基于加權(quán)優(yōu)劣解距離法的某院紫杉醇注射液應(yīng)用合理性評價*

劉 宇，黃 丹，田玉梅，李錫聞，龔文俊，陶 佳，鄒 劍

（四川省彭州市人民醫(yī)院，四川 成都 611930）

紫杉醇是從紅豆杉樹皮中分離得到的微量單體成分，屬四環(huán)二萜類化合物［1］，其作用機(jī)制主要通過干預(yù)癌細(xì)胞微管蛋白、抑制有絲分裂而阻斷細(xì)胞生長，促使癌細(xì)胞萎縮和凋亡［2］。紫杉醇在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等實體瘤的治療中應(yīng)用廣泛，是臨床常用的廣譜抗腫瘤藥物［3］。隨著紫杉醇注射液臨床應(yīng)用的推廣，不合理用藥現(xiàn)象日益增多，不但會升高不良反應(yīng)發(fā)生率，還會降低藥物療效，導(dǎo)致治療失?。?］。由于國內(nèi)缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的抗腫瘤藥物臨床合理用藥評價標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)院抗腫瘤藥物合理用藥監(jiān)管力度不夠，急需建立一套基于循證醫(yī)學(xué)和循證藥學(xué)的抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用評價體系，以促進(jìn)紫杉醇的合理應(yīng)用，保障患者用藥安全、有效?；谇捌谘芯浚?-6］，本研究中擬對紫杉醇注射液使用情況進(jìn)行回顧性分析，制訂其合理用藥評價細(xì)則，建立評價標(biāo)準(zhǔn)，并利用加權(quán)優(yōu)劣解距離（TOPSIS）法分析其使用情況，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過合理用藥監(jiān)測系統(tǒng)（PASS）隨機(jī)抽取我院2021年1 月至12 月使用了紫杉醇注射液（?？谑兄扑帍S有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083850，生產(chǎn)批號12210104，規(guī)格為每瓶10 mL∶60 mg）的歸檔病歷100 份。涉及患者100 例，其中，女60 例，男40 例；年齡39～75 歲，平均58.5歲；涉及臨床科室，呼吸與危重醫(yī)學(xué)科3例，腫瘤科94 例，胸外科3 例；涉及病種，肺癌17 例，宮頸癌14 例，口腔癌1 例，卵巢癌33 例，乳腺癌1 例，食管癌21 例，胃癌9例，子宮內(nèi)膜癌4例。

1.2 加權(quán)TOPSIS 研究方法

制訂紫杉醇注射液合理用藥評價細(xì)則：采用文獻(xiàn)研究法與專家咨詢法，以紫杉醇注射液藥品說明書為基礎(chǔ)，結(jié)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）等國內(nèi)外發(fā)表的臨床指南、共識與規(guī)范［7-10］，以及美國食品和藥物管理局（FDA）［11］、歐洲藥品管理局（EMA）、國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網(wǎng)發(fā)布的有關(guān)紫杉醇注射液的相關(guān)文件，初步擬訂紫杉醇注射液應(yīng)用合理性評價指標(biāo)。經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會的臨床專家、藥學(xué)專家、藥事管理專家討論和修改，制訂紫杉醇注射液合理用藥評價細(xì)則。選取適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、管理指標(biāo)、用法、用量、配伍禁忌及相互作用、臨床療效及監(jiān)測作為一級指標(biāo)，選取疾病診斷、禁忌證、聯(lián)合用藥、預(yù)處理等作為二級指標(biāo)。詳見表1。

匯總評價信息并建立數(shù)據(jù)矩陣：匯總評價信息，統(tǒng)計100份評價表的評價結(jié)果，利用WPS軟件中的表格建立數(shù)據(jù)矩陣［12］。23 個二級指標(biāo)分別使用N1，N2，…，N23表示，并賦予分?jǐn)?shù)替代評價結(jié)果，A（合理）賦予10 分，B（不合理）賦予0 分，C（無法判斷）根據(jù)實際情況酌情賦予5分或7分。

續(xù)表1 紫杉醇注射液合理用藥評價細(xì)則Continued Tab.1 Evaluation rules for the rational use of Paclitaxel Injection

評價指標(biāo)同趨勢化：采用加權(quán)TOPSIS 法進(jìn)行評價時，要求所有指標(biāo)變化方向一致（即同趨勢化），轉(zhuǎn)化方法通常采用倒數(shù)法，即令原始數(shù)據(jù)中低優(yōu)指標(biāo)值Nij（i=1，2，…，n，n為評價對象數(shù)；j=1，2，…，m，m為評價指標(biāo)數(shù)）通過=1/Nij轉(zhuǎn)化為高優(yōu)指標(biāo)值，再建立同趨勢化后的原始數(shù)據(jù)矩陣，按公式（1）進(jìn)行歸一化處理。

確定指標(biāo)相對權(quán)重：對23 個二級指標(biāo)N1，N2，…，N23進(jìn)行兩兩比較，選用屬性層次分析（AHM）法［13］確定各評價指標(biāo)的相對權(quán)重。uij表示Ni相對于Nj（i≠j）的重要性值；uji表示Nj相對于Ni的重要性值；uii表示Ni的自身比較，按數(shù)學(xué)規(guī)律［14］滿足uij≥0，uji≥0，uii= 0 且uij+uji= 1。所有23 × 23 個元素構(gòu)成相對屬性判斷矩陣，按公式（2）進(jìn)行一致性檢驗，若檢驗通過，按公式（3）計算各指標(biāo)的相對屬性權(quán)重。

計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的加權(quán)歐式距離：參考加權(quán)TOPSIS 法在Excel 軟件中的運算方式［12，15］，按公式（4）和公式（5）分別計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的加權(quán)歐式距離。Di+表示各評價對象與最優(yōu)方案的加權(quán)歐式距離，Di-表示各評價對象與最劣方案的加權(quán)歐式距離。

計算各評價對象與最優(yōu)方案的相對接近程度（Ci）：按公式（6）計算各評價對象與最優(yōu)方案的Ci（0 ≤Ci≤1），Ci越接近1，表示評價對象越接近最優(yōu)方案，即紫杉醇注射液用藥合理性越高。

2 結(jié)果

2.1 病歷評價指標(biāo)匯總

根據(jù)紫杉醇注射液合理用藥評價細(xì)則對100 份病歷進(jìn)行評分，分別匯總23個二級評價指標(biāo)得分，得到每個二級評價指標(biāo)的總分（1 000 分）。其中預(yù)處理占比最低（50.50%），禁忌證、給藥途徑、溶劑選擇、溶液配制、藥物配伍禁忌及相互作用占比最高（100.00%）。詳見表2。

表2 100份使用紫杉醇注射液病歷的評價指標(biāo)評分及占比Tab.2 Score and proportion of evaluation indexes of 100 medical records using Paclitaxel Injection

2.2 指標(biāo)相對權(quán)重及最優(yōu)方案和最劣方案

對相對屬性判斷矩陣進(jìn)行一致性檢驗，符合一致性要求，采用AHM 法求得23 個二級評價指標(biāo)的相對權(quán)重w1，w2，…，w23，詳見表3。最優(yōu)方案Zij+=（10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10，10），最劣方案Zij-=（0，10，0，7，0，0，0，0，10，5，10，10，5，7，0，7，7，0，0，10，0，0，5）。

表3 二級評價指標(biāo)的相對權(quán)重Tab.3 Relative weights of secondary indexes

2.3 加權(quán)TOPSIS 法的評價結(jié)果

100份使用紫杉醇注射液的歸檔病歷中，Ci≥90%的3例（3.00%），介于80%～＜90%的17例（17.00%），介于70%～＜80%的28 例（28.00%），介于60%～＜70%的25例（25.00%），低于60%的27例（27.00%）。詳見表4。

表4 相對接近程度統(tǒng)計分布（n=100）Tab.4 Distribution of relative closeness（n=100）

3 討論

TOPSIS 法是一種在歸一化的原始數(shù)據(jù)矩陣中找出最優(yōu)方案和最劣方案的統(tǒng)計學(xué)方法，主要通過計算各評價對象與最優(yōu)方案和最劣方案的Ci來判斷評價對象的合理性［16］。加權(quán)TOPSIS法在TOPSIS法的基礎(chǔ)上進(jìn)一步引入AHM，結(jié)合各參評指標(biāo)的相對權(quán)重，使指標(biāo)結(jié)果量化歸一，形成多個不同等級，整個評價過程較TOPSIS法更清晰，評價結(jié)果也更客觀、全面、準(zhǔn)確［17］，已廣泛用于醫(yī)藥衛(wèi)生效用評價尤其集中于抗菌藥物方面［18-19］。紫杉醇作為第3代抗腫瘤藥物臨床使用頻繁，我院腫瘤專科臨床藥師在用藥監(jiān)測與專項點評中發(fā)現(xiàn)存在聯(lián)合用藥不適宜、給藥順序顛倒、預(yù)處理不當(dāng)?shù)惹闆r，但因缺乏統(tǒng)一、規(guī)范的藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)及方法，臨床科室對點評結(jié)果的認(rèn)同度不高。本研究中以指導(dǎo)原則、國內(nèi)外藥品說明書為基礎(chǔ)，參照相關(guān)指南及共識，制訂紫杉醇注射液合理用藥評價細(xì)則，將相關(guān)的多個因素進(jìn)行分析與比較，并通過AHM 法賦予每個評價指標(biāo)權(quán)重系數(shù)，構(gòu)建評價模型，將23 個評價指標(biāo)整合歸一化后，計算評價病歷與理想解的Ci，以此判定患者使用紫杉醇注射液的合理性。

參考文獻(xiàn)［16-18］，Ci≥80%評價為用藥合理（20例，20.00%），60%≤Ci＜80%評價為用藥基本合理（53 例，53.00%），Ci＜60% 評價為用藥不合理（27 例，27.00%），提示采用加權(quán)TOPSIS 法對紫杉醇注射液進(jìn)行用藥合理性評價所得結(jié)果呈正態(tài)分布，與臨床實際情況相符。從理論上分析，較高權(quán)重項指標(biāo)不合理或多項指標(biāo)評價為不符合評價細(xì)則時，Ci就會較低。由表2和表3 可知，單項評價指標(biāo)相對權(quán)重居前5 的依次為預(yù)處理、病程記錄、心電監(jiān)護(hù)、病歷醫(yī)師權(quán)限、出現(xiàn)ADR 后調(diào)整劑量或停藥，單項評價指標(biāo)病歷不合理份數(shù)居前5的分別為預(yù)處理、療效評估、出現(xiàn)ADR 后調(diào)整劑量或停藥、特殊人群、給藥周期，兩者均包括預(yù)處理指標(biāo)，提示預(yù)處理不當(dāng)是我院目前存在的主要問題，對紫杉醇注射液的合理使用影響較大，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)高度重視。后期藥物監(jiān)管部門可以此為合理用藥管控介入點，通過重點監(jiān)控，建立預(yù)處理藥物模板，規(guī)范預(yù)處理用藥療程，開展臨床醫(yī)師科內(nèi)培訓(xùn)，前置審方系統(tǒng)彈框提示等措施來減少不合理用藥現(xiàn)象，促進(jìn)紫杉醇注射液的合理應(yīng)用。

由表4 可知，評價的100 份病歷中，27 例（27.00%）患者的Ci＜60%，提示臨床應(yīng)用不合理，存在的問題主要集中于以下4 個方面。1）預(yù)處理不適宜。由表2 可知，此類不合理用藥問題病歷共74 份，指標(biāo)評分占比為50.50%，表現(xiàn)為地塞米松片醫(yī)囑漏下或多下，地塞米松與苯海拉明用量不足，預(yù)處理藥物用藥時間點不規(guī)范。紫杉醇制劑溶劑含聚氧乙烯代蓖麻油，若未行預(yù)處理，紫杉醇過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%，嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%；完整預(yù)處理后過敏反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，簡單預(yù)處理（僅口服地塞米松20 mg）后為22.5%［7］。提示臨床若不重視預(yù)處理的完整性，將直接影響紫杉醇輸注過程中的過敏反應(yīng)發(fā)生率。2）給藥順序不適宜?；颊呓o予TP（紫杉醇+ 順鉑）方案時，紫杉醇在體內(nèi)主要通過CYP2C8和CYP3A4代謝，順鉑會影響CYP酶系活性。試驗表明，紫杉醇和順鉑作序貫靜脈滴注，紫杉醇在順鉑之后（順鉑→紫杉醇）給予與紫杉醇在順鉑之前（紫杉醇→順鉑）給予相比較，前者紫杉醇的清除率降低25%～33%，加重骨髓抑制等ADR［11］。因此，為發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用應(yīng)先用紫杉醇，后用順鉑。3）聯(lián)合用藥不適宜。本次評價病歷中，1 例免疫組化傾向為腸道來源的卵巢黏液腺癌ⅢB 期患者選用紫杉醇+ 順鉑腹腔化療方案，而指南［8］中無相關(guān)推薦；1 例非小細(xì)胞肺癌ⅢA期患者選用順鉑+ 白蛋白結(jié)合型紫杉醇一線化療，而CSCO 指南［9］僅推薦紫杉醇作為一線用藥，白蛋白結(jié)合型紫杉醇與紫杉醇相比價格昂貴，抗瘤譜相似，用作二線更合理。4）療效評估、病程記錄不完善。部分外科科室未按規(guī)定時間進(jìn)行療效評估或病程未詳細(xì)記錄評估結(jié)果，《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法（試行）》（國衛(wèi)醫(yī)函〔2020〕487 號）對抗腫瘤藥物作了分級管理要求，我院規(guī)定非腫瘤相關(guān)專業(yè)醫(yī)師開具醫(yī)囑時需要腫瘤相關(guān)專業(yè)醫(yī)師提供會診記錄，這方面還需加強(qiáng)管理并持續(xù)改進(jìn)。針對上述問題，臨床醫(yī)師須制訂整改措施，臨床藥師須做好藥學(xué)干預(yù)，共同保障患者用藥安全。

綜上所述，基于加權(quán)TOPSIS 法制訂的紫杉醇注射液合理用藥評價細(xì)則可用于該藥的臨床合理用藥評價，我院紫杉醇注射液臨床應(yīng)用基本合理，但不合理用藥情況仍存在，所建立的評價體系可在臨床應(yīng)用或在其他藥物合理性評價中進(jìn)一步推廣。