疾病類型為深靜脈血栓（DVT）和肺動(dòng)脈栓塞（PE）［1］。VTE 為外科手術(shù)常見(jiàn)并發(fā)癥，如未采取預(yù)防措施，普通外科手術(shù)患者的DVT 發(fā)生率最高為40%［2］。手術(shù)會(huì)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，暴露內(nèi)皮下成分［3］，還可引起組織因子釋放增加，導(dǎo)致內(nèi)源性凝血途徑激活、纖溶系統(tǒng)抑制，使局部血液處于高凝狀態(tài)，且患者術(shù)后臥床也會(huì)導(dǎo)致下肢靜脈血流淤滯［4］。不同部位和類型手術(shù)的VTE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不同［5］，結(jié)直腸手術(shù)、食管切除術(shù)、胃大部切除術(shù)、肝切除術(shù)、胰腺切除術(shù)、腎切除術(shù)、脾切除術(shù)7 種手術(shù)會(huì)增加VTE 的風(fēng)險(xiǎn)［6］。其中5 種手術(shù)屬胃腸肝膽外科手術(shù)，故對(duì)于VTE 而言，預(yù)防尤為重要。住院患者發(fā)生的很多VTE 事件都是可以預(yù)防的［7］，但有關(guān)胃腸肝膽外科術(shù)后患者預(yù)防性抗凝的情況尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究中通過(guò)病例調(diào)查，分析胃腸肝膽外科術(shù)后患者預(yù)防性使用抗凝藥物的現(xiàn)狀，并進(jìn)行合理性分析；同時(shí)，通過(guò)Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型［8］尋找導(dǎo)致胃腸肝膽外科術(shù)后患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后使用抗凝藥物（包括低分子量肝素鈉、低分子量肝素鈣、那屈肝素鈣、依諾肝素鈉、達(dá)肝素鈉、磺達(dá)肝癸鈉、華法林、利代沙班）；可獲得詳細(xì)病史資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：基礎(chǔ)血栓性疾病。

病例選擇：通過(guò)臨床藥學(xué)系統(tǒng)抽取福建省立醫(yī)院2021 年肝膽外科、胃腸外科接受手術(shù)治療的住院患者的病歷資料。

1.2 方法

數(shù)據(jù)收集：收集患者的姓名、性別、年齡、身高、體質(zhì)量、住院科室、個(gè)人病史、住院期間抗凝藥物方案（包括劑量、頻次、給藥途徑、療程等）、檢查結(jié)果等臨床資料。

VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：采用Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型（表1）對(duì)納入患者進(jìn)行血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，分為低危（0～1 分）、中危（2分）、高危（3～4分）、極高危（≥5分）。

表1 Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型Tab.1 Caprini risk assessment model

合理性分析：根據(jù)如下標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入病例進(jìn)行合理性分析。1）適應(yīng)證。Caprini 評(píng)分高危及以上患者具有預(yù)防性使用抗凝藥物的適應(yīng)證。2）用藥品種選擇。Caprini評(píng)分高危及以上患者使用抗凝藥物進(jìn)行預(yù)防。3）用法用量。若選擇低分子肝素類藥物，根據(jù)藥品說(shuō)明書，預(yù)防用藥劑量為每次1 支，每天1 次。4）用藥療程。預(yù)防用藥療程為7～10 d，對(duì)于腫瘤患者及VTE 高危的腹部手術(shù)患者可延長(zhǎng)至4周。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)、率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般資料

共抽取患者7 180 例，其中胃腸外科3 874 例、肝膽外科3 306例。術(shù)后預(yù)防性用藥患者736例，其中胃腸外科257 例（34.92%）、肝膽外科479 例（65.08%）；男女比例為1.29∶1；60～69歲患者的占比最大；有惡性腫瘤病史的患者432例；抗凝禁忌證患者44例。詳見(jiàn)表2。

表2 736例術(shù)后預(yù)防性抗凝用藥患者的基本情況Tab.2 Basic information of 736 postoperative patients who received prophylactic use of anticoagulants

2.2 抗凝藥物使用情況

總體使用情況：預(yù)防性用藥中，達(dá)肝素鈉使用頻率最高，其次為低分子量肝素鈣、依諾肝素鈉、那屈肝素鈣，其余藥物使用頻率均低于2%。療程最短1 d，最長(zhǎng)55 d。詳見(jiàn)表3。

表3 患者術(shù)后預(yù)防性抗凝用藥情況（n=736）Tab.3 The prophylactic use of anticoagulants in postoperative patients（n=736）

不同危險(xiǎn)分級(jí)患者使用情況：按照Caparini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)患者的VTE 風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)，分為低- 中危組（26 例）和高-極高危組（710 例）。結(jié)果顯示，達(dá)肝素鈉在高-極高危組的使用頻次最高（58.59%），低分子量肝素鈣在低- 中危組的使用頻次最高（53.85%）。詳見(jiàn)表4。

表4 Caparini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型危險(xiǎn)分級(jí)患者抗凝藥物使用情況［例（%）］Tab.4 The use of anticoagulants at different risk levels based on Caparini risk assessment model［case（%）］

不同疾病類型術(shù)后患者預(yù)防性使用情況：在肝膽外科、胃腸外科術(shù)后患者中，主要疾病為惡性腫瘤和重癥感染。其中，患有惡性腫瘤患者預(yù)防性使用的抗凝藥物排前3 的為達(dá)肝素鈉、依諾肝素鈉和那屈肝素鈣，患有重癥感染患者預(yù)防性使用的抗凝藥物排前3 的為達(dá)肝素鈉、低分子量肝素鈣和依諾肝素鈉。詳見(jiàn)表5。

表5 按照疾病分類的736例患者術(shù)后預(yù)防性抗凝用藥情況（例）Tab.5 The prophylactic use of anticoagulants in 736 postoperative patients by disease classification（case）

2.3 Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型分析患者VTE 危險(xiǎn)因素

采用Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)患者VTE 危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果出現(xiàn)頻率較高的危險(xiǎn)因素有年齡、惡性腫瘤、嚴(yán)重肺部疾病、肥胖（BMI ≥25 kg/m2）、靜脈曲張。詳見(jiàn)表6。736 例患者中，Caprini 評(píng)分最高為14 分，最低為1分。

表6 根據(jù)Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的患者VTE危險(xiǎn)因素分析（n=736）Tab.6 Risk factors of VTE in patients based on Caprini risk assessment model（n=736）

2.4 預(yù)防性使用抗凝藥物合理性評(píng)價(jià)

不合理用藥現(xiàn)象主要表現(xiàn)在無(wú)適應(yīng)證用藥（3.53%，26/ 736）和用藥療程過(guò)長(zhǎng)（2.45%，18/ 736），藥品遴選、用藥劑量、給藥頻次、給藥途徑等方面均未發(fā)現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象。

3 討論

3.1 預(yù)防性使用抗凝藥物現(xiàn)狀分析及合理性評(píng)價(jià)

預(yù)防性抗凝藥物選擇：本研究中抽查了該院肝膽外科、胃腸外科患者術(shù)后預(yù)防性使用抗凝藥物的情況，結(jié)果均預(yù)防性使用抗凝藥物。其中，低分子肝素類藥物（包括達(dá)肝素鈉、低分子量肝素鈣、那屈肝素鈣和依諾肝素鈉）的使用頻率高。目前，用于預(yù)防VTE 的藥物包括普通肝素、低分子肝素類藥物、維生素K 拮抗劑和新型抗凝藥物。普通肝素起效快，但半衰期短，藥品不良反應(yīng)多，療效個(gè)體差異大，需密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)等，限制了臨床應(yīng)用。低分子肝素類藥物半衰期長(zhǎng)、生物利用度高，臨床應(yīng)用中不需檢測(cè)凝血指標(biāo)，也很少發(fā)生肝素引起的血小板減少癥等。消化系統(tǒng)疾病患者的胃腸道功能較弱，口服抗凝劑易影響其吸收，故口服藥物不作為首選。美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）發(fā)布的《抗栓治療與血栓預(yù)防指南（第9版）》（以下簡(jiǎn)稱《ACCP-9指南》）中指出，靜脈血栓栓塞性疾病優(yōu)先使用低分子肝素類藥物（1 B）［9］。可見(jiàn)，該院肝膽外科、胃腸外科患者術(shù)后預(yù)防性使用抗凝藥物的選擇符合指南推薦。

用藥療程選擇：本研究結(jié)果顯示，該院患者術(shù)后預(yù)防性使用抗凝藥物的療程最短1 d，最長(zhǎng)55 d。國(guó)內(nèi)外專家共識(shí)和指南均推薦根據(jù)患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)選擇預(yù)防性抗凝治療的療程?！禔CCP-9 指南》指出，對(duì)于VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高且將行腹部或盆部腫瘤手術(shù)的患者，推薦延長(zhǎng)術(shù)后低分子肝素類藥物抗凝預(yù)防時(shí)間（至術(shù)后4 周）［10］。在一項(xiàng)超過(guò)4 000 例患者延長(zhǎng)使用低分子肝素類藥物的隨機(jī)研究中，分別給藥6～14 d 和30 d經(jīng)下肢加壓超聲篩查證實(shí)，VTE 患病率分別為4.9%和2.8%，有癥狀的VTE 分別為1.1%和0.3%，但延長(zhǎng)治療組出血和大出血的發(fā)生率顯著升高，全因死亡率無(wú)明顯差異［11］。故應(yīng)權(quán)衡利弊后再選擇抗凝藥物的療程。

3.2 常見(jiàn)VTE 危險(xiǎn)因素分析

目前，臨床運(yùn)用最廣泛的VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型為Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，可對(duì)40多個(gè)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，最后可將患者分為4 個(gè)級(jí)別，即低危（0～1 分）、中危（2 分）、高危（3～4 分）、極高危（≥5 分）［8］。并根據(jù)VTE風(fēng)險(xiǎn)程度及出血風(fēng)險(xiǎn)，按指南推薦給予患者相應(yīng)的VTE 預(yù)防措施［12］。Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型同樣適用于我國(guó)手術(shù)患者，評(píng)分越高，VTE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，評(píng)分≥5 分的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)是低?；颊叩?.84倍，評(píng)分≥9分的患者發(fā)生VTE 的風(fēng)險(xiǎn)則達(dá)到了24.69 倍［13］。利用Caprini 評(píng)分表評(píng)估發(fā)現(xiàn)，高齡、肥胖、嚴(yán)重肺部疾病和惡性腫瘤是該院肝膽外科和胃腸外科患者發(fā)生VTE 的主要危險(xiǎn)因素，分析原因如下。

1）外科住院患者中最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素為肥胖［14］。本研究中肥胖患者占納入患者的19.97%（147/ 736）。肥胖人群由于可能伴隨高血壓、高血糖、高脂血癥等疾病，大概率存在血流淤滯風(fēng)險(xiǎn)。血流淤滯可能導(dǎo)致靜脈擴(kuò)張，會(huì)損傷血管內(nèi)皮，還會(huì)導(dǎo)致凝血因子的堆積而激活凝血系統(tǒng)，促使血栓形成。這有可能是肥胖患者VTE形成的機(jī)制。2）本研究中有嚴(yán)重肺部疾病的患者占26.90%，是VTE發(fā)生的高危因素之一。國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道，COPD 患者PE 發(fā)病率為20%～60%。關(guān)于COPD 出現(xiàn)VTE的危險(xiǎn)因素尚未闡明，目前認(rèn)為是COPD 的血栓前狀態(tài)。支原體肺炎也會(huì)引發(fā)PE，但支原體引起血栓的機(jī)制還在探索之中，目前較多學(xué)者認(rèn)為可能與感染后介導(dǎo)的免疫損害有關(guān)。支原體會(huì)產(chǎn)生多聚糖，促使凝血發(fā)生，導(dǎo)致高凝狀態(tài)而激活某些化學(xué)介質(zhì)引起血栓性血管栓塞。3）VTE 是腫瘤的重要并發(fā)癥之一，發(fā)生率為4%～20%，會(huì)明顯導(dǎo)致患者生存率下降，是腫瘤患者死亡的第二大病因。國(guó)外的循證醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者伴血栓形成風(fēng)險(xiǎn)升高4.1 倍，而接受化學(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）則升高6.5 倍［15］。腫瘤本身就是VTE 發(fā)生的高危因素之一，同時(shí)接受化療的腫瘤患者還會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷；某些腫瘤還會(huì)壓迫血管促使血栓形成。故腫瘤患者預(yù)防VTE十分重要。4）研究表明，住院時(shí)間超過(guò)12 d，D-二聚體水平升高、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）水平降低是術(shù)后并發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［16］。

3.3 小結(jié)

該院胃腸外科、肝膽外科患者術(shù)后預(yù)防性使用抗凝藥物基本合理，低分子肝素類藥物是最常使用的預(yù)防性抗凝藥物，但仍存在無(wú)適應(yīng)證用藥、用藥療程過(guò)長(zhǎng)的不合理現(xiàn)象，這將導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)和藥物治療費(fèi)用增加；導(dǎo)致患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)增加的主要因素有年齡、惡性腫瘤、嚴(yán)重肺部疾病、肥胖、靜脈曲張。建議胃腸外科、肝膽外科患者術(shù)后進(jìn)行VTE 預(yù)防時(shí)應(yīng)注意以下幾點(diǎn)。1）推薦采用Caprini 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型對(duì)外科患者進(jìn)行常規(guī)VTE 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。2）對(duì)于VTE 高風(fēng)險(xiǎn)患者，根據(jù)指南選擇合適的抗凝藥進(jìn)行預(yù)防。3）注意給藥療程，一般預(yù)防用藥療程為7～10 d，腫瘤患者及VTE 高危的腹部手術(shù)患者可延長(zhǎng)至4周。