早期類風濕關(guān)節(jié)炎的骨代謝特點

鄭輝?！×著P耀　高德興　蘇禹榕　饒華春　許超塵

【摘 要】目的：研究早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清中骨代謝指標的特點，探討早期類風濕關(guān)節(jié)炎骨代謝的影響因素。方法：選取早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者80例，健康對照組81例，觀察2組骨代謝變化，以及

β-膠原特殊序列與類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)指標的相關(guān)性。結(jié)果：與對照組比較，早期類風濕關(guān)節(jié)炎組的Ⅰ型膠原氨基端延長肽、骨鈣素、25-羥基維生素D含量顯著降低，而β-膠原特殊序列含量升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。相關(guān)性分析中，β-膠原特殊序列與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）呈正相關(guān)，與骨密度含量呈負相關(guān)。結(jié)論：早期類風濕關(guān)節(jié)炎患者的成骨細胞活性較健康對照者明顯降低，破骨細胞活性明顯增高，并且炎癥及抗CCP抗體可影響破骨細胞的活性。

【關(guān)鍵詞】 類風濕關(guān)節(jié)炎；早期；骨代謝；臨床特點

The Characteristics of Bone Metabolism in Early Rheumatoid Arthritis

ZHENG Hui-fu，LIN Feng-yao，GAO De-xing，SU Yu-rong，RAO Hua-chun，XU Chao-chen

【ABSTRACT】Objective：To study the characteristics of bone metabolism indicators in serum of patients with early rheumatoid arthritis and explore the influencing factors in that stage.Methods：Eighty patients with early rheumatoid arthritis and 81 healthy controls were selected to observe changes in bone metabolism in both groups and find the correlation between β-Crosslaps and rheumatoid arthritis related indicators.Results：Compared with the control group，the content of typeⅠcollagen amino terminal extender peptide，osteocalcin，and 25-hydroxyvitamin D in the early rheumatoid arthritis group significantly reduced，while the content of β-Crosslaps increased，and the differences were statistically significant（P < 0.05）.In correlation analysis，β-Crosslaps was positively correlated with the number of joint swelling，joint tenderness，C-reactive protein，erythrocyte sedimentation rate，anti cyclic citrulline peptide antibody（anti CCP antibody），and negatively correlated with bone mineral density.Conclusion：The activity of osteoblasts in patients with early rheumatoid arthritis is significantly lower than that in the healthy controls，and the activity of Osteoclast significantly increased.Inflammation and anti CCP antibodies can affect the activity of Osteoclast.

【Keywords】 rheumatoid arthritis;early stage;bone metabolism;clinical characteristics

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種與骨破壞密切相關(guān)的慢性、進行性免疫系統(tǒng)疾病，臨床以多關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及晨僵感為主要癥狀，并逐漸出現(xiàn)軟骨和骨骼破壞，最終導(dǎo)致殘疾［1-2］。骨代謝紊亂是成骨細胞和破骨細胞之間的動態(tài)平衡被打破，進而逐漸出現(xiàn)骨侵蝕過程。而這一過程明顯受到關(guān)節(jié)炎癥環(huán)境的影響。RA造成的骨侵蝕被證明與破骨細胞骨吸收增加，成骨細胞形成抑制有關(guān)［3-4］。據(jù)統(tǒng)計，近80%的RA患者在疾病進展過程中出現(xiàn)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折［5］。骨代謝水平的改變參與了RA的發(fā)生、發(fā)展過程，因此，骨代謝紊亂可能是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和累及關(guān)節(jié)畸形的關(guān)鍵?；谝陨媳尘埃P者收集早期RA患者血清，通過電化學發(fā)光法檢測相關(guān)骨代謝標志物，統(tǒng)計分析早期RA患者骨代謝特點，并進一步觀察其與臨床相關(guān)指標的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年3月至2021年6月在泉州市正骨醫(yī)院風濕病科就診的早期RA患者80例為早期RA組，其中男28例，女52例；年齡24～54歲，平均（46.08±5.70）歲；病程0.25～6個月，平均（3.50±2.17）個月。對照組為體檢健康者81人，其中男39人，女42人；年齡22～54歲，平均（45.41±5.31）歲。2組在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 按照2010年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）制定的RA分類標準［6］。

1.3 納入標準 ①病程≤6個月；②未使用改善病情抗風濕藥及糖皮質(zhì)激素治療；③年齡 > 20歲；④患者自愿并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①合并腫瘤或其他炎癥性關(guān)節(jié)病變者；②合并其他自身免疫性疾病者；③合并心腦血管、肝臟、腎臟和血液系統(tǒng)等嚴重疾病者；④長期應(yīng)用性激素類藥物、抗凝血藥物可能影響骨代謝者；⑤內(nèi)分泌相關(guān)疾病可能引起骨代謝者；⑥妊娠期、哺乳期、絕經(jīng)后婦女以及精神病患者。

2 方 法

2.1 骨密度測定方法 應(yīng)用ASY-00409雙能X線吸收儀（Hologic公司）以雙能X線吸收法測定骨密度，測定部位包括L2～4、髖關(guān)節(jié)。參考WHO推薦的OP診斷標準：T值≥ -1.0SD為骨量正常，-2.5SD < T值 < -1.0SD為骨量減少，T值≤-2.5SD為骨質(zhì)疏松。

2.2 壓痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù) 采用28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分（DAS28）中的關(guān)節(jié)個數(shù)進行評估。

2.3 標本采集 所有研究對象均清晨空腹采集靜脈血3 mL，分離血清，-20 ℃儲存，待測定。

2.4 檢測方法 Ⅰ型膠原氨基端延長肽（TP1NP）、骨鈣素（OC）、β-膠原特殊序列（β-CTX）、25-羥基維生素D（25-OH-D）采用羅氏Cobas e601電化學發(fā)光儀檢測。C反應(yīng)蛋白（CRP）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）、類風濕因子（RF）采用邁瑞全自動生化分析儀BS800、萊卡熒光顯微鏡檢測。紅細胞沉降率（ESR）采用全自動分析儀MONITOR100檢測。上述操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布以表示，采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P₂₅，P₇₅）］表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ²檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組骨代謝指標比較 與對照組比較，早期RA組TP1NP、OC、25-OH-D含量降低，β-CTX含量升高，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 RA患者β-CTX與各指標Spearman's rho相關(guān)性分析 對β-CTX與早期RA組的性別、年齡、病程、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、CRP、抗CCP抗體、RF、ESR、骨密度進行Pearson或Spearman's rho相關(guān)性分析，結(jié)果表明，β-CTX與關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、CRP、ESR、抗CCP抗體呈正相關(guān)，與骨密度呈負相關(guān)，差異均有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。見表2。

4 討 論

RA是一種自身免疫性疾病，其特征在于慢性炎癥，特別是四肢小關(guān)節(jié)的炎癥，經(jīng)常導(dǎo)致局部骨質(zhì)丟失，進而出現(xiàn)骨侵蝕以及軟骨和關(guān)節(jié)破壞［7］。

大量證據(jù)表明，RA合并骨質(zhì)疏松，甚至骨折的發(fā)生率顯著升高［8-9］。亦有大樣本研究報道，RA合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生率往往翻倍于普通人，尤其未經(jīng)規(guī)范化診治的RA患者常常伴發(fā)骨質(zhì)疏松，70%的患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形進而致殘，平均壽命縮短10～15年［10］。局限于目前的技術(shù)，雙能X線骨密度是檢測骨質(zhì)疏松的主要手段，并作為臨床診斷的金標準。但骨密度變化較慢，難以及時、準確地反映患者的骨質(zhì)變化。骨代謝標志物的血清學檢測是無創(chuàng)性檢查，敏感性高，可反映早期RA的骨代謝穩(wěn)態(tài)，對于及時干預(yù)早期RA，預(yù)防出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至骨折具有重要的臨床意義。

目前，業(yè)內(nèi)普遍認為，TP1NP是新骨形成特異而敏感的指標［11］；OC除反映骨吸收形成外，也能進一步反映骨轉(zhuǎn)化情況；β-CTX是骨Ⅰ型膠原的羧基端肽，也是反映骨吸收的重要指標。呂偉等［12］證實，RA患者中破骨細胞活性增加，成骨細胞活性降低，造成骨代謝紊亂，最終導(dǎo)致骨破壞，引起骨質(zhì)疏松。洪瓊等［13］報道，相較于對照組，RA組的25-OH-D含量顯著下降。以上相關(guān)報道，病程較長，經(jīng)過藥物長期治療，未剔除絕經(jīng)后婦女引起的骨代謝變化，未能真實反映RA患者早期的骨代謝特點，且早期RA的骨代謝特點鮮有報道。因此，本研究通過篩選早期RA患者，并剔除絕經(jīng)后女性患者，檢測其骨轉(zhuǎn)換標志物以及骨代謝調(diào)控激素2種骨代謝指標，以此闡明早期RA的骨代謝特點。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，早期RA組TPINP、OC含量顯著降低，β-CTX含量顯著增多；相關(guān)性分析中也發(fā)現(xiàn)，β-CTX與腰部骨密度呈負相關(guān)。在RA發(fā)病早期，破骨細胞的活性被激活，RA引起骨吸收水平增強，而成骨細胞介導(dǎo)的骨形成能力被抑制，進而推動骨質(zhì)疏松的進展，導(dǎo)致骨骼破壞。另外，維生素D對肌肉骨骼系統(tǒng)至關(guān)重要，它能夠促進腸道對鈣、磷的吸收［14-15］。維生素D缺乏或不足，可能會導(dǎo)致骨質(zhì)流失、肌肉無力、跌倒和脆性骨折［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，早期RA患者普遍出現(xiàn)維生素D缺乏，影響腸道對鈣、磷的吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)大量丟失，加速骨質(zhì)疏松發(fā)生。因此，在早期RA患者的治療中，及時予以維生素D促進鈣吸收，可以有效預(yù)防骨質(zhì)疏松。

破骨細胞功能被過度激活是早期RA出現(xiàn)骨侵蝕的關(guān)鍵原因之一，但機制尚未完全闡明。而免疫細胞（例如巨噬細胞）釋放的炎性細胞因子構(gòu)成了RA中骨破壞的重要誘因。比如，TNF-α還能夠直接促進破骨細胞的分化；免疫細胞或成纖維樣滑膜細胞釋放的白細胞介素（IL）-6、IL-17，加速了破骨細胞的形成和隨后的骨丟失［17-18］。鄧擁軍［19］研究表明，隨著ESR、CRP指標升高，骨形成指標逐漸下降，而骨破壞指標逐漸上升，提示RA患者ESR、CRP升高可引起骨代謝活躍，導(dǎo)致骨代謝指標變化。而本研究結(jié)果顯示，早期RA患者β-CTX含量與CRP、ESR呈正相關(guān)，與關(guān)節(jié)疼痛及腫脹數(shù)亦呈正相關(guān)；而TP1NP、OC、25-OH-D相關(guān)性分析中，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），考慮本研究樣本量較小，且患者體質(zhì)及地域存在差異性，將在接下來研究中進一步論證。盡管CRP、ESR作為炎癥指標判斷早期RA骨代謝異常缺乏敏感性及特異性，但這作為間接判斷早期RA的骨代謝情況依然具有臨床價值。MACHOLD等［20］研究表明，抗CCP抗體參與了RA患者破骨細胞活化的發(fā)生、發(fā)展過程，加強了破骨細胞的活性，加重骨侵蝕程度，導(dǎo)致預(yù)后較差。向缺乏重組激活基因1的免疫缺陷小鼠注射從RA患者血液中分離出的抗CCP抗體，會導(dǎo)致全身骨質(zhì)減少和脛骨破骨細胞數(shù)量增加，而抗瓜氨酸波形蛋白與破骨細胞及其前體通過抗原抗體反應(yīng)結(jié)合，直接參與破骨細胞的形成，表明抗CCP抗體能夠通過激活破骨細胞活性直接導(dǎo)致全身性骨丟失［21］。此外，部分臨床研究表明，高抗CCP抗體滴度與RA患者股骨頸和脊柱中的骨礦物質(zhì)密度呈負相關(guān)［22-24］。本研究還發(fā)現(xiàn)，β-CTX與抗CCP抗體呈正相關(guān)，提示抗CCP抗體的高滴度為誘導(dǎo)破骨細胞過度活化的重要因素，從而引起骨質(zhì)流失，因此，抗CCP抗體的滴度可能作為早期RA患者骨侵蝕及骨質(zhì)疏松預(yù)后的判斷指標。

綜上所述，早期RA的骨代謝異常主要是由于成骨細胞與破骨細胞之間的失衡所導(dǎo)致。本研究表明，炎性應(yīng)答與抗CCP抗體可能是早期RA中破骨細胞過度活化的共同因素。骨代謝標志物檢測優(yōu)勢在于其為無創(chuàng)性檢查，可用于評估早期RA患者骨吸收形成及骨破壞的情況，對早期抗骨質(zhì)疏松和預(yù)防骨折的發(fā)生等具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

參考文獻

［1］ KLARESKOG L，CATRINA AI，PAGET S.Rheumatoid arthritis［J］.Lancet，2009，373（9664）：659-672.

［2］ DR MK，EMERY P.Preclinical rheumatoid arthritis：progress towards prevention［J］.Arthritis Rheumatology，2016，68（4）：779-788.

［3］ BOTTINI N，F(xiàn)IRESTEIN GS.Duality of fibroblast-like synoviocytes in RA：passive responders and imprinted aggressors［J］.Nat Rev Rheumatol，2013，9（1）：24-33.

［4］ TSUKASAKI M，TAKAYANAGI H.Osteoimmunology：evolving concepts in bone immune interactions in health and disease［J］.Nat Rev Immunol，2019，19（10）：626-642.

［5］ CHUNG SJ，KWON YJ，PARK MC，et al.The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients［J］.Yonsei Med J，2011，52（1）：113-120.

［6］ FUNOVITS J，ALETAHA D，BYKERK V，et al.The 2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis：methodological report phase Ⅰ［J］.Ann Rheumatic Dis，2010，69（9）：1589-1595.

［7］ MCINNES IB，SCHETT G.The Pathogenesis of rheumatoid arthritis［J］.N Engl J Med，2011，69（9）：2205-2219.

［8］ HAUSER B，RICHES PL，WILSON JF，et al.Prevalence and clinical prediction of osteoporosis in a contemporary cohort of patients with rheumatoid arthritis［J］.Rheumatology，2014，53（10）：1759-1766.

［9］ VAN STAA T，GEUSENS P，BIJLSMA J，et al.Clinical assessment of the long-term risk of fracture in patients with rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Rheum，2006，54（10）：3104-3112.

［10］ CHUNG SJ，KWON YJ，PARK MC，et al.The correlation between increased serum concentrations of interleukin-6 family cytokines and disease activity in rheumatoid arthritis patients［J］.Yonsei Med，2011，52（1）：113-120.

［11］ 陳德才，廖二元，徐苓，等.骨代謝生化標志物臨床應(yīng)用指南［J］.中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2015，8（4）：283-293.

［12］ 呂偉，厲小梅.類風濕關(guān)節(jié)炎骨代謝研究進展［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2012，18（6）：579-582.

［13］ 洪瓊，徐建華，徐勝前，等.類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清25羥基維生素D水平變化及其臨床意義［J］.中華風濕病學雜志，2013，17（3）：159-163.

［14］ HOLICK MF.Vitamin D deficiency［J］.N Engl J Med，2007，357（3）：266-281.

［15］ HOLICK MF，BINKLEY NC，BISCHOFF-FERRARI HA，et al.Endocrine Society.Evaluation，treatment，and prevention of vitamin D deficiency：an Endocrine Society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：1911-1930.

［16］ LORENZO J，GOLDRING SR，HOROWITZ M，et al.Osteoimmunology in santorini.Meeting report from the?3 rd international conference on osteoimmunology：interactions of the immune and skeletal systems［J］.Am J Hum Biol，2010，25（1）：135-135.

［17］ HARRE U，SCHETT G.Cellular and molecular pathways of structural damage in rheumatoid arthritis［J］.Semin Immunopathol，2017，39（4）：355-363.

［18］ BRAUN T，ZWERINA J.Positive regulators of osteoclastogenesis and bone resorption in rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Res Ther，2011，13（4）：235-245.

［19］ 鄧擁軍.80例類風濕關(guān)節(jié)炎患者血清骨代謝指標分析［J］.中國中醫(yī)骨傷科雜志，2010，18（12）：14-15.

［20］ MACHOLD KP，STAMM TA，NELL V，et al.Very recent onset rheumatoid arthritis：clinical and serological patient characteristics associated with radiographic progression over the first years of disease［J］.Rheumatology，2007，46（2）：342-349.

［21］ CHRISTIAN ROUX.Induction of osteoclastogenesis and bone loss by human autoantibodies against citrullinated vimentin［J］.Ibms Bonekey，2012，122（5）：1791-1802.

［22］ ORSOLINI G，CAIMMI C，VIAPIANA O，et al.AB0216 Effects of anti-citrullinated protein antibodies on systemic bone mass in rheumatoid arthritis patients［J］.Ann Rheumatic Dis，2017，101（6）：17-23.

［23］ LLORENTE I，MERINO L，ORTIZ AM，et al.Anti-citrullinated protein antibodies are associated with decreased bone mineral density：baseline data from a register of early arthritis patients［J］.Rheumatol Int，2017，37（5）：799-806.

［24］ BUGATTI S，BOGLIOLO L，VITOLO B，et al.Anti-citrullinated protein antibodies and high levels of rheumatoid factor are associated with systemic bone loss in patients with early untreated rheumatoid arthritis［J］.Arthritis Res Ther，2016，18（1）：226-235.

收稿日期：2023-02-01；修回日期：2023-03-14