RBM10基因變異導(dǎo)致TARP綜合征一例

夏倩，李承燕，葉中綠

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，廣東 湛江 524000

TARP 綜合征是以先天性足內(nèi)翻(T)、房間隔缺損(A)、Robin 序列(R)、永存左上腔靜脈(P)4 種表型為特征的罕見X-連鎖隱形遺傳性疾病，由RBM10 基因突變所致[1]。隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，其表型譜得到擴(kuò)展，不再局限于上述4 種典型表型。RBM10 基因位于染色體Xp11.23-q13.3 區(qū)域，其編碼的多結(jié)構(gòu)域RNA結(jié)合蛋白10包括2個(gè)RNA識(shí)別基序(RRM)、2個(gè)鋅指和1個(gè)G-patch結(jié)構(gòu)域，參與mRNA前體的選擇性剪接[2]。目前TARP綜合征國內(nèi)報(bào)道罕見[3]。本文結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道一例因RBM10 基因外顯子缺失導(dǎo)致的TARP綜合征患兒，總結(jié)其臨床表型及遺傳學(xué)特征，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患兒，男性，3 個(gè)月齡，因“肢體抖動(dòng)、追聲追物差2 個(gè)月余”于2021年8月2日入院?；純?個(gè)月齡時(shí)發(fā)現(xiàn)刺激后出現(xiàn)雙下肢彎曲強(qiáng)直，為清醒時(shí)發(fā)作，每次持續(xù)1～2 min后自行緩解，發(fā)作頻繁，10～15次/d，無意識(shí)障礙、雙眼凝視，遂至我院門診就診，視頻腦電圖檢查示異常兒童腦電圖，睡眠期左側(cè)額、中央、頂、前顳、中顳、后顳區(qū)、右側(cè)額、前顳區(qū)稍多量尖波同步或不同步散發(fā)，予抗癲癇藥物(左乙拉西坦口服液)治療，服藥后肢體抖動(dòng)無緩解，為進(jìn)一步診斷治療，遂以“癲癇？”收入院?；純合档? 胎第2 產(chǎn)，胎齡38+5周順產(chǎn)出生，出生體質(zhì)量2 900 g，無窒息搶救史。生后數(shù)小時(shí)出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸費(fèi)力，診斷為新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫、新生兒肺炎、新生兒呼吸衰竭(I型)，外院予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣、抗感染治療22 d 后治愈出院。出院后喂養(yǎng)困難，吸吮力度差，體質(zhì)量增長(zhǎng)慢(400 g/月)，夜間易哭鬧及睡眠差。父母非近親結(jié)婚，無癲癇、發(fā)育障礙及其他疾病家族史。母親產(chǎn)前羊水穿刺染色體微陣列未見異常。體格檢查：神志清，精神可，體質(zhì)量4.5 kg，頭圍38.5 cm，身長(zhǎng)60 cm，哭聲可，不會(huì)抬頭，控頭不穩(wěn)，追聲及追物差，眼距寬，發(fā)際線低，前額小，小頜畸形，耳低后旋位，大嘴薄唇，右手通貫掌，雙手握拳、拇指內(nèi)扣(圖1)。四肢肌張力增高，以下肢明顯，各腱反射正常，病理征陰性。心臟彩超示永存左上腔靜脈；腦干聽覺誘發(fā)電位示雙側(cè)聽覺傳導(dǎo)通路損傷；視誘發(fā)電位(VEP)雙眼振幅下降；視網(wǎng)膜電流圖(ERG)視錐視桿細(xì)胞發(fā)育不良，明暗適應(yīng)低于正常值。頭部磁共振示后顱窩Blake囊腫(圖2)。

圖1 患兒的外貌特征Figure 1 Appearance of the child

圖2 頭顱磁共振影像Figure 2 Cranial magnetic resonance imaging

患兒生后喂養(yǎng)困難，1個(gè)月齡出現(xiàn)肢體抖動(dòng)伴特殊面容及多器官畸形，腦電圖及頭顱影像學(xué)異常，考慮存在遺傳學(xué)病因。征得家屬同意，采患兒及父母血樣送深圳安吉康爾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室行家系全外顯子測(cè)序及拷貝數(shù)變異檢測(cè)，結(jié)果示位于Xp11.23的RBM10基因15～17 號(hào)外顯子半合缺失(chrX：47041146-47041762)(圖3)，該缺失與TARP綜合征相關(guān)。

圖3 患兒基因測(cè)序及家系成員驗(yàn)證結(jié)果Figure 3 Gene sequencing and family member verification results of the child

經(jīng)家系分析，該患兒變異來源為母親。該變異在人類基因頻率數(shù)據(jù)庫(Genome Aggregation Database，gnomAD)中最小等位基因頻率為0?；純夯驒z測(cè)異常與表型關(guān)聯(lián)，診斷為TARP 綜合征。針對(duì)其發(fā)育遲緩，給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及康復(fù)治療。4 個(gè)月大時(shí)無肢體抖動(dòng)，復(fù)查腦電圖已正常。隨訪至1 歲2個(gè)月齡，患兒體質(zhì)量6.5 kg，頭圍42.6 cm，身長(zhǎng)72 cm，發(fā)育顯著落后，俯臥不能抬頭，控頭差，手撐可獨(dú)坐一會(huì)，不會(huì)翻身，不會(huì)站立、行走，會(huì)發(fā)“咿咿呀呀”音，追視追物可，吞咽功能差，喂養(yǎng)困難，佩戴助聽器改善聽力障礙(聲導(dǎo)：60～70 dB，骨導(dǎo)：45～50 dB)，夜間仍有張口呼吸、打鼾，體質(zhì)差，容易患呼吸系統(tǒng)疾病。

2 討論

TARP綜合征的核心表現(xiàn)為發(fā)生在男性患兒的多系統(tǒng)先天發(fā)育畸形并伴有發(fā)育遲緩、智力障礙，為RBM10基因突變所致的X連鎖隱性遺傳性疾病。由于X染色體失活效應(yīng)，其母親多為臨床表型正常的突變攜帶者。此病在產(chǎn)前或出生后第1年有很高的致死率，大多數(shù)病例的死因主要為心肺功能衰竭，近年有由于TARP綜合征表型多樣性致其存活時(shí)間異質(zhì)性的報(bào)道。

RBM10基因位于Xp11.3，全長(zhǎng)41.6 Kb，包含24個(gè)外顯子，編碼的RNA 結(jié)合蛋白是RNA 剪接體的組成成分。RBM10 基因通過外顯子跳躍方式調(diào)控各種前體mRNA的選擇性剪接功能，在器官的發(fā)育和細(xì)胞增殖調(diào)控中起著關(guān)鍵作用[4]。RNA結(jié)合蛋白位于細(xì)胞核內(nèi)的S1-1核小體和顆粒中，包含2個(gè)S1-1核小體靶向序列(NBTSs)，分別位于KEKE和鋅指區(qū)域[5]。RBM10基因功能的喪失會(huì)導(dǎo)致各種畸形，如腭裂和心臟畸形等。在受RBM10 基因調(diào)控的具有剪接模式的基因中，有一些與TARP 綜合征表型異常有關(guān)，例如，在小頭癥和視神經(jīng)萎縮患者中發(fā)現(xiàn)DNML1 基因發(fā)生突變；CEP290 基因突變導(dǎo)致的Joubert 綜合征是一種異質(zhì)性纖毛病，特征是小腦蚓部發(fā)育不全和嚴(yán)重智力障礙；PIGN基因基因突變導(dǎo)致以癲癇發(fā)作、新生兒張力過低、精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和心臟、泌尿、胃腸道相關(guān)畸形為特征的綜合征[6-8]。2010 年，Johnston 等[9]報(bào)道TARP綜合征是由RBM10基因突變所致，并觀察到小鼠該基因在胚胎發(fā)育期間的表達(dá)模式與在TARP綜合征中觀察到的人類畸形一致。

以“RBM10 基因”、“TARP 綜合征”為關(guān)鍵詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年5月的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索到中文文獻(xiàn)1 篇[3]，國外病例報(bào)道14 篇[1，4，9-20]，共有28 例患兒，變異類型主要為無義和移碼突變，均為半合子突變。患兒均有不同程度的發(fā)育遲緩、智力障礙、特殊的顱面部特征及一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育畸形。腦發(fā)育異常有小腦蚓部發(fā)育不全、蛛網(wǎng)膜囊腫、腦室出血、癲癇等；心臟發(fā)育異常有房間隔缺損、永存左上腔靜脈、肥厚性阻塞性心肌病、室間隔缺損；腎發(fā)育異常有腎積水、腎發(fā)育不全等；肺發(fā)育異常有睡眠呼吸障礙、肺發(fā)育不全等；骨骼發(fā)育異常有并指、脊柱側(cè)凸、手指彎曲等，除此之外，視神經(jīng)萎縮、聽力障礙、肛門閉鎖、隱睪等都有相關(guān)的報(bào)道。故生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)估、心臟和腹部超聲檢查、大腦和脊髓磁共振以及視聽覺篩查對(duì)診斷具有重要意義。

本例患兒產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)有多器官發(fā)育異常，生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育落后伴特殊面容及多系統(tǒng)功能異常，如腦電圖示異常兒童腦電圖，腦干聽覺誘發(fā)電位提示聽力損傷，視覺電生理提示雙側(cè)重度視覺缺損，頭部磁共振及心臟彩超異常等。家系全外顯子測(cè)序及拷貝數(shù)變異檢測(cè)到RBM10 基因15～17 號(hào)外顯子半合缺失?；純捍笠?guī)模外顯子平行測(cè)序已鑒定RBM10基因的功能缺失是導(dǎo)致TARP綜合征的病因，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[9]。本例患兒為數(shù)個(gè)外顯子的缺失，既往已有類似變異致病的報(bào)道[4]，患兒臨床表型與RBM10 基因表型譜高度吻合，故該變異可能為本例患兒的致病性變異。本病例患兒臨床癥狀較輕，推測(cè)可能由于保留了一些核功能或蛋白質(zhì)功能。還需持續(xù)追蹤其生存情況。

TARP 綜合征目前尚無特異性治療，多器官畸形均以對(duì)癥處理為主。攜帶RBM10 基因變異的女性，其生產(chǎn)的男嬰中有1/2的可能性為TARP綜合征患者，患兒多存在智力發(fā)育落后、多器官畸形等，給家庭及社會(huì)帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，故需提倡優(yōu)生優(yōu)育，應(yīng)積極進(jìn)行產(chǎn)前遺傳診斷。