高脂血癥性急性胰腺炎病因、發(fā)病機制及嚴重程度評估研究新進展

陸秀仙，覃玉桃 綜述 吳英寧 審校

右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院放射科，廣西 百色 533000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的病因主要是膽道結石，其次是酒精，但隨著高脂飲食越來越普遍的出現(xiàn)在人們的生活中，高脂血癥(hyperlipidemia，HL)、肥胖、糖尿病等日益增多，因此高脂血癥性急性胰腺炎(hyperlipidemia acute pancreatitis，HLAP)的發(fā)病人數(shù)日益增加[1]，該病臨床上以青年患者多見，臨床癥狀重、病情反復、并發(fā)癥多且較重[2]，給人們的健康帶來了影響，經濟上也造成巨大負擔，從而引起了臨床醫(yī)生的廣泛關注和重視。因此，正確地認識HLAP的病因、發(fā)病機制并評估其嚴重程度對疾病的診斷、預防、治療及進一步研究迫在眉睫。本文就高脂血癥性急性胰腺炎的病因、發(fā)病機制、嚴重程度評估做如下綜述：

1 HLAP的病因

研究發(fā)現(xiàn)HLAP 的主要病因為HL，而HL以高甘油三脂(TG)為主，有時伴有膽固醇(TC)升高。查閱國內外的相關內容，目前沒有發(fā)現(xiàn)有關HLAP 的標準診斷指南，臨床上根據(jù)《中國急性胰腺炎診治指南(2021)》比較認可的診斷是在成立AP診斷的基礎上：實驗室血脂檢查TG＞11.2 mmol/L或TG 5.65～11.2 mmol/L，同時伴有乳糜血，并排除其他常見病因(如膽道結石、酒精、藥物、感染等)[3]。引起HL的原因主要包括兩個方面：原發(fā)性和繼發(fā)性。其中原發(fā)性病因表現(xiàn)為TG異常增高，人體的TG主要是通過脂質代謝而來，即是由肝臟合成分泌的極低密度脂蛋白、乳糜微粒與載脂蛋白CII結合并在脂蛋白脂酶(LPL)作用下產生。HL根據(jù)Fredrickson分為5型，臨床上以I型、Ⅳ和V型多見，其主要特點為高TG 血癥，可直接或在誘因下引發(fā)AP，而Ⅱ型、Ⅲ型為單純的高TC血癥或同時合并輕中度高TG血癥，與HLAP 的發(fā)生無直接關系[4]。繼發(fā)性HL 主要是與糖尿病、酒精、吸煙、高脂飲食、妊娠及某些藥物的使用等相關，還有其他可引起高HL 的因素如甲狀腺功能減退、慢性腎病、血吞噬綜合征等[5]。

2 HLAP的發(fā)病機制

隨著HLAP 發(fā)病人數(shù)越來越多，有關其發(fā)病機制的研究也日漸增多，但具體的發(fā)病機制尚未明確。根據(jù)近幾年的研究顯示，HLAP 發(fā)病可能與游離脂肪酸損害腺泡細胞、胰腺微循環(huán)障礙、胰腺炎性介質加速激活等有關，一些研究表明還可能與氧化應激反應、鈣超載與內質網應激、基因多態(tài)性、細胞信號傳導通路等機制有關[6]。以下主要從三個方面展開敘述：

2.1 游離脂肪酸(free fatty acides，F(xiàn)FA)損害腺泡細胞 游離脂肪酸假說是最早提出的HLAP 發(fā)病機制，其認為TG 不能直接引起AP 的發(fā)生，而是胰脂肪酶將TG 水解為甘油和游離脂肪酸，當FFA 超過人體清蛋白的結合能力，就有較多的FFA 剩余，胰腺腺泡細胞和毛細血管受到剩余的FFA直接損傷，從而造成胰腺酸性環(huán)境形成及局部缺血，加強了FFA的毒性作用也激活了胰蛋白酶原，進一步加快胰腺自身腺泡細胞的消耗[7]，導致HLAP的發(fā)生。

2.2 胰腺微循環(huán)障礙 有研究表明HL患者的血液黏稠度會隨著TG水平的增加而增高，TG水平的增高可激活血小板釋放更多血栓素，與此同時HL 使胰腺血管內皮細胞損傷后導致有擴張血管作用的前列腺環(huán)素分泌減少，從而HL 患者在血管收縮的同時無擴張血管的前列腺環(huán)素互補支持，導致血管收縮和擴張的失衡，對胰腺循環(huán)造成嚴重影響[6]，并形成胰腺循環(huán)受阻，進一步加快胰腺缺血缺氧的發(fā)生，最終形成HLAP。另外一種機制說法是HL 患者血脂代謝長期紊亂，導致血清脂質顆粒容易在胰腺微血管內聚集，引起血管阻塞，誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙[8]，造成胰腺缺血壞死，進而形成HLAP。

2.3 胰腺炎性介質 胰腺腺泡細胞被FFA 損傷后，激活胰蛋白酶，產生各種炎性介質及細胞因子，兩者的激活及釋放引起患者出現(xiàn)全身炎癥反應綜合征(SIRS)及多器官功能障礙(MODS)等，引起胰腺組織的損傷[9]。同時白細胞介素-1 (IL-1)、IL-6、IFN-r、TNF-α等促炎因子增加，而IL-10、一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氫(H2S)、氫氣(H2)、血管內皮生長因子(VEGF)等抗炎因子水平降低，促炎因子/抗炎因子失衡，加重了胰腺及其他組織損傷[9]，從而引發(fā)一系列炎性反應。

3 HLAP病情炎癥程度評估

隨著HL 的日益增加，近年來已有不少研究顯示HL 為AP 的獨立危險因素[10]，同時也是胰腺炎復發(fā)的高危因素[11]。2012 年修訂的新亞特蘭大分類(revised Atlantaclassification，RAC)標準將AP 嚴重程度分為三類：輕度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中度重癥急性胰腺炎(moderate severe acute pancreatitis，MSAP)、重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)。此標準主要是以持續(xù)器官衰竭時間為依據(jù)，即MAP患者為無器官衰竭及局部或全身并發(fā)癥，早期治愈率高，影像學檢查有或無陽性表現(xiàn)，死亡率低；MSAP患者為有一過性＜48 h的器官衰竭，并伴有局部和或全身并發(fā)癥，臨床癥狀明顯，死亡率高于MAP；SAP為持續(xù)性的器官衰竭，時間＞48 h，存在不止一種局部和或全身并發(fā)癥，SISR 可早期出現(xiàn)，死亡率明顯增高[12]。因此，早期并準確評估HLAP的嚴重程度，不僅對臨床治療有指導意義，且對預后改善也有幫助。以下將對目前臨床上比較常用的4 種AP 嚴重程度評分系統(tǒng)急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE Ⅱ)、改良CT 嚴重指數(shù)(MCTSI)、Ranson 評分和急性胰腺炎嚴重程度床旁指數(shù)(BISAP)[13]進行分析概括，這幾種評分系統(tǒng)對HLAP同樣適用。

3.1 APACHE Ⅱ評分 APACHE Ⅱ評分指標有急性生理指標、患者年齡和慢性健康指數(shù)三個方面[14]，該評分主要是觀察患者的生理變化和實驗室檢查，因此在時間上可持續(xù)觀察，對HLAP嚴重程度的早期評估具有實用性和重復性，在臨床上APACHE Ⅱ評分＜8分被視為MAP的提示，當APACHE Ⅱ評分≥8分時，則提示進展為SAP 可能性增高，死亡風險也增高[15]。齊衍濛等[16]研究表明APACHE Ⅱ評分在預測HLAP嚴重程度的敏感性、特異度及ROC 曲線下面積分別為57%、89%、0. 814，這與羊琦等[17]研究的APACHE Ⅱ評分在預測HLAP 嚴重程度的敏感性(52%)、特異度(91%)及ROC 曲線下面積(0.752)數(shù)值相近，這說明APACHE Ⅱ評分對預測HLAP的嚴重程度有高度準確性。但因其沒有將影像學指標納入?yún)⒖挤秶?，因此對中晚期HLAP 不能進行客觀全面的評估，對患者是否存在并發(fā)癥及判斷并發(fā)癥的類型具有局限性。

3.2 MCTSI 評分 MCTSI 屬于一種影像學評分系統(tǒng)，是Mortele 等[18]在CT 嚴重指數(shù)(CTSI)的基礎上加入胰腺外并發(fā)癥形成，即在CT平掃+增強檢查下觀察胰腺壞死程度及范圍、胰周炎性滲出、胰腺外并發(fā)癥(如腹腔、胸腔積液，其他器官侵犯等)。臨床上普遍認為當評分＞8分時說明進展成為SAP的可能性大，廖茜等[19]通過CT 嚴重指數(shù)和改良CT 嚴重指數(shù)進行對比，得出MCTSI 與RAC 對AP 嚴重程度的判斷相似，比CTSI對AP嚴重程度更加接近標準。但由于影像學檢查的滯后性，早期CT 檢查表現(xiàn)與臨床癥狀并不呈正相關性，即評分低的患者臨床癥狀及體征卻比較明顯和嚴重，早期的CT檢查不利于評估嚴重程度，臨床研究表明48 h之后的CT檢查對疾病嚴重程度的評估及預后比較準確[20]。因此，MCTSI 對HLAP 的早期評估并不適用，其對中晚期嚴重程度、并發(fā)癥、器官衰竭等的評估和預測準確性較高，有助于直觀快速的評估和預測病情，可在臨床上推廣使用。

3.3 Ranson評分 Ranson 評分需要獲取的指標較多，不僅包括入院24 h內的5項指標[年齡＞55歲、血糖＞11 mmol/L、乳酸脫氫酶(LDH)＞350 U/L、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartic transaminase，AST)＞250 U/L、白細胞＞16×109/L]，還有入院48 h 的6 項指標[BUN 升高＞1.8 mmol/L、血細胞壓積下降＞10%、堿缺乏＞4 mmol/L、血鈣＜2 mmol/L、動脈血氧飽和度(arterialoxygen saturation，PaO2)＜60 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)、液體丟失量＞6 L][21]，并且不同原因的AP 個別指標有差異。根據(jù)各項指標評分，滿足一項記一分，當評分≥3分時，提示為MSAP或SAP。而Forsmark等[22]進行的Meta分析顯示，Ranson 評分判斷AP 嚴重程度的敏感性和特異性分別為75%、77%，其與其他研究得出的結果(敏感性75.9%、特異性84.4%)無顯著差異，這說明Ranson評分對預測病死率準確性較高[23-24]。但Ranson評分除納入指標多，還需要在入院時及入院48 h兩個時間段來完成，因此很容易忽略這個時間段的病情變化，錯過最佳治療時間，另外該評分對HLAP 的影像學表現(xiàn)以及是否存在器官衰竭情況也沒有提及，因此不推薦用來預測早期病情及并發(fā)癥。

3.4 BISAP 評分 基于前面三種評分系統(tǒng)的多參數(shù)、操作復雜、不易實施等不足，BISAP 應運而生，該評分最早由Wu 等[25]在2008 年提出，包括的指標有5項：尿素氮(BUN)、SIRS、患者精神狀態(tài)及年齡、是否有胸腔積液，其主要涉及實驗室檢查及影像學檢查，在24 h入院時間內即可獲取，有助于臨床醫(yī)生預測急診入院的AP 患者病因及嚴重程度，采取及時且有效的治療措施，提高患者的治愈率。該評分操作步驟簡便，在基層醫(yī)院也可實行，可適用于各級醫(yī)院對HLAP嚴重程度進行早期評估。但目前臨床研究顯示BISAP 雖對HLAP 早期評估特異性較高，但中晚期準確性并不是很高，需要聯(lián)合一些實驗室檢查指標，如D-二聚體[26]、中性粒細胞/淋巴細胞比率、血小板/淋巴細胞比率[27]，才能提高其預測的能力及準確性。

4 結語

綜上所述，HLAP發(fā)病率的增高，使患者面臨患病的風險，為了及時準確地對患者病情嚴重程度進行評估，指導臨床采取合理、有效的治療，提高疾病的治愈率及減少并發(fā)癥，在過去的很長時間里，許多學者致力于研究其病因及發(fā)病機制，并期望尋找一種能覆蓋HLAP 診治全過程且實用性強的評分系統(tǒng)，但目前相關的病因及發(fā)病機制還不夠全面及明確，且常用的各種評分系統(tǒng)各有利弊，今后仍需要做進一步的研究。