腎功能亢進(jìn)對(duì)不同日劑量美羅培南臨床療效的影響*

黃 健，徐紅艷，武阿龍，徐丙發(fā)△

（1. 安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥 230061； 2. 安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061）

腎功能亢進(jìn)（ARC）是一種繼發(fā)于血管通透性改變、腎血流和體溫升高的高動(dòng)力反應(yīng)，可增強(qiáng)腎臟的排泄作用［1］。肌酐清除率（CCr）＞130 mL/（min·1.73 m2）時(shí)可認(rèn)為存在ARC［2］，ARC 在危重癥患者中的發(fā)生率為30%～65%［3］。美羅培南屬時(shí)間依賴性抗菌藥物，54%～79%以原形經(jīng)腎臟排泄，極易受到腎功能的影響。危重癥患者的肝腎功能改變及其他并發(fā)癥（如低蛋白血癥）導(dǎo)致抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)（如藥物清除率和表觀分布容積）更易受到影響，美羅培南谷濃度在不同CCr患者中存在較大差異［4］。ARC會(huì)引起美羅培南血藥濃度降低而降低臨床療效，甚至導(dǎo)致治療失?。?，5］，高CCr 是患者無(wú)法到達(dá)PK/藥效動(dòng)力學(xué)（PD）目標(biāo)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［6-7］。本研究中探討了ARC 對(duì)美羅培南臨床療效的影響，為ARC 患者調(diào)整美羅培南給藥方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：美羅培南用藥時(shí)長(zhǎng)≥3 d；臨床資料完整。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)為倫研批第2020〔79〕號(hào)）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能不全［即CCr＜90mL/（min·1.73m2）］和接受連續(xù)腎臟替代治療；中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞缺乏癥；妊娠期；年齡≤18歲。

病例選擇與分組：回顧性分析我院2019 年11 月至2022 年10 月使用注射用美羅培南［Sumitomo Pharma Co.，Ltd.Oita Plant，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140169，規(guī)格為每瓶含0.5 g（按C17H25N3O5S計(jì)）］抗感染治療的患者146例，采用Cockcroft-Gaul 公式根據(jù)患者用藥前血清肌酐（SCr）等計(jì)算CCr［8］，根據(jù)用藥期間CCr是否≥130 mL/（min·1.73 m2）分為ARC 組（54 例）和腎功能正常組（NRF 組，92 例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、收治科室；2）用藥情況，包括給藥方案、用藥劑量、用藥天數(shù)；3）腎功能相關(guān)指標(biāo)，包括CCr、SCr、尿素氮（BUN）；4）用藥前后的炎癥相關(guān)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（Neut%）、降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）；5）其他，藥品不良反應(yīng)。

療效判定：美羅培南限定日劑量（DDD）為3 g［9］，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》（國(guó)衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕43 號(hào)）評(píng)價(jià)不同日劑量的臨床療效，以臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為美羅培南的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效，臨床癥狀及體征均明顯好轉(zhuǎn)，炎癥相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)到正常范圍；有效，臨床癥狀及體征均有所好轉(zhuǎn)，炎癥相關(guān)指標(biāo)稍高于正常高限；無(wú)效，臨床癥狀及體征無(wú)任何變化或加重，炎癥相關(guān)指標(biāo)無(wú)改善或明顯高于正常高限?？傆行?顯效+有效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則行獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

NRF 組患者出現(xiàn)肝功能異常1 例（1.09%），該例患者使用美羅培南［1 g，每8 h 給藥1 次（q8 h）］后丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶由43.1 U/L 升至298.2 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶由22.7 U/L升至47.9 U/L，經(jīng)判斷可能為美羅培南藥品不良反應(yīng)（符合其評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)）；ARC 組患者無(wú)異常。其余結(jié)果見(jiàn)表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of renal function - related indexes between the two groups（±s）

表3 兩組患者腎功能相關(guān)指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of renal function - related indexes between the two groups（±s）

組別NRF組（n=92）ARC組（n=54）Z值P值BUN（μmol/L）5.55±2.08 4.31±1.43-4.175 0.000 SCr（μmol/L）52.14±13.22 38.27±11.24-5.823 0.000 CCr［mL/（min·1.73 m2）］102.54±11.82 182.50±60.79-10.069 0.000

表4 兩組患者美羅培南用藥情況比較Tab.4 Comparison of medication of meropenem between the two groups

表5 兩組患者炎癥相關(guān)指標(biāo)用藥前后差值比較（±s）Tab.5 Comparison of differences in inflammation - related indexes between the two groups before and after medication（±s）

表5 兩組患者炎癥相關(guān)指標(biāo)用藥前后差值比較（±s）Tab.5 Comparison of differences in inflammation - related indexes between the two groups before and after medication（±s）

組別NRF組（n=92）ARC組（n=54）Z值P值ΔWBC（×109/L）-3.71±7.12-0.25±7.48-3.302 0.001 ΔNeut%-10.58±10.42-1.35±9.72-5.250 0.000 ΔPCT（μg/L）-9.43±18.48 1.07±18.72-2.148 0.032 ΔCRP（mg/L）-50.57±72.00-11.17±59.41-2.791 0.005

表6 兩組患者不同日劑量的臨床療效比較Tab.6 Comparison of clinical efficacy of different daily doses of meropenem between the two groups

3 討論

文獻(xiàn)［2，10-11］報(bào)道，年齡≤50歲、男性、創(chuàng)傷、入住重癥監(jiān)護(hù)室是ARC 的危險(xiǎn)因素。本研究中，ARC 組患者平均年齡為（56.26 ± 15.11）歲，其中≤50 歲的占42.59%，高于NRF 組的13.04%，表明低齡患者ARC 發(fā)生率更高，發(fā)生美羅培南濃度不足的風(fēng)險(xiǎn)更高［12-13］；ARC 組患者男性占比雖略高于NRF 組（74.07%比58.70%），但因樣本量較少，組間無(wú)顯著差異。

時(shí)間依賴性抗菌藥物受ARC影響更顯著，如β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物等，預(yù)測(cè)其臨床療效的PK/PD 參數(shù)為游離藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度（MIC）的時(shí)間占給藥間隔時(shí)間（fT＞MIC）的百分率（%fT＞MIC）。碳青霉烯類抗菌藥物%fT＞MIC的殺菌靶值一般應(yīng)≥40%，臨床療效靶值建議在50%～75%［14］。重癥患者須進(jìn)一步提高碳青霉烯類抗菌藥物的劑量，使%fT＞4～5MIC［12］，法國(guó)2019 年發(fā)布的指南更是建議靶值提高到%fT≥4～8MIC［15］。但當(dāng)發(fā)生ARC 時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)劑量不太可能使%fT＞MIC達(dá)到目標(biāo)靶值［2］。CARLIER 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，未達(dá)到預(yù)期PK/ PD 目標(biāo)（100%fT＞MIC）的患者中，有80%的患者CCr ＞130 mL/（min·1.73 m2），且其中有37%未達(dá)到50%fT＞MIC的目標(biāo)。ARC 患者經(jīng)腎排泄抗菌藥物的代謝加快，抗菌療效減弱，導(dǎo)致抗感染療效降低。本研究結(jié)果顯示，ARC 組患者美羅培南治療總有效率顯著低于NRF 組，且WBC，PCT，CRP 等炎癥相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間更長(zhǎng)，表明ARC 對(duì)美羅培南體內(nèi)過(guò)程和抗感染療效影響較大。

NRF 患者可通過(guò)延長(zhǎng)時(shí)間依賴性抗菌藥物滴注時(shí)間和采取持續(xù)輸注方式改善抗菌藥物的暴露，降低死亡率［16-18］。而ARC 作為抗菌藥物給藥靶值失敗的危險(xiǎn)因素［3］，患者除了延長(zhǎng)滴注時(shí)間和持續(xù)輸注外，增加劑量也是非常有必要的［19-21］。國(guó)外已有針對(duì)β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物在ARC 治療中劑量調(diào)整的研究［22-23］，但目前抗菌藥物的藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)指南未明確強(qiáng)調(diào)對(duì)ARC 患者給藥方案調(diào)整的重要性。本研究結(jié)果顯示，給予美羅培南日劑量＜1 DDD（3 g）時(shí)，ARC 組患者總有效率均為0，且當(dāng)給予1 DDD（1 g，q8 h）日劑量時(shí)ARC組患者總有效率仍顯著低于NRF 組，表明ARC 患者給予美羅培南標(biāo)準(zhǔn)日劑量時(shí)也可能存在劑量不足。對(duì)于CCr ≥130 mL/（min·1.73 m2）的患者，有研究推薦給予美羅培南（2 g，q6～8 h）給藥方案［24］。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)日劑量提高至2 DDD（2 g，q8 h）時(shí)，ARC 組患者總有效率與NRF組相當(dāng)，符合上述研究中的劑量推薦。SELIG等［25］的研究提出，當(dāng)ARC 患者要達(dá)到40%fT＞MIC（MIC≥2 mg/ L）的靶值目標(biāo)時(shí)，美羅培南給藥方案應(yīng)調(diào)整為2 g，q8 h 或3 g 持續(xù)輸注1 d。但對(duì)于重癥感染患者，持續(xù)輸注或劑量不足可能導(dǎo)致美羅培南濃度低于MIC，導(dǎo)致抗感染無(wú)效和耐藥性產(chǎn)生［16，26］。故對(duì)ARC 患者進(jìn)行個(gè)體化用藥監(jiān)護(hù)是非常有必要的，可根據(jù)患者的CCr設(shè)計(jì)美羅培南初始給藥方案，并根據(jù)治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整給藥劑量和間隔。本研究中兩組患者給藥劑量無(wú)明顯差異，表明我院臨床醫(yī)師對(duì)于ARC 患者美羅培南的劑量調(diào)整尚未引起足夠重視，也未給予適當(dāng)?shù)膭┝空{(diào)整。在一項(xiàng)調(diào)查研究中，僅有30.5%的藥師選擇ARC 患者適宜的美羅培南給藥方案［27］。故我院應(yīng)引起重視，并加強(qiáng)相關(guān)培訓(xùn)，促進(jìn)臨床安全、合理使用美羅培南。

綜上所述，我院ARC患者美羅培南的給藥方案調(diào)整尚未受到臨床醫(yī)師重視，建議對(duì)ARC患者進(jìn)行美羅培南血藥濃度監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整劑量，同時(shí)增加劑量（2 g，q8 h）和延長(zhǎng)輸注時(shí)間。本研究的局限在于未有效開(kāi)展美羅培南血藥濃度監(jiān)測(cè)、樣本量偏小等，后續(xù)研究中將不斷改進(jìn)。