硫化氫與炎性關(guān)節(jié)病相關(guān)研究進展

葉開祺　茅建春

【摘 要】 硫化氫是一種氣體信號分子。近年來研究表明，內(nèi)源性硫化氫是一種重要的炎癥介質(zhì)，外源性和內(nèi)源性硫化氫能夠影響機體的炎癥反應(yīng)，具有促炎和抑炎的雙向作用。硫化氫作為炎癥介質(zhì)和其本身的生物效應(yīng)在炎性關(guān)節(jié)病中具有重要意義，定義硫化氫在炎性關(guān)節(jié)病中的機制將有助于我們更好地了解疾病本質(zhì)，并幫助針對這些疾病開發(fā)新治療方法。

【關(guān)鍵詞】 炎性關(guān)節(jié)??；硫化氫；炎癥介質(zhì)；研究進展；綜述

硫化氫是一種無色、有毒、有臭雞蛋氣味的氣體。通過近幾年研究，硫化氫的概念已經(jīng)從有毒的廢氣轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)與生理病理密切相關(guān)的信號分子。內(nèi)源性硫化氫主要由胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）、胱硫醚-β-合成酶（CBS）和3-巰基丙酮酸硫轉(zhuǎn)移酶（3-MST）催化產(chǎn)生［1］。CSE和CBS催化半胱氨酸生成硫化氫，3-MST與半胱氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶共同作用生成硫化氫。其他內(nèi)源性硫化氫的生成途徑還包括葡萄糖的糖酵解和還原谷胱甘肽和硫元素等［2］。

硫化氫是一種親脂性分子，無需特定的轉(zhuǎn)運蛋白即可穿透細胞膜，因此它可以迅速擴散到細胞質(zhì)內(nèi)針對各種靶點發(fā)揮作用，充當(dāng)體內(nèi)生理病理過程的氣體介質(zhì)，發(fā)揮生物效應(yīng)［3］，清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS），或者過硫化反應(yīng)［4］。以往的眾多研究報道了其在體內(nèi)炎癥反應(yīng)的作用［5-7］，例如敗血癥、氣道炎癥、結(jié)腸炎、炎性關(guān)節(jié)病、神經(jīng)炎癥等。硫化氫在炎性關(guān)節(jié)病中具有重要作用，是未來治療炎性關(guān)節(jié)病的潛在靶點之一。

慢性炎癥是炎性關(guān)節(jié)病的主要特征之一，慢性關(guān)節(jié)炎癥給不同年齡階段人群的生活質(zhì)量帶來了巨大影響。硫化氫對關(guān)節(jié)炎癥的影響具有雙向性［8］，在不同濃度和不同硫化氫供體條件下，它可能是關(guān)節(jié)炎致病環(huán)節(jié)之一，也可能是潛在的治療靶點。

1 硫化氫與炎性關(guān)節(jié)病

1.1 硫化氫與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA） RA是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，主要侵蝕關(guān)節(jié)和周圍組織，若沒有及時診治，將會引起關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。同時，RA可伴有骨質(zhì)疏松和其他臟器損害，包括心血管、肺和肝腎。RA發(fā)病機制仍未明確，目前的治療以改善病情抗風(fēng)濕藥為主，難治性RA可選用生物制劑治療［9］。

ROS是含氧的高反應(yīng)性化學(xué)物質(zhì)，包括超氧化物、過氧化氫和羥基自由基等。一旦ROS的濃度高于生理正常值，則會造成氧化應(yīng)激，導(dǎo)致基質(zhì)降解、細胞死亡。在氧依賴機制下，中性粒細胞會產(chǎn)生大量的ROS消除病原體，RA患者關(guān)節(jié)滑液中富含中性粒細胞，在關(guān)節(jié)腔中會產(chǎn)生更多的ROS和羥基自由基，引起炎性轉(zhuǎn)錄因子的激活，誘導(dǎo)抗氧化蛋白和促炎因子的合成，加劇炎癥反應(yīng)并且激活免疫細胞，在病理上表現(xiàn)為軟骨和滑膜炎癥［10］。以往的多項研究證明，硫化氫可以清除ROS。抗氧化物質(zhì)如半胱氨酸可以在硫化氫生成酶CBS和CSE的催化步驟中產(chǎn)生，可通過上調(diào)抗氧化物質(zhì)起到清除ROS的作用，此外，外源性硫化氫在具有ROS的生理系統(tǒng)中已表現(xiàn)出強大的抗氧化和細胞保護能力［11］。

RA患者膝關(guān)節(jié)滑液中硫化氫水平不僅高于對照組血漿中的硫化氫水平，且顯著高于骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）患者滑液中的硫化氫水平，關(guān)節(jié)滑液中的硫化氫水平與RA患者的炎癥水平和臨床癥狀程度呈正相關(guān)［12］。在角叉菜膠誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠模型中，內(nèi)源性硫化氫合成酶活性隨著炎癥程度增加，在用PAG（一種CSE抑制劑）干預(yù)后，大鼠后爪的關(guān)節(jié)水腫程度減輕，后爪關(guān)節(jié)中髓過氧化物酶（MPO）活性降低［13］。高濃度的硫化氫可以通過p38、ERK1/2以及NF-κB通路提高RA患者成纖維樣滑膜細胞中致炎細胞因子的表達，誘導(dǎo)RA的關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)［8］。一項對脂多糖（LPS）處理的小鼠RAW264.7巨噬細胞的研究表明，硫氫化鈉（NaHS）對促炎介質(zhì)產(chǎn)生雙向效應(yīng)，在高濃度時，增加了IL-1β、IL-6、NO、前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎介質(zhì)的合成。而通過供體緩慢釋放硫化氫，不僅抑制了上述促炎介質(zhì)的合成，還能通過NF-κB/ATF-2/HSP-27信號通路上調(diào)抗炎趨化因子IL-10的表達［14］。在用LPS干預(yù)的THP1細胞中，用NaHS預(yù)處理可抑制IL-6和TNF的產(chǎn)生。NaHS釋放的硫化氫可以通過調(diào)節(jié)組蛋白修飾，從而調(diào)節(jié)IL-6和TNF-α啟動子［15］。

1.2 硫化氫與OA OA是最常見的關(guān)節(jié)疾病之一，但病理過程復(fù)雜，不僅涉及關(guān)節(jié)軟骨，而且涉及整個關(guān)節(jié)的機械運動和生理病理過程。目前，治療OA以緩解癥狀和改善關(guān)節(jié)功能為主，包括物理治療、鎮(zhèn)痛和手術(shù)干預(yù)［16］。硫化氫對多種退行性疾病的炎癥和細胞凋亡具有抑制作用，CSE和CBS也被證實存在于軟骨細胞中［17］。給予硫化氫供體GYY-4137刺激OA模型的軟骨細胞，可以發(fā)揮抗炎和抗分解的作用。實驗結(jié)果顯示，在LPS刺激人滑膜細胞或關(guān)節(jié)軟骨細胞后1 h和6 h添加GYY4137會減少TNF-α的生成，此外還可以降低由LPS誘導(dǎo)產(chǎn)生的亞硝酸鹽、PGE2，降低一氧化氮合酶和COX-2的水平和活性［18］。VAAMONDE-GARC?A等［19］通過給OA模型大鼠關(guān)節(jié)腔注射GYY-4137后發(fā)現(xiàn)，治療組關(guān)節(jié)功能和疼痛程度得到改善，炎性介質(zhì)例如過氧化物合酶、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和基質(zhì)金屬蛋白酶-13的表達降低。內(nèi)源性硫化氫在OA的發(fā)病機制中，對白細胞介素（IL）-1β誘導(dǎo)的軟骨細胞代謝和分解具有保護作用，硫化氫可分別通過選擇性抑制軟骨細胞中的PI3K/AKT/NF-κB和MAPK信號通路拮抗IL-1β誘導(dǎo)的炎癥和線粒體功能障礙相關(guān)的細胞凋亡［20］。在OA模型中，經(jīng)過3-MST/H2S產(chǎn)生的硫化氫可以防止關(guān)節(jié)鈣化和減輕OA模型小鼠的關(guān)節(jié)損傷程度，3-MST敲除的小鼠關(guān)節(jié)鈣化和軟骨退化程度比野生型小鼠更加嚴重［21］。此外，CBS缺乏會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，誘發(fā)OA［22］。關(guān)節(jié)中硫化氫的生物合成酶受損可能是OA的一個促成因素［23］。

1.3 硫化氫與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是因血尿酸升高，導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶（MSU）在關(guān)節(jié)沉積引起的，患病率在全球范圍內(nèi)超過2%［24］。MSU沉積誘導(dǎo)單核細胞表達Toll樣受體，并誘導(dǎo)NLRP3炎性小體活化，從而激活Caspase-1和IL-1β的生成，成熟的IL-1β是許多免疫反應(yīng)中的促炎介質(zhì)，與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機制密切相關(guān)［25］。一項由尿MSU誘導(dǎo)NLRP3炎性小體的研究表明，外源性硫化氫可以抑制MSU誘導(dǎo)的黃嘌呤氧化酶（XO）/Caspase-1的活性，并抑制隨后由XO產(chǎn)生的線粒體ROS，減少氧化應(yīng)激。Caspase-1是外源性硫化氫的靶點之一，Caspase-1的活性位點Cys 163具有半胱氨酸，該半胱氨酸和其他半胱氨酸的硫化作用可抑制Caspase-1的活性；同時，該研究發(fā)現(xiàn)，CSE敲除后，黃嘌呤氧化酶（XO）/Caspase-1的活性和IL-1β的分泌高于野生型模型，增加外源性硫化氫或刺激內(nèi)源性硫化氫的生成，具有治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的潛力［26］。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎源于體內(nèi)嘌呤代謝異常，是代謝相關(guān)性疾病，近年來與腸道菌群的研究密切聯(lián)系，研究者通過計算機模擬預(yù)測腸道微生物群的終產(chǎn)物，表明硫化氫可能是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎新的代謝標志物［27］。硫化氫在代謝和抑炎通路層面與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有一定相關(guān)性，多方面參與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程。

上述研究表明，關(guān)節(jié)炎癥中硫化氫合成的增加，可能代表著一種新的內(nèi)源性機制控制、限制或者解決炎癥，仍需要大量的研究來證實這一點。

2 供體研究和臨床應(yīng)用

2.1 硫化氫供體研究 硫化氫對炎癥過程的影響是復(fù)雜的，不僅依賴于硫化氫濃度，還依賴于硫化氫的生成速率，因此硫化氫在改善關(guān)節(jié)炎癥的作用中仍然是矛盾的，合適的濃度和硫化氫供體的選擇存在爭議。通過研究和選擇使硫化氫以合適濃度和速率緩慢釋放的供體，讓硫化氫的供體可以作為潛在治療關(guān)節(jié)炎的藥物，將是今后的一個研究趨勢［28］。硫化氫的供體包括NaHS、Na2S、GYTT4137、SPRC、硫化氫氣體飽和溶液等。由于NaHS和Na2S的水溶性和便利性，使其作為研究者模擬硫化氫生物效應(yīng)的有效供體，但是它們?nèi)源嬖谝欢ň窒扌?。NaHS和Na2S通過短效、快速溶解釋放硫化氫，可能會在細胞中產(chǎn)生濃度過高導(dǎo)致毒性的硫化氫，從而誘導(dǎo)炎癥的加重，甚至產(chǎn)生其他的病理損傷。同時，NaHS和Na2S仍屬于化學(xué)試劑范疇，不利于直接應(yīng)用于臨床，相比之下，其他硫化氫供體，例如GYTT4137、SPRC等具有相對緩慢釋放硫化氫的作用。YU等［29］利用介孔二氧化硅納米粒子材料搭載SPRC，實現(xiàn)了硫化氫緩釋的作用。通過激活CSE/H2S，對佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎大鼠具有減輕骨侵蝕、減緩炎癥的作用。同時，該研究團隊還利用聚乳酸搭載SPRC，通過SPRC@PLA的方式對RA大鼠模型起到了更好的治療效果，使得大鼠關(guān)節(jié)的腫脹程度和關(guān)節(jié)炎癥評分均得到顯著抑制［30］。

2.2 臨床應(yīng)用 利用硫化氫治療炎性關(guān)節(jié)病的一種輔助療法是藥浴療法［31］。含硫膠體或含硫和硫酸鹽礦物水中的活性分子是硫化氫，藥浴治療時硫化氫分子通過滲透皮膚發(fā)揮功效［32］。在對OA患者用含硫礦物泥敷和硫磺浴后發(fā)現(xiàn)，超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性降低，反映出氧化應(yīng)激水平的降低［33］，有助于減輕軟骨炎癥及分解代謝水平。在治療結(jié)束時，治療組血紅蛋白水平顯著升高，疼痛程度顯著降低。一項研究通過OA實驗?zāi)Ｐ驮u估含硫水浴療法的效果，模型小鼠的關(guān)節(jié)活動度和疼痛水平在水浴后得到改善，通過免疫組化顯示軟骨中的基質(zhì)金屬蛋白酶-13和氧化應(yīng)激標志物水平降低［34］。盡管上述藥浴療法已被證明具有改善臨床癥狀的作用，但該方法仍停留在保健與輔助治療層面，其背后的機制仍需進一步研究，如藥浴方式及成分的多樣性、差異性，以及硫化氫分子在藥浴療法中的具體作用機制。硫元素是最常見的化學(xué)元素之一，硫衍生的化學(xué)官能團具有多種藥理學(xué)特性，許多藥物如鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥等都存在含硫的化學(xué)官能團，硫已成為繼碳、氫、氧和氮之后第五重要的化學(xué)元素，在臨床藥物開發(fā)和應(yīng)用中具有巨大的價值和潛力［35］。在我國，硫磺作為一種中藥也被用于臨床治療關(guān)節(jié)炎，外用硫磺粉劑或含硫黃藥劑具有一定療效。此外，一些天然產(chǎn)物能夠釋放硫化氫，如十字花科植物和大蒜等［36-37］。目前，十字花科的中藥材與食材，以及薤白等中藥飲片也廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床的調(diào)治。

3 小 結(jié)

目前，對硫化氫的研究大部分仍是在人類疾病動物模型和細胞模型上進行的，盡管大量的研究已積極促進人們對硫化氫作為炎癥介質(zhì)的認識，但仍具有局限性，將其轉(zhuǎn)化為臨床是硫化氫研究領(lǐng)域的另一個挑戰(zhàn)。對于硫化氫作為促炎介質(zhì)的疾病模型，需要研究和評估硫化氫及硫化氫相關(guān)合成酶抑制劑；另一方面，當(dāng)硫化氫作為抑炎介質(zhì)時，硫化氫的濃度、硫化氫供體的選擇以及藥物濃度曲線等因素還有很多的空間去研究。硫化氫作為炎癥介質(zhì)的機制將有助于我們更好地了解炎癥疾病，尤其是炎性關(guān)節(jié)病，上述的研究一定程度證明了硫化氫在炎性關(guān)節(jié)病中臨床轉(zhuǎn)化的巨大潛力。著眼于硫化氫作為治療炎性關(guān)節(jié)病的關(guān)鍵介質(zhì)和靶點，有助于我們理解這些疾病中存在的復(fù)雜問題，并幫助開發(fā)新型治療方法，拓寬治療方案和提高療效。

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收稿日期：2023-02-05；修回日期：2023-03-28