CTA識別癥狀性頸動脈斑塊的放射組學研究

薛麗麗,王靈杰,石彩云,張 倩,喬 英,張 華

我國為腦卒中終身患病風險最高和疾病負擔最重的國家[1]。缺血性腦卒中是最常見的腦卒中類型,研究顯示,癥狀性頸動脈斑塊與缺血性腦卒中密切相關[2]。臨床主要通過超聲、磁共振成像、計算機斷層血管造影(computed tomograghy angiography,CTA)等無創(chuàng)檢查技術來評估動脈粥樣硬化,在這些成像方式中,頸動脈斑塊的特征和分類,特別是癥狀和無癥狀性斑塊決定了頸動脈的血管內(nèi)治療方案[3-4]。頸動脈粥樣硬化斑塊的破裂使斑塊物質和血栓栓塞遠端動脈而引起腦卒中的發(fā)生[5]。因此,識別易破裂斑塊對心腦血管疾病的防治至關重要。粥樣硬化斑塊內(nèi)部結構復雜且異質性較大,而傳統(tǒng)的影像學技術提供的斑塊風險分層的信息有限。

放射組學打破了傳統(tǒng)視覺影像的評價模式,其可以通過復雜的計算過程,從圖像中獲得大量稱為“放射組學特征”的定量參數(shù),可結合當前的風險分層工具估計病人發(fā)生結局事件的風險[6]。CTA技術具有無創(chuàng)、操作簡單、時間和空間分辨率高等特點,可進行多平面重建以充分評估血管,是頸動脈粥樣硬化疾病的重要評估手段[7-8]。目前,已有研究采用CTA放射組學的方法來評估頸動脈斑塊的成分特征和性質[9-13],也有研究系統(tǒng)地評估了頸動脈CTA放射組學分析的穩(wěn)健性和可重復性及其在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病人中識別罪犯頸動脈的能力[14]。

本研究旨在開發(fā)并驗證一種能夠區(qū)分癥狀性頸動脈斑塊和無癥狀性頸動脈斑塊的CTA放射組學預測模型,以期為臨床常規(guī)實踐中改善頸動脈粥樣硬化疾病風險分層和個體化治療提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2018年1月1日—2021年12月31日于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院行頭頸部CTA檢查的170例顱外段頸動脈粥樣硬化病人的臨床資料,根據(jù)近期是否有該頸動脈供血區(qū)域的缺血性腦卒中表現(xiàn)[15]分為有癥狀組(105例)和無癥狀組(65例),有癥狀組,男86例,女19例,年齡35～85(63.8±9.1)歲;無癥狀組,男55例,女10例,年齡39～92(62.9±11.9)歲。本研究通過山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(審批號:No.2018K008)。

1.2 納入與排除標準 納入標準:頸動脈斑塊厚度>1.5 mm(鈣化成分<50%)。排除標準:心源性栓塞、其他已確定病因的腦卒中及病因未明確的腦卒中;放射治療等其他原因引起的頸動脈狹窄;腦出血、腫瘤等顱內(nèi)其他疾病;既往曾行頸動脈血管內(nèi)治療(支架或內(nèi)膜剝脫術);資料不全及圖像偽影重者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料的收集 回顧臨床電子病歷,記錄病人包括性別、年齡、體質指數(shù)及是否有高血壓[有明確高血壓病史或入院后連續(xù)3次非同日測量血壓收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg]、高同型半胱氨酸血癥(血漿同型半胱氨酸>15 μmol/L)、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或在本次檢查前確診為糖尿病,服用降糖藥或胰島素治療)、高脂血癥(總膽固醇>5.7 mmol/L,三酰甘油>1.7 mmol/L)、吸煙史(過去6個月中每天至少吸煙1支或每周至少吸煙7支)、飲酒史(過去6個月中每周至少有過1次酒精攝入)等一般資料,并按二分類變量賦值:“否”賦值為0,“是”賦值為1。

1.3.2 CTA掃描方案 采用第三代雙源CT掃描儀(SOMATOM Force,Siemens)與雙能量掃描模式下進行頭頸部CTA檢查,經(jīng)肘前靜脈以4～5 mL/s的流速注射30～40 mL碘普羅胺(370 mg I/mL)后以4～5 mL/s的流速注射生理鹽水30～40 mL。掃描參數(shù):高能量球管電壓Sn 150 kV,低能量球管電壓90 kV,高能量球管電流100～180 mAs,低能量球管電流130～330 mAs,球管旋轉時間為每轉0.28 s,重建層厚為0.75 mm,層間距為0.5 mm,螺距為0.7。

1.4 放射組學特征數(shù)據(jù)轉化

1.4.1 斑塊分割及放射組學特征提取 兩名分別有3年和5年診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)師利用3D-Slicer(版本4.2.10)在CTA橫斷面圖像上逐層勾畫斑塊并生成感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)(見圖1)。在python(版本3.7)pyradiomics(版本3.0)平臺上提取放射組學特征。采用組內(nèi)相關系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)評估從2名醫(yī)師勾畫的ROI中提取的放射組學特征的穩(wěn)定性。

圖1 ROI人工分割示例(A、B為同一病人,男,67歲,雙下肢無力3 d余,頭顱MRI示多發(fā)陳舊性腔隙性腦梗死,CTA分別顯示了其左頸內(nèi)動脈球部斑塊的原始圖像和分割圖像。C、D為同一病人左頸內(nèi)動脈球部斑塊的CTA原始圖像和分割圖像,女,71歲,1 d后MRI-DWI示左側額、島葉、側腦室旁亞急性腔隙性腦梗死)

1.4.2 放射組學特征篩選 使用Python(版本3.7)和Scikit-learn庫實現(xiàn)以下步驟:①保留穩(wěn)定性較好的特征(ICC>0.75),剔除斯皮爾曼相關系數(shù)(Spearman′s rank correlation coefficient)≥0.9的冗余特征,使篩選的特征不具有高度相似性;②通過套索法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)進一步篩選特征;③采用5折交叉驗證法確定LASSO分析中的調優(yōu)參數(shù)(lambda),用最優(yōu)參數(shù)選擇癥狀性頸動脈斑塊的非零系數(shù)特征;④基于放射組學特征及LASSO中的回歸系數(shù)計算每個病人的放射組學評分(radiomics score,Rad-score)。

1.5 模型的構建及效能的評估 在R軟件(版本4.2.1)上將所有病人按7∶3的比例隨機分為訓練集(n=119)和測試集(n=51),并基于訓練集中臨床危險因素和Rad-score,分別構建Rad-score模型和聯(lián)合模型,并以聯(lián)合模型包含的特征構建列線圖,繪制校準曲線以評價模型的校準度。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價模型的識別效能,通過DeLong檢驗進行比較。

2 結 果

2.1 有癥狀組和無癥狀組臨床資料比較 有癥狀組和無癥狀組高同型半胱氨酸血癥、高血壓病史比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。多因素分析結果顯示,高同型半胱氨酸血癥[OR=5.045,95%CI(2.359,10.792),P<0.001]、高血壓[OR=3.389,95%CI(1.347,8.526),P=0.010]與癥狀性頸動脈斑塊獨立相關。詳見表1、表2。

表1 有癥狀組和無癥狀組臨床資料比較

表2 癥狀性頸動脈斑塊的多因素Logistic回歸分析

2.2 最優(yōu)放射組學特征 在每例病人的頸動脈ROI中提取到1 649個放射組學特征,剔除488個穩(wěn)定性較差的特征,通過斯皮爾曼相關性分析、LASSO法和5折交叉驗證對剩余的特征逐步降維(見圖2、圖3)。當調優(yōu)參數(shù)lambda為0.633 267時獲得12個最優(yōu)放射組學特征(見圖4)。

圖2 LASSO回歸模型中均方誤差隨5折交叉驗證法確定的調優(yōu)參數(shù)lambda的變化趨勢

圖3 LASSO回歸系數(shù)隨lambda的變化趨勢

圖4 LASSO回歸模型中的重要放射組學特征及其相應回歸系數(shù)

2.3 Rad-score模型、聯(lián)合模型的識別效能 在訓練集中,聯(lián)合模型的預測效能高于Rad-score模型(AUC為0.90與0.83,Z=2.36,P=0.02);在測試集中,聯(lián)合模型的AUC值、敏感度、特異度、準確度分別為0.88,0.61,1.00,0.82,Rad-score模型的AUC值、敏感度、特異度、準確度分別為0.83,0.72,0.84,0.80(見圖5、圖6);兩個模型效能比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。列線圖模型直觀地顯示了臨床與CTA放射組學特征對結局的影響程度(見圖7),訓練集及測試集中的校準曲線接近理想曲線,平均絕對誤差分別為0.023和0.035(見圖8、圖9)。

圖5 訓練集中Rad-score模型、聯(lián)合模型預測癥狀性頸動脈斑塊的ROC曲線

圖6 測試集中Rad-score模型、聯(lián)合模型預測癥狀性頸動脈斑塊的ROC曲線

圖7 聯(lián)合模型的可視化

圖8 訓練集中聯(lián)合模型的校準曲線(預測概率與實際概率平均絕對誤差為0.023)

圖9 測試集中聯(lián)合模型的校準曲線(預測概率與實際概率平均絕對誤差為0.035)

3 討 論

本研究結果顯示,在多項臨床特征中,高同型半胱氨酸血癥和高血壓與癥狀性頸動脈斑塊獨立相關,同既往研究結論一致[16-17]。血壓升高會增加頸動脈內(nèi)中膜厚度,促進斑塊形成[18],而高血壓病人由于長期的高速血流對血管壁的沖擊容易導致斑塊發(fā)生破裂,增加斑塊脫落風險[19],血同型半胱氨酸增高可引起一系列生化反應來增強血小板聚集、血管收縮,從而促進血管平滑肌增殖,加重血管內(nèi)皮細胞損傷[20-21]。高同型半胱氨酸血癥與病人頸動脈斑塊負荷、斑塊不穩(wěn)定性及急性腦梗死密切相關[22-23]。因此,不難推測本研究有癥狀組的病人斑塊脆弱性會增高,提示臨床應強化同型半胱氨酸和高血壓病人的管理。

為了識別癥狀性頸動脈斑塊,本研究從上千個CTA放射組學特征中篩選特征,并結合高同型半胱氨酸和高血壓分別建立了Rad-score模型和聯(lián)合模型,結果表明,Rad-score模型能有效識別癥狀性頸動脈斑塊,在測試集中的診斷效能可達0.83。既往針對頸動脈粥樣硬化斑塊的CTA放射組學研究涉及以下幾個方面:Cilla等[9]利用CTA放射組學特征建立了區(qū)分頸動脈硬斑塊和軟斑塊的二分類模型,該模型診斷準確率、精準率、召回率及F值分別為86.7%、92.9%、81.3%、86.7%;Zhang等[12]探究了放射組學方法區(qū)分頸動脈斑塊有無斑塊內(nèi)出血的能力,放射組學標簽模型在外部驗證集獲得良好的診斷效能,AUC為0.725。以上研究在于用放射組學方法表征斑塊的具體特征,而本研究直接構建了與缺血性腦卒中高風險相關的斑塊的預測模型,與Dong等[13]的研究結論相似。另研究基于CT紋理特征的放射組學分析,強調了CT紋理特征作為識別頸動脈粥樣硬化易損病人的價值[10],但這項研究是從斑塊最大層面上獲取的放射組學特征值,是二維圖像轉化的數(shù)據(jù),本研究逐層勾畫了斑塊,獲得了較完整的斑塊信息。

但本研究為單中心回顧性研究,未來需要多機構、大量數(shù)據(jù)來驗證該模型長期的準確性和穩(wěn)定性;ROI是手動勾畫獲得,耗時長且可能存在參數(shù)值差異,自動分割可能會提高效率和參數(shù)穩(wěn)定性,提高將放射組學分析應用于更大數(shù)據(jù)集的可行性;本研究沒有對病人進行規(guī)律隨訪,無癥狀斑塊也可能在后期演變?yōu)楦唢L險斑塊,動態(tài)性研究可能獲得更有價值的信息。

綜上所述,本研究建立了一種基于CTA的放射組學模型,可以有效區(qū)分癥狀性頸動脈斑塊,放射組學有望成為輔助頸動脈斑塊風險分層的一種有力工具。