加參方治療慢性心力衰竭的理論研究進(jìn)展

孫立倩,路美娟,李曉函

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)常由于長期的高血壓、冠心病、瓣膜病或心肌病等原因造成心肌損傷,使心臟功能持續(xù)下降,血液無法輸注全身而瘀滯于外周組織內(nèi),繼而出現(xiàn)以呼吸困難、疲乏無力及體內(nèi)液體潴留等為主要臨床表現(xiàn)的復(fù)雜臨床癥狀群。流行病學(xué)顯示,心力衰竭的患病率、致死率、再入院率較高[1]。美國每8.6例死亡病人中就有1例為心力衰竭,心力衰竭患病人數(shù)也從2006年的570萬人上升至如今的650萬人,且研究報(bào)道,至2023年心力衰竭病人數(shù)將增加45%[2]。目前,臨床中常用的治療心力衰竭的藥物,如利尿劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑以及近年來被證實(shí)具有良好療效的沙庫巴曲纈沙坦鈉片等,雖取得了良好的療效,但目前心力衰竭的致死率、再入院率仍處于較高的水平,嚴(yán)重影響心血管疾病的預(yù)后,給病人帶來嚴(yán)重的生活負(fù)擔(dān),因此,積極有效的控制心力衰竭的發(fā)展至關(guān)重要。目前,治療心力衰竭常采用中西醫(yī)結(jié)合的方式,張伯禮院士在臨床中總結(jié)得出經(jīng)驗(yàn)方加參方,并證實(shí)其在治療心血管疾病方面具有良好的療效。綜述加參方治療慢性心力衰竭的理論基礎(chǔ)及臨床作用機(jī)制。

1 中醫(yī)對心力衰竭的認(rèn)識(shí)

《內(nèi)經(jīng)》云:“夫心脹者,煩心短氣,臥不安”,其中所描述的煩躁、短氣等臨床表現(xiàn)與心力衰竭的臨床表現(xiàn)相似[3]。中醫(yī)學(xué)將心力衰竭歸為“心悸、喘證、水腫”等范疇,對于心衰的病因病機(jī),現(xiàn)代醫(yī)家各有言論,但大抵認(rèn)為心力衰竭多屬本虛標(biāo)實(shí),本虛以心氣虛、心陽虛為主,標(biāo)實(shí)以瘀血、水飲、痰濁居多。本虛是心力衰竭發(fā)病的關(guān)鍵及起始因素,本虛運(yùn)化無力則導(dǎo)致水液代謝障礙,產(chǎn)生瘀血、痰濁等病理產(chǎn)物而發(fā)病。因此,心力衰竭的發(fā)病是本虛與實(shí)邪共同作用的結(jié)果,在治療時(shí)為避免“閉門留寇”應(yīng)當(dāng)標(biāo)本兼顧,在補(bǔ)益的同時(shí),加以活血、利水、化痰之藥。郭維琴教授指出氣虛血瘀、陽虛水泛為心力衰竭的主要病機(jī),氣血水的失調(diào)貫穿于疾病的始終,治療應(yīng)當(dāng)以益氣活血、溫陽利水為主[4]?；谏鲜鰧π乃ゲ∫虿C(jī)的認(rèn)識(shí),在臨床應(yīng)用中應(yīng)辨證辨病相結(jié)合,整體把握病人的基本病情,使中醫(yī)藥治療達(dá)到最優(yōu)化。

2 組方分析

加參方為我國著名中醫(yī)藥專家張伯禮院士的經(jīng)驗(yàn)方,該驗(yàn)方由香加皮、黃芪、丹參、三七、益母草、桂枝、葶藶子、澤瀉、桑白皮等藥物組成,具有益氣活血、溫陽利水的功效。組方以香加皮、黃芪為君,補(bǔ)益心氣、利水消腫;丹參、三七活血化瘀共為君藥。桂枝溫陽通心脈;益母草、桑白皮、澤瀉、葶藶子化濕利水、瀉肺逐飲共為佐藥。全方標(biāo)本兼顧,扶正不滯邪,利水不傷陰,處方用藥理論與郭維琴教授的觀點(diǎn)不謀而合,臨床研究證實(shí),加參方能夠有效地改善慢性心力衰竭病人的癥狀,且療效平穩(wěn)、不良反應(yīng)少,適合慢性心力衰竭病人長期服用[5-6]。全方藥味雖不多,但其配伍理論應(yīng)用豐富,值得進(jìn)一步探究。

2.1 善用藥對

2.1.1 黃芪和桂枝 加參方中藥味多以辛、甘、苦為主,《素問·陰陽應(yīng)象大論》有“氣味辛甘發(fā)散為陽”之說,即“辛甘化陽”,是指辛味藥和甘味藥配合有益陽的作用,方中桂枝、黃芪,一辛一甘,桂枝得黃芪益氣而振奮陽氣,黃芪得桂枝固表而不留邪,兩藥合用補(bǔ)益心氣、溫通心陽。黃芪可強(qiáng)心、利尿、改善心功能;桂枝可擴(kuò)血管、改善微循環(huán)、利尿、抗凝、抗血小板、抑制炎癥反應(yīng)等,在治療冠心病、心律失常等心血管疾病中發(fā)揮重要的作用[7]。經(jīng)典方劑黃芪桂枝五物湯中充分應(yīng)用了此兩藥配伍特點(diǎn),在臨床中也多用于心腦血管疾病的治療[8]。

2.1.2 黃芪和葶藶子 臨床中治療心力衰竭時(shí)常用黃芪-葶藶子這一藥對益氣利水以消腫,除兩藥均有利水消腫之效外,黃芪還可益氣升陽,葶藶子能瀉肺平喘,兩藥相伍升降相依,利水而不傷正,在瀉肺邪的同時(shí)又可補(bǔ)肺氣,取攻補(bǔ)兼施之意。研究顯示,心力衰竭與心肌線粒體密切相關(guān),線粒體結(jié)構(gòu)的變化以及損傷是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要因素之一[9]。現(xiàn)有研究表明,黃芪-葶藶子這一藥對治療心力衰竭的關(guān)鍵在于其可改善線粒體結(jié)構(gòu)的變化,通過調(diào)節(jié)線粒體融合-分裂相關(guān)蛋白以及線粒體電子傳遞等,減輕線粒體損傷,從而改善心肌的能量代謝,發(fā)揮抗心力衰竭作用,其中主要涉及絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)信號(hào)通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信號(hào)通路、蛋白激酶B信號(hào)通路等[10-11]。

2.1.3 桑白皮和葶藶子 《藥性論》記載:桑白皮可“治肺氣喘滿,水氣浮腫”?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載:葶藶子“破堅(jiān)逐邪,通利水道,凡積聚寒熱從水氣來者,此藥主之”,兩藥合用上可宣發(fā)肺氣之壅滯,下可恢復(fù)膀胱氣化開合功能,使水氣得以從小便而出,肺氣之壅塞亦隨之而解,水氣得以消散。早在明代,《本草綱目》中記載了李時(shí)珍將桑白皮和葶藶子合用治療水腫之病,即“通身腫滿,苦葶藶炒絲……每服15丸桑白皮湯下,日3服”。葶藶子具有洋地黃樣強(qiáng)心苷和利尿作用,可增加心排血量、減輕心臟負(fù)荷,是臨床治療心力衰竭的有效藥物[12]。有研究顯示,桑白皮30%乙醇洗脫組分能夠改善心肌功能并增加心室壁活動(dòng)度,降低尿滲透壓,具有較強(qiáng)的利尿作用[13]。強(qiáng)心劑、利尿劑等藥物具有一定的副作用,在臨床中使用時(shí)存在一定的缺陷,桑白皮-葶藶子二者合用可減少強(qiáng)心劑、利尿劑的用量,減少其毒副作用[14]。

2.2 善用利水藥 利尿劑是治療心力衰竭的主要藥物之一,利尿藥可通過作用于腎小管使體內(nèi)潴留的液體快速排出,從而降低心臟前負(fù)荷改善心功能[15]。研究發(fā)現(xiàn),在利尿劑的基礎(chǔ)上配伍使用香加皮、葶藶子等具有利水之功的中藥,能夠減輕病人的臨床癥狀,達(dá)到更好的治療效果[16]。劉碧絨等[17]指出,當(dāng)水蓄上焦,上凌于心肺則出現(xiàn)心中悸動(dòng)不安,咳喘,倚息難以平臥;若三焦水道不通,飲邪停聚于肌膚腠理,則見周身水腫;當(dāng)水停下焦,膀胱氣化不利,則見小便不利。加參方中運(yùn)用大批利水藥物,其中澤瀉為“利水之第一良品”,善于治療水濕停蓄下焦之小便不利,水腫;香加皮具有強(qiáng)心、利尿、消腫的作用,與黃芪、葶藶子合用可治療心悸氣短,消下肢浮腫;桑白皮與葶藶子共奏瀉肺平喘、利水消腫之功;“血不利則為水”,應(yīng)用益母草取其兼具活血利水之雙重功效,現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)益母草能改善心肌缺血、提高心功能水平[18];黃芪、桂枝兩藥相伍可益氣溫陽利水。諸藥合用可益氣溫陽、活血利水,標(biāo)本兼顧,給上中下三焦之水濕以出路,從而改善心力衰竭病人“悸、喘、腫”的癥狀,改善心功能。

3 現(xiàn)代藥理作用

3.1 單體的藥理作用 孫寧寧等[19]通過建立超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析方法,對加參片提取物進(jìn)行定性分析,共鑒定出68個(gè)化學(xué)成分,并發(fā)現(xiàn)4個(gè)未知成分,其中以丹參酚酸、丹參酮、三萜皂苷、強(qiáng)心苷4類成分為主,其主要來源于丹參、黃芪、香加皮、三七等中藥。

3.1.1 丹參酚酸類 丹參酚酸A和丹參酚酸B可直接清除活性氧,具有突出的抗氧化、抗炎和抗纖維化的作用[20]。丹參酚酸B可下調(diào)異丙腎上腺素(ISO)誘導(dǎo)的心臟相關(guān)蛋白Bax的高表達(dá),促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),并且抑制凋亡小體的產(chǎn)生,改善心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣超載,從而改善ISO引起的細(xì)胞活力降低、細(xì)胞凋亡[21]。另有研究表明,丹酚酸B可能通過抑制線粒體自噬的激活,從而降低自噬相關(guān)蛋白的表達(dá),增加心肌細(xì)胞的活力,發(fā)揮對H9c2心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷的保護(hù)作用[22]。劉愛根[23]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),注射用丹參多酚酸鹽可明顯提高心力衰竭病人的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF),降低左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及臨床心力衰竭評分,可有效改善心力衰竭病人的心功能,提高生活質(zhì)量。

3.1.2 丹參酮類 丹參酮ⅡA作為丹參的主要活性成分,可通過不同的信號(hào)途徑抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制炎性反應(yīng)、心肌纖維化及心肌細(xì)胞的凋亡,降低心肌細(xì)胞線粒體的損傷程度,從而改善心肌功能[24-25]。研究表明,丹參酮ⅡA可促進(jìn)過氧化氫(H2O2)誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞增殖,減少細(xì)胞凋亡和活性氧的產(chǎn)生,其可能是通過激活重組與合成蛋白(Nrf2)途徑或通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶-雷帕霉素(AMPK-mTOR)信號(hào)通路,發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心臟功能的作用[26-27]。丹參酮ⅡA還可聯(lián)合環(huán)孢素A通過PI3K/蛋白激酶B(Akt)/死亡啟動(dòng)重組蛋白(Bad)途徑調(diào)節(jié)線粒體功能,從而減輕肥胖大鼠心肌細(xì)胞凋亡[28]。狄寧寧等[29]研究顯示,丹參酮ⅡA可明顯改善病人的LVEF、LVESD、LVEDD,降低C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎性因子及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、血管內(nèi)皮素等內(nèi)分泌激素水平,從而發(fā)揮改善心功能的作用。

3.1.3 三萜皂苷類 人參皂苷、三七皂苷、黃芪甲苷均屬于三萜皂苷,其中人參皂苷是最常見的三萜皂苷。研究表明,人參皂苷Rb1可通過抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ介導(dǎo)的活性氧爆發(fā),抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1/Smad(TGF-β1/Smad)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)和激活蛋白激酶B信號(hào)通路恢復(fù)心臟線粒體功能,限制心臟纖維化,從而抑制心室重構(gòu)[30-31]。黃芪甲苷Ⅳ可通過下調(diào)微小核糖核酸-1(miRNA-1)的表達(dá),參與心肌細(xì)胞中Ca2+水平的調(diào)控,并能提高線粒體活性,降低脂肪酸沉積,抑制凋亡蛋白的表達(dá),從而發(fā)揮心臟保護(hù)作用[32]。三七總皂苷和黃芪甲苷作為加參片的有效成分,經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)均可降低細(xì)胞活性氧水平,且二者配伍使用可在一定程度上增強(qiáng)對細(xì)胞損傷后活性氧的清除,從而抑制氧化應(yīng)激造成的心肌細(xì)胞凋亡,減慢心力衰竭的進(jìn)程[33]。

3.1.4 強(qiáng)心苷類 強(qiáng)心苷類藥物具有正性肌力作用,能夠增強(qiáng)心肌收縮力,加參方中的有效成分杠柳毒苷、杠柳次苷均屬于強(qiáng)心苷類,具有明顯的洋地黃類作用,可明顯改善心力衰竭大鼠心臟泵功能,提高心排血量,但杠柳毒苷、杠柳次苷的毒性作用較大,在使用過程中超出標(biāo)準(zhǔn)用量或未正確使用,就會(huì)誘發(fā)一系列不良反應(yīng)[34]。有研究顯示,加參方中的另一有效成分三七總皂苷與杠柳毒苷聯(lián)合使用能影響杠柳毒苷代謝產(chǎn)物杠柳次苷的藥代動(dòng)力學(xué),有效降低杠柳毒苷在病人體內(nèi)的毒性作用[35]。上述分析不僅體現(xiàn)了加參方在中醫(yī)方面具有合理的配伍理論,同時(shí)也符合現(xiàn)代藥理學(xué)的配伍理論,使復(fù)方的臨床療效達(dá)到最大化,使毒副作用降到最低。

3.2 復(fù)方的藥理作用 研究表明,加參方具有強(qiáng)心、利尿、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用[36],雖其主要的藥理作用與主要的有效成分有關(guān),但中藥復(fù)方通過配伍關(guān)系所產(chǎn)生的化學(xué)作用與單體藥理作用簡單的相加不同,因此,從整體出發(fā)研究加參方對心力衰竭的作用機(jī)制仍十分重要。加參方對慢性心力衰竭大鼠心臟形態(tài)學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)均有較為顯著的改善,能夠降低心肌組織AngⅡ水平,抑制心肌細(xì)胞凋亡,改善心肌梗死后早期膠原蛋白在左心室的分布狀況,降低左心室膠原蛋白的含量,降低血漿B型利鈉肽(BNP)水平[37-38]。

3.2.1 抑制細(xì)胞凋亡 心肌細(xì)胞凋亡貫穿于心血管疾病的始終,心肌細(xì)胞一般無再生能力,當(dāng)心肌細(xì)胞持續(xù)大量凋亡將導(dǎo)致心臟泵功能持續(xù)下降,心力衰竭進(jìn)一步發(fā)展,因此,減少心肌細(xì)胞凋亡對減慢心力衰竭的進(jìn)程具有十分重要的臨床意義。研究表明,加參方可以顯著抑制AngⅡ或H2O2所誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞凋亡,使心肌細(xì)胞的凋亡率顯著下降,促凋亡因子Caspase-3、Bax、p53基因及蛋白的表達(dá)量降低,抑凋亡因子Bcl-2基因及蛋白的表達(dá)量明顯增高,從而發(fā)揮抗氧化應(yīng)激損傷、抑制細(xì)胞凋亡的作用,保護(hù)心肌細(xì)胞[39]。

3.2.2 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng) 心排血量不足時(shí),會(huì)代償性激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),對心肌發(fā)揮保護(hù)作用[40]。而在慢性心力衰竭后期,收縮血管保鈉和擴(kuò)張血管排鈉因素的調(diào)控機(jī)制同時(shí)激活,收縮血管保鈉因素的作用超過擴(kuò)張血管排鈉因素,造成機(jī)體水鈉潴留和血液重新分配而失衡,進(jìn)一步加重心力衰竭的進(jìn)程[41]。研究表明,加參方可調(diào)節(jié)慢性心力衰竭大鼠腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的AngⅡ、醛固酮水平,降低內(nèi)皮素、抗利尿激素(AVP)、心鈉素,升高降鈣素基因相關(guān)肽,從一定程度上阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌惡性循環(huán),改善水鈉潴留[41]。

3.2.3 抑制心肌纖維化 TGF-β1是重要的促進(jìn)心肌纖維化的生長因子,其作用于心肌成纖維細(xì)胞后導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積介導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生,引起心臟病理性結(jié)構(gòu)改變,伴隨心力衰竭發(fā)展的始終[42]。TGF-β1作用于新生大鼠心肌成纖維細(xì)胞后,可建立離體心肌纖維化模型,基于此模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,加參方能明顯抑制心肌成纖維細(xì)胞被TGF-β1誘導(dǎo)后出現(xiàn)的細(xì)胞增殖、膠原分泌及向肌成纖維細(xì)胞的分化[43]。心肌梗死后缺血危險(xiǎn)區(qū)心肌的TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路會(huì)被激活,加參方可呈劑量依賴性地抑制缺血危險(xiǎn)區(qū)心肌組織中TGF-β1和磷酸化Smad2、Smad3的蛋白表達(dá)[43]。以上說明加參方對TGF-β1誘導(dǎo)后的心肌成纖維細(xì)胞的干預(yù)作用可能與抑制TGF-β1/Smads通路的激活有關(guān)。

3.2.4 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)作為主要的病理過程在心肌損傷早期便已出現(xiàn),隨著病情的不斷進(jìn)展,炎性因子可加重心肌細(xì)胞纖維化、擴(kuò)大梗死面積,從而降低心肌收縮力,造成心室重構(gòu),進(jìn)一步發(fā)展為心力衰竭[44]。研究顯示,加參方可改善心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)、提高心功能,同時(shí)抑制單核/巨噬細(xì)胞及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá),可明顯降低心肌組織中腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的產(chǎn)生,特別對細(xì)胞間黏附分子-1(MCP-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)的作用最為顯著[45]。提示加參方改善早期心室重構(gòu)的作用可能得益于對以單核/巨噬細(xì)胞為主的炎性反應(yīng)的抑制,而降低MCP-1、VCAM-1水平可能是其減輕炎性的關(guān)鍵。

4 小 結(jié)

慢性心力衰竭作為較常見的心血管疾病,嚴(yán)重威脅著人們的生活。因此,積極控制心力衰竭的發(fā)生、減輕心力衰竭病人的臨床癥狀對提高心力衰竭病人的生活質(zhì)量至關(guān)重要。中醫(yī)認(rèn)為心衰病性多屬“本虛標(biāo)實(shí)”,本虛以心氣虛、心陽虛為主;標(biāo)實(shí)以瘀血、水飲、痰濁居多,因此在治療時(shí)當(dāng)以標(biāo)本兼顧,以益氣溫陽、利水消腫、活血化痰為主。加參方作為經(jīng)驗(yàn)方在治療心力衰竭時(shí)獲得了良好的臨床療效,全方本著標(biāo)本兼顧,扶正不滯邪,利水不傷陰的理論,具有益氣活血、溫陽利水之功。加參方不僅在中醫(yī)方面配伍理論豐富、合理,而且通過總結(jié)發(fā)現(xiàn),加參方及其有效成分具有強(qiáng)心、利尿、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用,可通過不同的途徑發(fā)揮抗心力衰竭的作用。但目前對于加參方治療心力衰竭方面的研究較少,一方面,雖然對于加參方中的各個(gè)中藥的現(xiàn)代藥理作用均有一定的研究基礎(chǔ),但對其各藥之間關(guān)聯(lián)性的基礎(chǔ)研究較少,并不能準(zhǔn)確地體現(xiàn)復(fù)方確切的優(yōu)勢;另一方面,對于加參方的研究,目前尚缺少大樣本、多中心的臨床隨機(jī)對照研究,導(dǎo)致研究結(jié)果的可信度降低。因此,尚需進(jìn)一步研究明確加參方的具體作用機(jī)理,將其正確應(yīng)用于臨床中,提高療效,改善病人的生活質(zhì)量、預(yù)防不良事件的發(fā)生。