依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征臨床觀察*

趙培新，方 舒，劉永國

（新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830001）

急性冠脈綜合征是主要由冠狀動脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成、堵塞冠狀動脈血管而引起的急性心肌缺血，是冠狀動脈疾病患者死亡的主要原因，近年來的發(fā)病率呈上升趨勢［1］。WANG 等［2］研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者1，3，5 年內(nèi)的死亡率分別為15%，25%，40%，嚴重影響患者的生命安全和生活質(zhì)量?？寡“逯委煘榧毙怨诿}綜合征常用治療方案，其中替格瑞洛屬二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12受體拮抗劑，具有較強的可逆性，激活過程可不經(jīng)過代謝反應(yīng)，可強效且快速地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板活化和聚集現(xiàn)象［3］。臨床研究表明，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在急性冠脈綜合征中占主導(dǎo)地位，LDL-C ＜5.5 mg/L時可明顯降低患者發(fā)病率和死亡率［4］。但替格瑞洛調(diào)脂效果并不顯著，且部分患者對藥物耐受力較弱，早期強化調(diào)脂的治療需求并未得到滿足。依洛尤單抗屬新一代調(diào)脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，可有效降低臨床心血管事件的發(fā)生率，可有效彌補替格瑞洛單獨治療效果不佳的缺陷，但目前尚不清楚其可行性、安全性及降低LDL - C 的有效性［5］。為此，本研究中探討了依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效與安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《急性冠脈綜合征基礎(chǔ)與臨床》中相關(guān)診斷標準［6］；存在胸痛癥狀反復(fù)發(fā)作，且每次發(fā)作持續(xù)時間超過30 min；冠狀動脈造影顯示至少有1 處血管狹窄超過50%；年齡≥18 歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批件號為KY20190528127），患者及家屬均簽署知情同意書。

排除標準：存在嚴重心、肝、腎等器質(zhì)性功能不全或病變；對本研究中所用藥物過敏；合并感染性疾病、惡性腫瘤、凝血功能障礙；精神障礙，無法配合研究；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2019 年6 月至2021 年6 月收治的急性冠脈綜合征患者120 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=60）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=60）

1.2 方法

兩組患者入院后均按指南推薦使用阿司匹林、他汀類、硝酸酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑等藥物治療，密切觀察心電圖、血壓等。進行冠狀動脈造影前，兩組患者均予替格瑞洛片（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20213073，規(guī)格為每片90 mg），維持劑量為90 mg/ d，每天給藥2 次。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用依洛尤單抗注射液（Amgen Manufacturing.Limited ＜AML ＞，國藥準字S20180021，規(guī)格為每支1 mL∶140 mg ＜預(yù)充式自動注射筆＞），每2周皮下注射140 mg，必要時可進行經(jīng)皮冠狀動脈介入或冠狀動脈旁路移植術(shù)治療。兩組患者均治療12周，連續(xù)隨訪3個月。

1.3 觀察指標與療效判定標準

心功能指標：均于治療前后采用FCP - 7101 型心電圖機（北京福田電子醫(yī)療儀器有限公司，注冊證編號為京械注準20172210321）進行超聲心電圖檢查，記錄左室射血分數(shù)（LVEF）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESd）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）。

血清炎性因子：抽取患者治療前后晨起空腹靜脈血各5 mL，離心（離心半徑為8 cm，轉(zhuǎn)速為3 500 r/min），置-80 ℃環(huán)境下凍存，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（美國R&D 免疫試劑公司）測定NOD 樣受體蛋白3（NLRP3）、白細胞介素1β（IL - 1β）、白細胞介素18（IL-18）水平，嚴格按說明書操作。

血脂指標：取上述血清標本，采用Beckman Synchron LX20型全自動生化儀（美國貝克曼庫爾特有限公司），采用ELISA 法測定LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）的水平。

療效判定［7］：心絞痛癥狀有效緩解，心電圖檢查示ST 段缺血程度大致恢復(fù)正常，為顯效；心絞痛癥狀改善，心電圖檢查示ST 段回落大于1 mm，為有效；心絞痛癥狀未緩解甚至加重，心電圖檢查結(jié)果無改善，為無效?？傆行?顯效+有效。

安全性：記錄兩組患者治療期間不良事件發(fā)生情況，包括急性心肌梗死、冠狀動脈血運重建、靶病變血運重建、其他血運重建、計劃的分階段手術(shù)、腦血管事件、復(fù)發(fā)并住院治療等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析。符合正態(tài)分布的計量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗與Kolmogorov -Smirnov 正態(tài)性檢驗，以X±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L，n=60）Tab.2 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=60）

表2 兩組患者血脂水平比較（±s，mmol/L，n=60）Tab.2 Comparison of blood lipid levels between the two groups（±s，mmol/L，n=60）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.2 and Tab.5 - 6）.

組別對照組觀察組t值P值LDL-C治療前3.74±1.14 3.66±1.12 0.388 0.699治療后1.98±0.65*1.23±0.52*6.979 0.000 HDL-C治療前1.42±0.67 1.36±0.69 0.483 0.630治療后1.59±0.51*1.82±0.62*2.219 0.028 TC治療前5.71±1.72 5.56±1.69 0.482 0.631治療后4.13±1.36*3.02±1.17*4.723 0.000 TG治療前3.11±1.26 2.98±1.01 0.624 0.534治療后2.65±1.09*2.02±0.63*3.876 0.000

表3 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較［例（%），n=60］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse events between the two groups［case（%），n=60］

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=60］Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=60］

表5 兩組患者心功能指標比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of cardiac function indexes between the two group（±s，n=60）

表5 兩組患者心功能指標比較（±s，n=60）Tab.5 Comparison of cardiac function indexes between the two group（±s，n=60）

組別對照組觀察組t值P值LVEF（%）治療前33.25±4.12 34.01±4.09 1.014 0.313治療后46.38±5.23*55.87±6.22*9.046 0.000 LVESd（mm）治療前30.56±4.11 31.27±4.23 0.932 0.353治療后33.69±5.28*39.16±6.02*5.291 0.000 LVEDd（mm）治療前37.45±3.96 36.97±3.85 0.673 0.502治療后44.52±5.33*49.05±5.69*4.501 0.000

表6 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=60）

表6 兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=60）Tab.6 Comparison of serum inflammatory factor levels between the two groups（±s，n=60）

組別對照組觀察組t值P值NLRP3（μg/L）治療前144.17±20.56 141.56±21.03 0.687 0.493治療后100.88±12.36*66.56±10.23*16.569 0.000 IL-1β（μg/L）治療前4.97±1.02 4.85±1.05 0.635 0.527治療后3.11±0.65*2.24±0.32*9.302 0.000 IL-18（mg/L）治療前130.25±12.58 131.64±11.96 0.620 0.536治療后88.65±10.88*65.23±7.41*13.781 0.000

3 討論

急性冠脈綜合征具有高發(fā)病率、高死亡率等特點，發(fā)病機制主要為粥樣硬化斑塊破裂，大量血小板聚集于破損的斑塊表面，產(chǎn)生大量纖維蛋白，激活凝血系統(tǒng)，進而形成血栓，完全或不完全堵塞冠狀動脈，可能造成心肌缺血性損傷［8］。目前，多采用經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）治療，療效顯著，但患者在恢復(fù)過程中仍有較高死亡風(fēng)險，這可能與動脈斑塊機制和病情進展等因素持續(xù)性影響有關(guān)［9-10］，故預(yù)防心血管不良事件的發(fā)生十分重要。替格瑞洛可明顯提升患者機體對血小板凝集的抑制作用，延緩出血進展，但血小板抑制作用個體化差異較大，且其對血脂控制效果欠佳。

依洛尤單抗主要通過與低密度脂蛋白受體（LDL-R）競爭PCSK9，增加LDL-R的濃度，進而提升LDL-C的降解速率，以降低TC。研究顯示，依洛尤單抗注射液可使高膽固醇血癥、心血管疾病患者的LDL-C 水平分別降低約60%，59%，使發(fā)展為心肌梗死、心血管死亡等不良結(jié)局的風(fēng)險降低20%［11-13］。依洛尤單抗半衰期較長，生物利用率較高，不僅可調(diào)節(jié)血脂，還可在心血管事件中發(fā)揮良好的治療作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，且兩組患者的安全性指標比較無顯著差異，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征臨床療效佳，且安全性良好。

心肌缺血損傷可誘發(fā)心肌舒縮功能障礙，急性冠脈綜合征患者多伴有心功能不全，缺血引起的血流灌注減少和心率異常等會直接促進心肌細胞肥大和非心肌梗死心肌的間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心室舒張、收縮末徑增大，最終引起心房重構(gòu)。LVEDd，LVESd，LVEF可直接反映患者的心功能［14-15］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的LVEF，LVESd，LVEDd 均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛可改善急性冠脈綜合征患者的心功能，這是由于治療急性冠脈綜合征不僅需要控制血脂水平，還需要增加心肌供血，改善心臟泵血功能，替格瑞洛具有抑制血小板聚集、擴張血管、增加心肌血流量等作用，在此基礎(chǔ)上聯(lián)用依洛尤單抗可明顯改善心功能。

炎性因子在急性冠脈綜合征疾病進展及預(yù)后中發(fā)揮重要作用，冠狀動脈粥樣斑塊破裂可伴有血清炎性因子升高。NLRP3是一種細胞內(nèi)蛋白復(fù)合體，由NLRP3、凋亡相關(guān)微粒蛋白和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶前體組成，可被微生物或內(nèi)源性危險信號等激活［16］。激活的NLRP3 可剪切IL-1β 和IL-18 前體，使前體進展為成熟體，釋放在細胞外引發(fā)機體炎性反應(yīng)，進而促進炎性疾病發(fā)生與發(fā)展。冠狀動脈硬化早期，NLRP3 即可激發(fā)機體炎性反應(yīng)，并分泌高度致炎作用的細胞因子，形成循環(huán)作用［17］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的NLRP3，IL - 1β，IL - 18 水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛可減輕急性冠脈綜合征患者的炎性反應(yīng)，這是由于依洛尤單抗在調(diào)節(jié)血脂水平的同時，可有效減輕炎性反應(yīng)，PCSK9 抑制劑通過調(diào)節(jié)免疫抑制炎性反應(yīng)，有效阻止動脈硬化，有利于改善預(yù)后。

脂代謝紊亂是造成急性冠脈綜合征的重要因素之一，脂質(zhì)代謝失調(diào)可引起炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)，造成動脈粥樣硬化［18］。LDL-C 與LDL-R 形成的復(fù)合物主要被肝細胞攝取并轉(zhuǎn)移到溶酶體，后被溶酶體酸性環(huán)境影響，該復(fù)合物構(gòu)象發(fā)生改變，增加了PCKS9 及其與LDL-R 的親和性，使復(fù)合物不能再解離而直接發(fā)生降解，導(dǎo)致LDL-R不可循環(huán)利用，使受體密度下調(diào)，LDL-C濃度不斷增加。依洛尤單抗屬單克隆抗體類PCSK9 抑制劑，可有效中和血清PCSK9，使LDL-R 密度上調(diào)，從而降低LDL-C水平［19］。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的LDL-C，TC，TG水平均顯著降低，HDL-C水平均顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，提示依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛可調(diào)節(jié)急性冠脈綜合征患者的血脂水平。

綜上所述，依洛尤單抗聯(lián)合替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的臨床療效良好，可改善患者的心功能，減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)血脂，且安全性良好。但對于遠期調(diào)脂療效的穩(wěn)定性、持續(xù)性及心血管事件風(fēng)險的評估尚需更大樣本量及更長隨訪時間去驗證。