從“陰虛-痰瘀-熱毒”軸探討射血分數(shù)保留的心力衰竭的中醫(yī)病機及治療要點

樊佳溶,王子涵,張高鈺,何 清,代天顧,張久亮,李 琳

射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)指具有充血性心力衰竭的癥狀和(或)體征,伴左心結(jié)構(gòu)功能異常、利鈉肽升高,以左室射血分數(shù)正常而舒張功能異常為特征的一類臨床綜合征[1]。HFpEF與射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)在死亡率、住院率、醫(yī)療費用、預(yù)后等方面相仿[2]。研究表明,大部分改善HFrEF再住院率、病死率的藥物對于HFpEF病人并無顯著效果[3]。這表明兩類心力衰竭的病理機制、治療靶點等層面存在較大不同,提示內(nèi)在中醫(yī)機制有所不同。目前,中醫(yī)治療心力衰竭的指南共識多基于對HFrEF的認識,將心力衰竭統(tǒng)歸于“心衰”“心水”范疇[4],并未區(qū)分射血分數(shù)是否降低,缺少對HFpEF核心病機、病情演變規(guī)律的深入探討,因此難以精準治療。本研究回顧現(xiàn)代研究進展,發(fā)現(xiàn)HFpEF與HFrEF病人在病情輕重、證型分布等方面存在較大差異,并進一步探索發(fā)現(xiàn)“陰虛-痰瘀-熱毒”(虛-痰瘀-毒)軸可能在HFpEF的中醫(yī)病因病機中發(fā)揮重要作用。

1 HFpEF的研究現(xiàn)狀

2018年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)對HFpEF的研究進展綜述,將其機制概述分為血流動力學(xué)及細胞/分子機制兩類,在心臟不能滿足人體循環(huán)需求時,以提高左心室充盈壓力為代價供應(yīng)血流,ESC指出心臟充血發(fā)展的最終共同途徑即左室舒張末期壓升高、左房高壓、肺動脈高壓和血漿容量擴張的基本血流動力學(xué)機制;細胞/分子機制包括微血管炎癥、心臟代謝異常和細胞/細胞外結(jié)構(gòu)變化[5]。細胞/分子機制的發(fā)現(xiàn)是研究HFpEF的巨大進步,為未來抗炎劑、線粒體激活劑、抗纖維化等藥物和治療策略帶來了希望。越來越多的研究顯示,共病誘導(dǎo)的微血管炎癥在HFpEF的發(fā)病機制中發(fā)揮了中心作用,單核細胞或巨噬細胞的聚集是HFpEF發(fā)生的一個潛在的病理因素[6]。HFpEF病人常伴有多個合并病,如超重、肥胖、高血壓等[7],研究證明,一些合并病,包括糖尿病、高血壓、心房顫動等可刺激冠狀動脈微血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生活性氧,局部釋放如轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)等炎性介質(zhì),從而引起系統(tǒng)炎癥,進一步引起心肌細胞肥大、肌聯(lián)蛋白低磷酸化和膠原蛋白沉積而出現(xiàn)心肌纖維化,最終引起心肌松弛功能障礙和僵硬度增加,導(dǎo)致左心室舒張功能下降和充盈壓升高,而心臟收縮功能正常,出現(xiàn)心力衰竭的癥狀體征[5]。有研究表明,HFpEF病人血清白細胞介素、C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子均高于HFrEF[8]。

2 HFpEF中醫(yī)證型分布特點

趙志強等[9-10]納入2 202例HFpEF病人的研究顯示,虛性證候要素依次為氣虛>陰虛>陽虛,并基于回顧性和前瞻性調(diào)查研究,發(fā)現(xiàn)HFpEF、HFrEF兩組病人的中醫(yī)證候要素分布不同,發(fā)現(xiàn)相比HFrEF病人,HFpEF病人在氣虛血瘀的基礎(chǔ)上,陰虛更為突出,標實性證候要素中痰濁、熱蘊較為突出。努力帕爾·再丁等[11]對100例HFpEF病人進行證候要素分析后發(fā)現(xiàn),HFrEF以氣虛或兼陽虛為主要證候,而HFpEF病人氣虛證程度不重。吳凌華[12]納入479例心力衰竭病人,根據(jù)射血分數(shù)分組比較發(fā)現(xiàn),HFpEF組的中醫(yī)證候以氣虛、陰虛為本,血瘀、水停為標。本研究結(jié)合中西醫(yī)對心衰病的研究認識,認為HFpEF與HFrEF均以氣虛為主要證候,但在陰陽偏虛程度上顯著不同,HFpEF以氣陰兩虛為本,痰瘀、熱毒為HFpEF病情發(fā)展過程中病理因素的內(nèi)在積累,發(fā)現(xiàn)HFpEF病機存在“陰虛-痰瘀-熱毒”的動態(tài)演變。

3 HFpEF“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將心力衰竭分為A、B、C、D四期[13]。在心力衰竭風(fēng)險期A期、心力衰竭前期B期兩個階段,病人存在心力衰竭的危險因素或肌鈣蛋白升高、心臟充盈壓升高、心臟結(jié)果改變,但尚未出現(xiàn)心力衰竭的癥狀或體征。若進一步發(fā)展到癥狀性心力衰竭C期,病人出現(xiàn)短暫或持續(xù)的喘憋、水腫等心力衰竭的癥狀體征。到了晚期心力衰竭D期,多藥聯(lián)合治療也難見效果,休息時仍有氣喘、憋悶等癥狀。本研究結(jié)合心力衰竭分期對HFpEF中醫(yī)病機進行闡述。

3.1 氣陰不足型(A、B期) 從功能角度,陽主動,陰主靜,根據(jù)中醫(yī)象思維劃分心臟搏動的陰陽屬性,心臟收縮向外泵血屬于外向、偏動,是心陽發(fā)揮作用,而心臟充盈向內(nèi)納血屬于內(nèi)向、偏靜,則是心陰作用功能。心臟正常的舒縮是在心氣的推動下,心陰與心陽之間相互協(xié)調(diào)制約而維持的生理機能,使得血液正常輸布濡養(yǎng)全身[14]。心氣合并心陰受損導(dǎo)致陰陽動態(tài)失衡,是HFpEF起始的根源。從物質(zhì)角度,心臟的正常運轉(zhuǎn)依靠心氣推動、心陽的溫煦,而背后的物質(zhì)基礎(chǔ)則是心血、心陰的濡養(yǎng)[15]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云:“年四十而陰氣自半也,起居衰矣?！彪S著年老體衰,氣血津液相對不足。且心象火,為陽中之陽,《素問·至真要大論》云:“火熱受邪,心病生焉”。《圣濟總錄》云:“大抵心屬火而惡熱,其受病則易生熱。”可知心為火臟,病變與火熱關(guān)系密切,邪氣入侵易從火化生熱傷陰。加之嗜好肥甘厚味、煙酒燥熱之物、五志過極化火、利尿劑的應(yīng)用等,使人體陰氣逐漸耗乏,“陰成形”功能不及,血液等精微物質(zhì)合成減少,造成心肌失養(yǎng),久之心肌僵硬、彈性下降,導(dǎo)致心臟舒張功能減低,與西醫(yī)血流動力學(xué)機制有相似之處[5]。HFpEF臨床多發(fā)生于老年女性,常合并高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動等疾病,這些常見合并癥早期的中醫(yī)證候特征均以陰虛最為常見[16-19],提示氣陰不足在HFpEF早期發(fā)揮重要作用。較多臨床醫(yī)家亦認為氣虛、陰虛是HFpEF的前期表現(xiàn),楊靖義[20]認為該病以氣虛為本,且心氣虛應(yīng)為舒張性心力衰竭的始動因素,氣陰兩虛、氣虛血瘀為主要證候特點;湯岐梅等[21]認為陰虛是HFpEF的始動環(huán)節(jié),并貫穿疾病發(fā)展的全過程,隨著病情進展,日久損及氣、陽,兼見血瘀、痰濁、熱蘊、水飲;李曉[22]認為陰虛是HFpEF發(fā)生發(fā)展的重要因素,將本病的病程分為初期和后期,初期以氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)為主,后期多為陰損及陽。

3.2 痰瘀內(nèi)結(jié)型(C期) 氣虛血瘀證是心衰病最常見的證型之一,醫(yī)家大多分析為心氣虛、陽虛導(dǎo)致運血不力、陰寒內(nèi)生,血液停滯成瘀,往往忽略了氣陰兩虛亦可致瘀。一方面,心陰虛則陽偏亢,虛熱內(nèi)生,如王清任言:“血受熱則煎熬成塊”,虛火熬灼血液則血瘀內(nèi)生,熬灼津液則化生痰熱,痰瘀病理產(chǎn)物形成也會耗氣傷陰,加劇陰虛內(nèi)熱[23]。《醫(yī)林改錯》云:“元氣既虛,必不能達于血管,血管無氣,必停留而瘀”[24]。氣虛推動無力加之陰血不足,脈道澀滯,都會使血液、津液運化失常而生瘀痰。研究顯示,心功能Ⅱ級病人中氣陰兩虛心血瘀阻證占優(yōu)勢,隨著心功能惡化,氣虛血瘀、腎陽虛血瘀比例越大,而HFpEF病人心功能多優(yōu)于HFrEF病人,提示氣陰兩虛心血瘀阻癥在HFpEF中占比更大[25]。郝麗穎等[26]認為本病宗氣下陷是因,血脈瘀阻、痰濁壅塞是果。潘曉穎[27]認為,陰虛在本病發(fā)病過程中起重要作用,血瘀和痰飲可能是致病因素。

3.3 熱毒熾盛型(D期) 在“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸中,“熱毒”為疾病后期陰虛、痰瘀不斷累積的結(jié)果。熱毒具有潛伏時間長、纏綿難愈、易于痰瘀膠結(jié)等致病的特點,是多系統(tǒng)、多種危重病證發(fā)生、發(fā)展、演變的重要病理因素[28]。張偉等[29]認為心力衰竭核心病機為“虛瘀水毒”,瘀水膠結(jié)日久化“毒”。竇榮海等[30]認為心力衰竭“虛瘀毒”病機中“毒”可貫穿疾病發(fā)生發(fā)展的不同時期,前期以感觸外邪之“外毒”常見,后期瘀痰水積聚于內(nèi),膠結(jié)為患日久化毒,為“內(nèi)生之毒”。王旨引等[31]認為慢性心力衰竭中瘀毒、熱毒、水毒3者皆具備“毒”的特性,且互相關(guān)聯(lián),可以膠結(jié)及轉(zhuǎn)化。如熱甚灼絡(luò),可生瘀;痰濕內(nèi)蘊,阻礙氣機,亦可生瘀;痰瘀蘊久,皆可化熱毒。病人常表現(xiàn)出煩躁、口干、口苦、水腫、失眠、不寐等臨床征象,痰瘀膠結(jié),頑固難愈,故祛痰利水法也難以排邪外出。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者認為,毒分外感與內(nèi)生,HFpEF發(fā)病過程中炎性介質(zhì)、高血脂、致癌因子、氧自由基、組織壞死后釋放的毒性物質(zhì)均可看成是中醫(yī)的內(nèi)生“毒邪”[32]。申維璽等[33]研究發(fā)現(xiàn),陰虛證的機體白細胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性細胞因子基因表達水平增強、生物學(xué)活性相對升高,可引起細胞因子網(wǎng)絡(luò)紊亂。也有研究認為,在慢性心力衰竭過程中,熱“毒”的生物學(xué)內(nèi)涵主要是CRP、細胞炎性因子、Toll樣受體、核轉(zhuǎn)錄因子κB等物質(zhì)[34]。由此可見,在HFpEF中,“炎癥反應(yīng)”隸屬為傳統(tǒng)中醫(yī)理論之“熱”,炎癥介質(zhì)屬于“內(nèi)毒”的微觀實質(zhì)體現(xiàn),整體的炎癥機制可歸于中醫(yī)“熱毒”范疇。

4 基于“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸治療HFpEF

在氣陰兩虛階段,治療以“益氣養(yǎng)陰,調(diào)節(jié)陰陽”為原則,方以生脈散為代表方,方中君以人參,臣以麥冬,佐以五味子。三藥相和,一補一潤一斂,共奏益氣養(yǎng)陰,生津止渴之功。原思敏[35]觀察生脈散合桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療氣陰兩虛型HFpEF病人,結(jié)果顯示治療組血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平、6 min步行試驗距離、心功能及中醫(yī)癥狀都有明顯改善。國醫(yī)大師鄧鐵濤自創(chuàng)養(yǎng)心方治療陰虛型心衰,由人參、麥冬、法半夏、三七組成,益氣養(yǎng)陰,兼顧活血化痰,臨床取得較好療效[36]。

在痰瘀互結(jié)階段,治療以益氣養(yǎng)陰固本外,還應(yīng)配合“活血化瘀,化痰利水”。鄒國良等[37]研究證實,西藥配合活血利水法治療HFpEF與單純西藥治療相比,能顯著降低NT-proBNP、二尖瓣環(huán)早期流入速度/二尖瓣環(huán)舒張早期速度(E/e′),改善心臟舒張功能。楊蘭等[38]采用化痰祛瘀方加西藥治療51例HFpEF病人,治療組有效率為90.16%,射血分數(shù)、二尖瓣舒張早期血流峰值流速/二尖瓣舒張晚期血流峰值流速(E/A)、血漿腦鈉肽(BNP)均優(yōu)于對照組。付立彪等[39]以參芪養(yǎng)心顆粒治療氣陰兩虛兼血瘀型舒張性心力衰竭病人,發(fā)現(xiàn)與對照組相比,加入益氣養(yǎng)陰活血治療后,可顯著改善病人中醫(yī)癥狀及心功能,提高生活質(zhì)量,降低BNP水平。李娟[40]以養(yǎng)心活血通脈膏治療心氣虧虛、痰瘀互阻證的HFpEF病人,可有效改善中醫(yī)臨床證候積分、6 min步行試驗、Borg量表評分、心臟舒張功能,顯著降低NT-proBNP水平。

在熱毒熾盛階段,應(yīng)重視“清熱解毒”法的運用。丁有欽等[41]觀察毛冬青甲素治療慢性充血性心力衰竭病人,發(fā)現(xiàn)治療組心力衰竭癥狀、心功能、生活質(zhì)量均明顯改善。杜金輝[42]納入60 例慢性心力衰竭病人的研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)西藥結(jié)合益氣溫陽、清熱解毒法中藥治療的病人心功能、癥狀體征較西藥組明顯改善。目前,“清熱解毒”治法在HFpEF領(lǐng)域中運用尚不多,這可能與HFpEF的中醫(yī)藥臨床試驗發(fā)展較晚,且受傳統(tǒng)心力衰竭“益氣活血”治療原則的影響有關(guān)。

5 討 論

本研究基于HFpEF西醫(yī)機制、中醫(yī)證型分布,從“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸分期分型探討HFpEF病機的動態(tài)演變。HFpEF更多表現(xiàn)在心氣之陰虛一面,因而臨床治療中切忌一味補氣、溫陽,否則適得其反,助長了陰虛、熱毒的發(fā)展。當知“善補陽者,陰中求陽”之意,重視養(yǎng)陰、清熱、解毒等治法的運用,兼顧化痰、祛瘀,消除痰瘀以絕熱毒后患。本研究也存在一定的局限與不足,“陰虛-痰瘀-熱毒”病機軸尚處于理論闡釋階段,關(guān)于HFpEF“熱毒證”“清熱解毒法”的臨床試驗較少,對于診療策略制定缺乏臨床數(shù)據(jù)支持。今后可從“陰虛-痰瘀-熱毒”角度出發(fā),以傳統(tǒng)中醫(yī)理論為指導(dǎo),在循證醫(yī)學(xué)的支持下,進一步開展高質(zhì)量的臨床及基礎(chǔ)研究,促進中西醫(yī)結(jié)合防治HFpEF的研究發(fā)展。