基于環(huán)氧合酶2和血管內(nèi)皮生長因子的骨關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制及藥物研究進(jìn)展

李倩　靳子明　張巖　陳燕　周潔　周晶晶　竇霞

【摘 要】 骨關(guān)節(jié)炎是一種多因素關(guān)節(jié)病，其發(fā)病機(jī)制與誘導(dǎo)炎癥和基質(zhì)降解的環(huán)氧合酶2以及誘導(dǎo)血管生長的血管內(nèi)皮生長因子密切相關(guān)。目前，骨關(guān)節(jié)炎治療藥物主要有非甾體抗炎藥，雖能緩解炎癥損傷、疼痛等癥狀，但存在不良反應(yīng)，故尋找安全有效的藥物是治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵?；诖?，查閱近年來有關(guān)骨關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制和潛在藥物研究報道，系統(tǒng)闡明關(guān)鍵靶點(diǎn)環(huán)氧合酶2和血管內(nèi)皮生長因子與骨關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制的關(guān)系，在此基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)治療理論討論骨關(guān)節(jié)炎的病理機(jī)制及藥物研究，提出中藥用于治療和緩解骨關(guān)節(jié)炎病理癥狀的研究思路，以期為骨關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制的進(jìn)一步研究和藥物研發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎；環(huán)氧合酶2；血管內(nèi)皮生長因子；病理機(jī)制；藥物研究；研究進(jìn)展；綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）為常見的慢性風(fēng)濕病，是致殘和致痛的主要病癥之一［1］。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，在全球范圍內(nèi)約有5.278億人受OA困擾，較1990年增加了113.25%，隨著全球人口衰老，這種情況會持續(xù)增加［2］。美國風(fēng)濕病學(xué)會、美國骨科醫(yī)師學(xué)會和國際骨關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會指南推薦使用可改善癥狀的藥物治療OA，如阿片類鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥（NSAIDs）等，還有環(huán)氧合酶2（COX-2）抑制劑、貝伐單抗、關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸和糖皮質(zhì)激素［3］。目前，治療OA的藥物僅能緩解炎癥、疼痛等癥狀，不能逆轉(zhuǎn)其發(fā)展，且伴隨諸多不良反應(yīng)。

OA病理特征包括關(guān)節(jié)軟骨退化和軟骨表面的血管侵襲。其中，軟骨退化是由于軟骨細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）降解和炎癥發(fā)展導(dǎo)致，COX-2是ECM降解和炎癥發(fā)展的關(guān)鍵酶之一［4］。血管侵襲關(guān)節(jié)軟骨表面，并伴隨著交感神經(jīng)生成，故而導(dǎo)致OA疼痛癥狀的產(chǎn)生［5］。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是誘導(dǎo)血管生成的關(guān)鍵因子［6］。因此，COX-2和VEGF是調(diào)控炎癥、基質(zhì)降解以及血管侵襲導(dǎo)致OA發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)，長期以來被作為OA藥物研究開發(fā)的關(guān)鍵。

本文查詢近年有關(guān)OA治療藥物的研究報道，總結(jié)中、西醫(yī)對于OA及其病理機(jī)制的認(rèn)識，討論基于抑制COX-2誘導(dǎo)的炎癥和基質(zhì)降解，以及VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長治療OA的潛在藥物或成分，為OA治療藥物研發(fā)提供參考。

1 中、西醫(yī)對OA的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA屬“痹證”“骨痹”范疇［7］，為肝腎脾三臟俱虛，濕瘀內(nèi)阻引熱毒發(fā)于內(nèi)里所致?！吨T病源候論》中指出：“肝主筋而藏血，腎主骨而生髓，虛勞血損耗髓，故傷筋骨。”《靈樞·本神篇》曰：“脾氣虛則四肢不用?！奔锤纹⒛I虧虛，筋骨失養(yǎng)，氣血失運(yùn)是OA發(fā)病機(jī)制［8］?！端貑枴け哉撈份d：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也。”外邪侵襲、經(jīng)絡(luò)痹阻是其發(fā)病誘因，寒濕在內(nèi)致血瘀、濕濁，脾氣運(yùn)化不足，瘀、濕內(nèi)阻以致熱毒內(nèi)生，《諸病源候論》曰：“熱毒氣從臟腑出，攻于手足，手足則焮熱赤腫疼痛也?！惫识觥褡?、熱毒內(nèi)生是OA的病理產(chǎn)物［9］。

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA是一種進(jìn)行性多因素關(guān)節(jié)病，關(guān)節(jié)軟骨因某些因素?fù)p傷，軟骨結(jié)構(gòu)開始發(fā)生變化，易被機(jī)械力損壞，使更深層的軟骨結(jié)構(gòu)被破壞。損壞初發(fā)生時，軟骨細(xì)胞試圖進(jìn)行自我修復(fù)，故產(chǎn)生短暫的增殖反應(yīng)；但肥大的軟骨細(xì)胞反而促進(jìn)一些基質(zhì)降解產(chǎn)物和促炎介質(zhì)產(chǎn)生，使軟骨細(xì)胞功能失調(diào)。炎癥因子和肥胖產(chǎn)生的脂肪因子又可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，生成血管侵入關(guān)節(jié)軟骨表面，伴隨神經(jīng)疼痛因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致OA疼痛癥狀的發(fā)展。

2 COX-2、VEGF與OA

COX-2是一種可誘導(dǎo)ECM降解和炎癥發(fā)展的酶，正常生理條件下的表達(dá)水平較低；但在化學(xué)、物理損傷或生物因素誘導(dǎo)下，各種參與炎癥過程的細(xì)胞會釋放大量COX-2，促進(jìn)炎癥發(fā)展［4］。OA的炎癥損傷機(jī)制與軟骨組織細(xì)胞中COX-2水平升高密切相關(guān)。研究顯示，COX-2在脂多糖誘導(dǎo)的人OA軟骨細(xì)胞中前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）、COX-2、一氧化氮合酶（iNOS）表達(dá)水平明顯提升［10］，IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞模型中促炎因子如PGE2、白細(xì)胞介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、COX-2、NO、iNOS過度表達(dá)，COX-2由核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路誘導(dǎo)的IL-1β調(diào)控，將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為PGE2、PGD2、PGF2等。COX-2還可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）的產(chǎn)生［11］，激活基質(zhì)降解和炎癥發(fā)展兩條路徑，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞凋亡和關(guān)節(jié)軟骨退化。

VEGF是一種同源二聚體肝素結(jié)合糖蛋白，通過控制血管生成和血管通透性在炎癥和傷口愈合中發(fā)揮核心作用［12］。VEGF在OA患者關(guān)節(jié)軟骨、滑膜、滑液、軟骨下骨中的表達(dá)異常增加，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的VEGFR-2受體結(jié)合，從而增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和存活，誘導(dǎo)血管生成，使關(guān)節(jié)軟骨組織遭到血管入侵，是OA組織病理特征之一［5］。IL-1β可以通過下調(diào)miR-214-3p促進(jìn)酪氨酸激酶受體B的表達(dá)，進(jìn)而激活依賴于VEGF旁分泌的PI3K/AKT通路，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管生成進(jìn)程［13］。脂肪因子（APLN）可通過FAK/Src/Akt信號傳導(dǎo)和miR-150-5p表達(dá)調(diào)控VEGF在人OA成纖維樣滑膜細(xì)胞中的表達(dá)，從而參與OA發(fā)展［14］。阻斷VEGF的OA模型中，MMP-13和血小板反應(yīng)蛋白解整合素金屬肽酶5（ADAMTS5）的表達(dá)明顯下調(diào)，VEGF與基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生也有關(guān)［5］。

3 藥物治療

中醫(yī)臨床常用具有補(bǔ)腎、清熱、祛瘀功效的復(fù)方治療OA，如獨(dú)活寄生湯是治療肝腎虧虛型OA的經(jīng)典方藥，藥理研究證實其可通過NF-κB信號通路調(diào)控軟骨關(guān)節(jié)組織中的炎癥和降解介質(zhì)的表達(dá)水平，從而減少軟骨細(xì)胞凋亡，緩解OA的炎癥［15-16］。痹祺膠囊以益氣活血法治療OA，具有抗炎、鎮(zhèn)痛以及改善血液流動性的作用［17］。復(fù)方杜仲健骨顆粒具有滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血通絡(luò)止痛的功效，可通過花生四烯酸代謝途徑，調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)表達(dá)水平，緩解OA癥狀［18］。

西醫(yī)治療OA的藥物包括NSAIDs，可緩解疼痛癥狀，并不能逆轉(zhuǎn)OA的發(fā)展［19］。對乙酰氨基酚可緩解輕度OA患者的疼痛癥狀，但對于OA患者的關(guān)節(jié)軟骨功能改善作用小，且可能具有肝毒性［20-21］。NSAIDs是典型的COX-2抑制劑，具有明確改善OA疼痛癥狀的作用，但易引起胃腸道和心血管并發(fā)癥等不良事件［21］。此外，COX-2抑制劑如羅非昔布、塞來昔布和魯米考昔等可通過阻斷COX-2抑制炎癥因子PGE2的產(chǎn)生，達(dá)到控制OA炎癥發(fā)展的目的［22］。昔布類可有效減輕OA患者的疼痛和炎癥，對胃腸道并無不良反應(yīng)，但其對于心血管的不良反應(yīng)依然存在［22］。關(guān)節(jié)內(nèi)給藥較全身給藥有增加局部利用度、減少不良事件和降低成本等優(yōu)勢。關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸和糖皮質(zhì)激素一直是對非藥物治療和NSAIDs等無反應(yīng)的OA治療方式，諸多研究顯示，這種療法存在顯著安慰劑反應(yīng)，并無明確緩解OA癥狀的效果［3］。

4 基于COX-2和VEGF靶點(diǎn)治療OA的潛在化學(xué)藥物研究

4.1 基于COX-2的化學(xué)藥物研究 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙，可上調(diào)核激素受體（PPARγ）而降低IL-6、IL-1β、TNF-α和COX-2的水平，抑制OA的炎癥損傷［23］。利用內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）緩解OA疼痛和炎癥是一種新方法或途徑，組織損傷會導(dǎo)致ECS水平上升，但易被脂肪酸酰胺水解酶和單?；视椭久秆杆俳到?，從而限制了其緩解OA炎癥與疼痛的治療潛力［24］。KML29是一種單?；视椭久富钚砸种苿?，可促進(jìn)2-花生四烯酸甘油（2-AG）水平的升高，促進(jìn)ECS發(fā)揮作用［25］，可有效改善OA模型大鼠的炎癥和疼痛癥狀。

4.2 基于VEGF的化學(xué)藥物研究 貝伐單抗是一種VEGF拮抗劑。VADAL?等［26］通過兔OA模型評估貝伐單抗關(guān)節(jié)內(nèi)給藥效果，結(jié)果顯示，貝伐單抗可降低MMP-13水平，上調(diào)聚集蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白的表達(dá)，抑制誘導(dǎo)血管生成的VEGF表達(dá)；但有研究顯示，貝伐單抗全身給藥會伴隨嚴(yán)重不良反應(yīng)，如心腦血管缺血、高血壓、靜脈血栓等。

FAK信號抑制劑可減輕OA發(fā)病過程中的關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨退化［27］，F(xiàn)AK信號可通過FAK/MAPK途徑調(diào)控VEGF的表達(dá)，這條途徑與間充質(zhì)干細(xì)胞的作用成正反饋回路，調(diào)節(jié)血管生成［28］。二甲雙胍可通過刺激間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移分化，調(diào)節(jié)OA軟骨細(xì)胞中炎癥及降解因子的表達(dá)水平，并調(diào)控VEGF的表達(dá)水平，控制血管生成，緩解OA癥狀［29］。

5 基于COX-2和VEGF靶點(diǎn)治療OA的潛在天然藥物研究

5.1 基于COX-2的天然藥物成分研究 大量研究證實，具有抗炎抗氧化作用的天然藥物成分可通過炎癥信號通路抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕OA的炎癥損傷。檸檬苦素［30］、白樺脂素［31］可通過Nrf2/HO-1/NF-κB通路，下調(diào)COX-2、PGE2炎癥介質(zhì)和MMP-13、ADAMTS5基質(zhì)降解酶的產(chǎn)生；

蘆?。?2］、莽草酸［33］、木犀草素［34］等可通過MAPK/NF-κB信號軸，抑制iNOS、ROS的表達(dá)，減輕軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)，并下調(diào)COX-2、PGE2、MMP-13、ADAMTS5的水平；高良姜素［35］、紫花前胡素［36］、麥芽酚［37］等活性成分可通過PI3K/Akt/NF-κB信號軸，減輕OA軟骨細(xì)胞模型的炎癥損傷；中藥牛膝減輕OA大鼠的軟骨損傷，其藥效與羥基蛻皮激素、齊墩果酸、牛膝多糖等活性成分有關(guān)［38］。

姜黃素是近年來天然化學(xué)成分治療OA的一個新藥研發(fā)熱點(diǎn)，具有顯著的抑制OA炎癥和基質(zhì)降解作用，可通過抑制骨關(guān)節(jié)炎環(huán)境（OA-EN）誘導(dǎo)的NF-κB活化，阻斷通過NF-κB控制的炎癥因子COX-2和ECM降解因子MMP-9的產(chǎn)生，并刺激Sox9蛋白，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞中Sox9-p65-NF-κB復(fù)合物的形成，激活軟骨形成分化途徑，正反向雙途徑調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞，從而抑制細(xì)胞炎癥和軟骨細(xì)胞凋亡［39］。但姜黃素的生物利用度低且在胃腸道中易被代謝，受pH影響極不穩(wěn)定。YABAS等［40］開發(fā)了一種超溶姜黃素新制劑，提高了姜黃素的生物利用度，且通過體內(nèi)藥效學(xué)評價，確定姜黃素新制劑可有效改善OA關(guān)節(jié)腫脹、炎癥等病理現(xiàn)象，有望成為治療OA的新藥物。

5.2 基于VEGF的天然藥物成分研究 苦參堿是雞骨草的主要成分，可通過PIM2/VEGF信號傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制細(xì)胞凋亡［41］。雙氫青蒿素可降低OA小鼠中MMP-13和VEGF的表達(dá)，減少軟骨退化和骨贅，并減弱異常骨重塑和軟骨下骨中的血管生成［42］。三白草酮通過NF-κB激活Nrf2/HO-1通路，下調(diào)COX-2、iNOS表達(dá)，抑制炎癥因子產(chǎn)生，下調(diào)VEGF表達(dá)，抑制血管生成，達(dá)到緩解OA癥狀的效果［43］。

6 小結(jié)和展望

OA病理機(jī)制復(fù)雜，西醫(yī)學(xué)認(rèn)為其是由炎癥、細(xì)胞凋亡及血管侵襲導(dǎo)致的關(guān)節(jié)軟骨退化和疼痛，故可通過抑制COX-2和VEGF的表達(dá)，達(dá)到治療OA的目的。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，OA是肝腎虧虛、外邪侵襲以致經(jīng)絡(luò)痹阻、熱毒內(nèi)生，以補(bǔ)益肝腎、清熱活血為治療原則。目前，西醫(yī)臨床上針對OA的藥物治療和手術(shù)治療價格高昂，且存在諸多不良反應(yīng)，給患者和社會造成極大的困擾。中藥及其復(fù)方治療OA療效顯著，研究并揭示OA病理機(jī)制有利于針對性尋找其潛在藥物成分，且COX-2和VEGF靶點(diǎn)是炎癥與血管生長的關(guān)鍵靶點(diǎn)，可基于此結(jié)合現(xiàn)代藥理研究闡明中藥及清熱活血法復(fù)方治療OA的物質(zhì)基礎(chǔ)和分子機(jī)制，為OA的新藥物研發(fā)提供研究思路和理論支撐。

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收稿日期：2023-01-22；修回日期：2023-03-08