草烏-訶子藥對(duì)化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展

朱俊宣　張東　鄔國(guó)棟

【摘要】草烏和訶子為蒙醫(yī)常用藥材，草烏-訶子具有減毒、抗炎和降低草烏心臟毒性等作用，是中蒙藥方劑中的常用藥對(duì)。因草烏毒性大，治療窗窄，故限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用，但草烏與訶子合理配伍可起到減毒存效的功效，大大增加了其應(yīng)用范圍。近年來(lái)，隨著現(xiàn)代科技的進(jìn)步，對(duì)此藥對(duì)的研究也在不斷深入。文章結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，從化學(xué)成分及藥理作用等方面對(duì)草烏-訶子藥對(duì)的概況進(jìn)行綜述，以期為進(jìn)一步探討此藥對(duì)提供參考。

【關(guān)鍵詞】草烏-訶子；藥對(duì)；化學(xué)成分；藥理作用；研究進(jìn)展

【中圖分類號(hào)】R285【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A【文章編號(hào)】1007-8517（2023）12-0048-04

Research Progress on Chemical Constituents and Pharmacological Effects of Caowu-MyrobalanZHU? Junxuan ZHANG Dong WU Guodong

1.School of Pharmacy， Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science and Technology，Baotou 014040，China;

2.School of Basic Medicine and Forensic Medicine， Baotou Medical College， Inner Mongolia University of

Science and Technology， Baotou 014040，ChinaAbstract：Caowu and Myrobalan are commonly used medicinal materials in Mongolian medicine.Caowu-Myrobalan has the functions of reducing toxicity， anti-inflammatory and reducing the cardiotoxicity of Caowu， and is a commonly used drug pair in Chinese and Mongolian prescriptions.Due to its high toxicity and narrow therapeutic window， its wide clinical application has been limited.However， the reasonable compatibility of Radix Fructus and Myrobalan can reduce the toxicity and save the effect， greatly increasing its application range.In recent years， with the advancement of modern science and technology， the research on this drug pair is also deepening.In this paper， combined with the relevant literature at home and abroad， the general situation of the herbal pair of Caowu-Myrobalan from the aspects of chemical composition and pharmacological action is reviewed， in order to provide a reference for the further discussion of this herbal pair.

Keywords：Caowu-Myrobalan;Drug Pair;Chemical Constituents;Pharmacological Action;Research Progress

藥對(duì)為兩藥配伍使用，因其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、治療特點(diǎn)明確且兩藥藥性的結(jié)合具有減毒或增效之功能，故是中藥應(yīng)用中的常見(jiàn)形式，也是中醫(yī)長(zhǎng)期臨床經(jīng)驗(yàn)的精華所在［1］。

草烏為毛茛科系北烏頭Aconitum kusnezoffii Reichb.的干燥塊根，味辛、苦，歸心、肝、腎經(jīng)，有殺粘、燥黃水和止痛之功效，是蒙古族常用藥材之一［2］。草烏中的化學(xué)成分主要為生物堿類化合物，按結(jié)構(gòu)可分為雙酯型生物堿和單酯型生物堿。其中，雙酯型生物堿雖具有鎮(zhèn)痛、消炎和強(qiáng)心等藥理作用，但同時(shí)伴隨著極強(qiáng)的毒性，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟毒性和神經(jīng)毒性［3-5］。有研究表明，草烏經(jīng)炮制［6］或與其他中藥配伍［7-8］后使用可使其毒性降低。訶子為使君子科植物訶子Terminalia chebula Retz.的干燥成熟果實(shí)，味苦、酸，歸肺、大腸經(jīng)，有抗菌、抗炎、助消化和解毒之功效［9］，素有蒙藥之王的美稱。蒙醫(yī)認(rèn)為訶子在蒙藥中的作用等同于中藥甘草。訶子不僅常用于炮制中，也常見(jiàn)于許多經(jīng)典蒙藥組方，可見(jiàn)其應(yīng)用之廣、作用之大。19世紀(jì)的《蒙藥正典》指出“含有草烏的方劑中必須搭配訶子”。據(jù)統(tǒng)計(jì)《蒙醫(yī)方劑學(xué)》記載的含草烏方劑中100%入藥訶子。如由草烏和訶子以1∶2比例配伍組成的蒙藥那如三味丸，具有良好的祛風(fēng)止痛功效［10］；草烏和訶子以3∶5比例配伍組成的蒙藥嘎日迪五味丸，在消“粘”、抗炎和鎮(zhèn)痛方面有很好的作用［11］。

目前，關(guān)于單味藥材草烏或訶子的化學(xué)成分、藥理作用的綜述較多，但是草烏-訶子配伍后的化學(xué)成分的變化、藥理作用等方面的綜述甚少。因此，本文將此藥對(duì)的研究總結(jié)如下，旨在為草烏-訶子的合理配伍使用、配伍機(jī)制的研究等提供參考依據(jù)，以促進(jìn)草烏-訶子藥對(duì)的廣泛、安全使用。

1化學(xué)成分

1.1草烏的化學(xué)成分草烏中的化學(xué)成分主要為生物堿類成分。研究［2］表明草烏中的生物堿既是其有效成分，同時(shí)又是其毒性成分。烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿和苯甲酰次烏頭原堿為草烏中6種主要生物堿［12］。李倩等［13］的研究還發(fā)現(xiàn)了北烏堿、宋果靈、北烏定、去氫宋果靈、尼奧林、塔拉薩敏、異塔拉烏頭定和荷克布星A等其他生物堿類成分。除生物堿類成分外，草烏中還含有多糖類、黃酮類及揮發(fā)油類等非生物堿類成分。孫玉軍等［14］對(duì)分離得到的草烏多糖進(jìn)行分析，得其含有木糖、甘露糖、葡萄糖和鼠李糖等。趙英永等［15］在草烏中共分離出17種揮發(fā)性成分，主要為脂肪酸、酯類及胺類化合物，其中棕櫚酸含量最高，約占34.04 %。

1.2訶子的化學(xué)成分訶子中的化學(xué)成分以鞣質(zhì)類（2，3-S-六羥基聯(lián)苯二甲酰基-D-葡萄糖苷、6-O-沒(méi)食子酰基-D-葡萄糖苷、訶黎勒酸、訶子酸和丹寧酸等）和酚酸類（反式苯甲烯酸、苯甲酸、原兒茶酸、沒(méi)食子酸和莽草酸等）為主，同時(shí)含有三萜類（訶子苷、阿江欖仁酸、訶五醇和馬斯里酸等）、黃酮類（槲皮素和蘆丁等）、脂肪族類（甘露醇、軟脂酸和三十碳酸等）、揮發(fā)油、氨基酸和碳水化合物等其他成分［16-18］。

1.3草烏-訶子藥對(duì)的化學(xué)成分草烏-訶子配伍前后化學(xué)成分的變化是該藥對(duì)配伍合理性研究的一個(gè)突破口。劉帥等［19］在草烏-訶子藥對(duì)中共檢測(cè)出26種化學(xué)成分，經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)其中17種成分來(lái)自草烏，9種成分來(lái)自訶子。支美汝等［20］使用高效液相色譜法對(duì)草烏-訶子藥對(duì)中的化學(xué)成分進(jìn)行定性時(shí)，發(fā)現(xiàn)生物堿類如烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿等在該藥對(duì)中不僅存在而且含量與生草烏相比變化不大。李靜怡等［21］使用超高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)草烏-訶子藥對(duì)中的化學(xué)成分進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了沒(méi)食子酸、安石榴苷、訶子次酸、柯里拉京、訶黎勒酸、阿魏酸和鞣花酸等。其中鞣質(zhì)類成分含量最為顯著，中和了草烏中的毒性成分從而達(dá)到了減毒的作用。

綜上所述，單味藥材草烏中的有效成分（烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿等）和訶子中的有效成分（沒(méi)食子酸、安石榴苷、訶子次酸、柯里拉京、訶黎勒酸、阿魏酸和鞣花酸等）在該藥對(duì)中均得到了保留，且訶子中的鞣質(zhì)類成分與草烏中的生物堿類成分可能相互中和。由此可見(jiàn)，草烏-訶子藥對(duì)具有良好的減毒存效之功，即草烏-訶子配伍使用是合理且可行的。

2“減毒存效”的藥理作用

草烏具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、強(qiáng)心、抗氧化、抗衰老和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用［22-23］，訶子具有抗炎、抗菌、抗氧化、解草烏毒、抗腫瘤、抑制胃腸道排空、促進(jìn)血管新生和保護(hù)腦、肝臟等藥理作用［24］。兩者配伍后的藥效作用也是今后臨床使用的關(guān)鍵，以下總結(jié)為草烏-訶子藥對(duì)“減毒存效”的藥理作用。

2.1減毒作用草烏中的生物堿會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟毒性。李福全等［25］在比較草烏-訶子藥對(duì)和生草烏中總生物堿對(duì)乳大鼠心肌細(xì)胞的毒性作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，草烏-訶子藥對(duì)中生物堿對(duì)心肌細(xì)胞的毒性比生草烏小。提示草烏-訶子配伍使用后可減輕對(duì)心臟的毒性。Liu Dandan等［26］在進(jìn)行草烏-訶子藥對(duì)是否可以減輕草烏所致心臟毒性研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)該藥對(duì)治療后，因草烏損傷的心臟組織有所恢復(fù)且血清肌紅蛋白和肌鈣蛋白含量顯著降低（P<0.05）。提示草烏-訶子藥對(duì)可改善草烏所致心肌細(xì)胞損傷，降低草烏所致心臟毒性。韓舒等［27-28］在探討草烏-訶子藥對(duì)對(duì)草烏中新烏頭堿所致H9C2心肌細(xì)胞損傷的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，藥對(duì)中訶子的沒(méi)食子酸降低了新烏頭堿導(dǎo)致的H9C2心肌細(xì)胞Ca2+的負(fù)荷并提高了線粒體功能從而改善了H9C2心肌細(xì)胞損傷。亦有梁惠等［29］用Langendorf離體心臟灌流法技術(shù)構(gòu)建生物堿所致大鼠心律失常模型，并用草烏-訶子藥對(duì)提取物進(jìn)行減毒及心臟保護(hù)證實(shí)，發(fā)現(xiàn)其中訶子可恢復(fù)草烏所致各心電圖指標(biāo)異常情況，且心率有所降低。多蘭［30］在細(xì)胞水平及基因蛋白水平方面對(duì)草烏-訶子藥對(duì)是否可減輕由草烏中生物堿所致心臟毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，訶子中的有效成分可使乳酸脫氫酶和肌酸激酶同工酶的釋放受到抑制并促進(jìn)超氧化物歧化酶的釋放。綜上可知，草烏-訶子藥對(duì)對(duì)草烏所致心臟毒性有干預(yù)作用，藥對(duì)中訶子中的鞣酸類成分不僅可中和草烏中毒性成分，發(fā)揮減毒作用，并且具有心臟保護(hù)作用［21］。

2.2抗炎作用支美汝等［31］研究草烏和訶子制草烏細(xì)胞毒性及抗炎作用的比較研究中發(fā)現(xiàn)：與生草烏組相比，訶子制草烏組的炎癥因子（一氧化氮、腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素6）釋放量減少，且對(duì)一氧化氮的釋放表現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制作用。該實(shí)驗(yàn)表明，草烏-訶子藥對(duì)不僅保留了草烏的抗炎作用而且抗炎作用與相同濃度的生草烏相當(dāng)。Li等［32］研究那如三味丸對(duì)RAW264.7細(xì)胞炎癥因子數(shù)量的影響實(shí)驗(yàn)中也得出了相同的結(jié)果，說(shuō)明那如三味丸具有很好的抗炎作用。張海玉等［33］在蒙藥嘎日迪-5鎮(zhèn)痛抗炎作用的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了二者配伍的抗炎作用。

2.3鎮(zhèn)痛作用色圖雅等［34］用草烏-訶子藥對(duì)所制成的嘎日迪五味丸展開(kāi)臨床試驗(yàn)，將100例患有骨關(guān)節(jié)疼痛的患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，連續(xù)給藥14 d后觀察到治療組50例中疼痛緩解人數(shù)為47例，總有效率為94%；對(duì)照組50例中疼痛緩解為35例，總有效率為70%。同樣，關(guān)寶龍［35］在臨床上對(duì)58例患有帶狀孢疹病毒的患者進(jìn)行嘎日迪五味丸給藥治療過(guò)程中，通過(guò)患者的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，給藥1周后，疼痛消失者46例，疼痛減輕者5例，總有效率達(dá)94.7%。上述可知嘎日迪五味丸治療骨關(guān)節(jié)疼痛和帶狀孢疹疼痛效果較好，提示嘎日迪五味丸在臨床應(yīng)用中可以有效緩解疼痛，即該藥對(duì)有鎮(zhèn)痛作用。亦有那如三味丸治療三叉神經(jīng)痛的臨床實(shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，兩療程后17例患者中明顯好轉(zhuǎn)者17例，占100%； 治愈者11例，占64%［36］。表明那如三味丸對(duì)三叉神經(jīng)痛具有良好的鎮(zhèn)痛效果。

綜上所述，草烏-訶子藥對(duì)可有效減輕草烏所致心臟毒性，即具有明顯的減毒之功效；同時(shí)，該藥對(duì)保留了草烏、訶子單味藥材所具有的抗炎和鎮(zhèn)痛作用，且在臨床中應(yīng)用廣泛，即具有明顯的存效之功能。以上總結(jié)不僅證實(shí)了草烏-訶子藥對(duì)的減毒存效作用，同時(shí)也證實(shí)了該藥對(duì)臨床應(yīng)用的合理性。

3基于藥代動(dòng)力學(xué)的減毒存效

基于CYP450酶的角度，通過(guò)毒理學(xué)模型模擬研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，草烏-訶子藥對(duì)減毒時(shí)毒物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的改變是由于體內(nèi)代謝毒物代謝動(dòng)力學(xué)受影響所致［37］。張曉菲［38］通過(guò)大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)、體外建立Caco-2細(xì)胞模型和體外孵育大鼠肝微粒體等方法從藥代動(dòng)力學(xué)方面對(duì)草烏-訶子藥對(duì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥對(duì)可促使活性成分在體內(nèi)的吸收和分布，但抑制了排泄，代謝幾乎不變。亦有趙璐璐等［39］基于藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)草烏-訶子藥對(duì)有效抑制了活性成分從腎臟的排泄。綜上所述，草烏-訶子藥對(duì)通過(guò)促進(jìn)活性成分的吸收和分布、抑制活性成分的排泄來(lái)延長(zhǎng)其在體內(nèi)的存在時(shí)常，從而穩(wěn)定發(fā)揮藥效。這是減毒存效作用機(jī)制的又一發(fā)現(xiàn)。

4小結(jié)與展望

蒙醫(yī)藥學(xué)作為我國(guó)四大民族醫(yī)藥之一，是蒙古族人民在長(zhǎng)期日常生活與疾病斗爭(zhēng)過(guò)程中積累的特色醫(yī)藥學(xué)理論與用藥方法。草烏和訶子是蒙醫(yī)最為常用的藥材之一。草烏因有毒，所以常與訶子配伍使用，二者配伍具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛和降低草烏心臟毒性等作用。

目前，訶子配伍草烏、訶子解草烏毒的作用機(jī)制研究成為了一個(gè)熱點(diǎn)。其研究焦點(diǎn)現(xiàn)在主要集中于草烏與訶子配伍工藝、比例，配伍后對(duì)草烏化學(xué)成分及生物堿含量的影響等方面。藥物配伍使用的機(jī)制從體外的物質(zhì)基礎(chǔ)、體內(nèi)代謝行為、配伍后對(duì)機(jī)體的生理功能等指標(biāo)的影響均可產(chǎn)生協(xié)同或者拮抗作用。而草烏-訶子配伍在體內(nèi)代謝行為方面研究甚少，可將二者配伍與細(xì)胞色素P450酶相結(jié)合研究解毒機(jī)理，同時(shí)也可通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法將藥物-疾病-通路相結(jié)合，更深層次的探究二者配伍的作用機(jī)理和靶向疾病，從多方面揭秘潛在的作用規(guī)律，為臨床使用該藥對(duì)提供更加充分的參考依據(jù)。參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-09-09編輯：陶希睿）