丹皮酚現(xiàn)代藥理作用及其機(jī)制研究進(jìn)展

祁建宏　董芳旭

［摘 要］ 丹皮酚是從中草藥牡丹（Paeonia suffruticosa Andr.）的根皮、徐長(zhǎng)卿（Pycnostelma paniculatum K. Schum）的全草中分離得到的主要成分之一，具有廣泛的藥理活性，臨床上主要應(yīng)用于抗炎活性方面。目前丹皮酚的藥理作用以及作用機(jī)制的研究進(jìn)展較為迅速，主要集中在抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤和防治心血管疾病等方面。通過查閱近幾年丹皮酚的相關(guān)研究，并對(duì)其藥理作用及機(jī)制進(jìn)行闡述，以期擴(kuò)大丹皮酚的臨床應(yīng)用。

［關(guān)鍵詞］ 丹皮酚；抗炎；神經(jīng)保護(hù)；抗腫瘤；心血管疾?。凰幚碜饔?/p>

［中圖分類號(hào)］ R 285.5

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 1005-0310（2023）02-0072-07

Research Progress in Modern Pharmacological Effects and Mechanism of Paeonol

QI? Jianhong1， DONG? Fangxu2

（1.College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355，China；

2.College of Foreign Languages， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355，China）

Abstract： ?As one of the main components isolated from the root bark of tree peony（Paeonia suffruticosa Andr.）and the whole herb of Xu Changqing（Pycnostelma paniculatum K. Schum）， Paeonol has a wide range of pharmacological activities and is mainly used in anti-inflammatory activity in clinical medicine. At present， the research on the pharmacological effects and mechanism of paeonol has made rapid progress including anti-inflammation， neuroprotection， anti-tumor， and prevention of cardiovascular disease. To expand the clinical applications of paeonol， this paper reviews the recent studies on paeonol and expounds on its pharmacological effects and mechanisms.

Keywords： Paeonol；Anti-inflammation；Neuroprotection；Anti-tumor；Cardiovascular disease；Pharmacological effects

0 引言

丹皮酚，別名芍藥醇、牡丹酚，化學(xué)式為C9H10O，主要來(lái)源于傳統(tǒng)中草藥牡丹的根皮和徐長(zhǎng)卿的全草。據(jù)文獻(xiàn)記載，丹皮酚的藥理作用研究始于20世紀(jì)60年代，是典型的抗炎類活性成分之一［1］。丹皮酚注射液在中國(guó)已成功應(yīng)用了近50年，用于炎癥/疼痛相關(guān)的適應(yīng)證。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚的藥理作用較為廣泛。本文從抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤和治療心血管疾病等方面對(duì)丹皮酚的藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抗炎

丹皮酚具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛活性，并在關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥、器官損傷、牙周炎和口腔炎、結(jié)腸炎的治療方面發(fā)揮著重要作用。

1.1 關(guān)節(jié)炎

Chen等［2］用丹皮酚對(duì)大鼠踝關(guān)節(jié)內(nèi)注射尿酸單鈉晶體誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)丹皮酚通過降低滑膜組織中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和IL-6的表達(dá)，減輕大鼠踝關(guān)節(jié)充血、白細(xì)胞聚集、滑膜增生等關(guān)節(jié)病理?yè)p傷的程度，說(shuō)明丹皮酚對(duì)關(guān)節(jié)炎有明顯的抑制作用。成纖維樣滑膜細(xì)胞（FLS）在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Liu等［3］采用MTT法檢測(cè)TNF-α誘導(dǎo)的FLS增殖情況，結(jié)果表明丹皮酚預(yù)處理可抑制FLS的增殖并呈劑量依賴性。其作用機(jī)制可能是丹皮酚下調(diào)MicroRNA-155（miR-155）的表達(dá)，上調(diào)miR-155的直接靶標(biāo)叉形頭轉(zhuǎn)錄因子（FOXO3）的表達(dá)，進(jìn)而抑制FLS增殖和細(xì)胞因子IL-6和IL-1β的產(chǎn)生。Lou等［4］的研究表明，丹皮酚通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）、MMP-3、MMP-13 和環(huán)氧合酶-2（COX-2）的過度表達(dá)，說(shuō)明一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）可能是丹皮酚治療骨關(guān)節(jié)炎的潛在靶點(diǎn)。

1.2 皮膚炎癥

許多皮膚病與過度暴露于紫外線（SUV）之下有關(guān)，如皮膚炎、皮膚光老化以及皮膚癌等。Xue等［5］采用微尺度熱電泳法（MST）檢測(cè)丹皮酚與T-LAK細(xì)胞源性蛋白激酶（TOPK）的親和力。結(jié)果表明，丹皮酚可與TOPK結(jié)合并抑制其活性進(jìn)而減輕SUV誘導(dǎo)的皮膚炎癥，且對(duì)小鼠表皮細(xì)胞（JB6 Cl41）和人永生化表皮細(xì)胞（HaCat）無(wú)明顯的細(xì)胞毒性，表明TOPK可能是丹皮酚抑制SUV所導(dǎo)致的皮膚炎癥的潛在靶點(diǎn)之一。Sun等［6］研究了丹皮酚對(duì)SUV誘導(dǎo)的皮膚光老化的影響，證實(shí)了二氫硫辛酰胺脫氫酶（DLD）可調(diào)節(jié)核因子E2的相關(guān)因子2（Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE），說(shuō)明丹皮酚主要通過DLD/Nrf2/ARE途徑介導(dǎo)的間接細(xì)胞內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制來(lái)減少M(fèi)MP-1的產(chǎn)生，進(jìn)而改善皮膚光老化和黑色素沉著。Meng等［7］研究了丹皮酚對(duì)1-氯-2，4-二硝基苯誘導(dǎo)的小鼠特異性皮炎樣病變的作用，首次證明了丹皮酚通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減輕病變的嚴(yán)重程度、表皮厚度和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)，減少炎性因子的產(chǎn)生。此外，丹皮酚可降低免疫球蛋白E（IgE）水平，改變輔助性T細(xì)胞亞群（Th1/Th2）比值，糾正免疫系統(tǒng)的比例失衡，然而確切機(jī)制還需要進(jìn)一步研究闡明。

1.3 器官損傷

器官損傷與炎性因子的產(chǎn)生、分布存在密切聯(lián)系，丹皮酚在器官損傷修復(fù)過程中發(fā)揮著積極作用。對(duì)乙酰氨基酚（APAP）過量是藥物性急性肝功能衰竭最常見的原因。Ding等［8］采用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR法檢測(cè)促炎癥因子mRNA的表達(dá)水平，探討丹皮酚對(duì)APAP誘導(dǎo)的小鼠肝毒性的影響，說(shuō)明丹皮酚可顯著降低TNF-α、 單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、 IL-1β和IL-6 mRNA表達(dá)，減輕炎癥損傷。此外，探討APAP/H2O2所致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，表明丹皮酚通過減少肝細(xì)胞活性氧（ROS）的產(chǎn)生，從而減輕藥物誘導(dǎo)的肝損傷。Smads家族蛋白在將轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）信號(hào)從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用。Wu等［9］和Gong等［10］發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可通過抑制TGF-β/Smad3信號(hào)通路，減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)來(lái)保護(hù)肝纖維化。Wang等［11］以慢性低氧性肺動(dòng)脈高壓大鼠模型為研究對(duì)象，首次證實(shí)了丹皮酚對(duì)缺氧所致的線粒體損傷具有保護(hù)作用，并通過過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子1α（PGC-1α）逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓狀態(tài)下的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡。Liu等［12］證實(shí)了丹皮酚可激活高遷移率族蛋白1（HMGB1）介導(dǎo)的NF-κB/p65信號(hào)通路在急性肺損傷發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，說(shuō)明HMGB1可能是丹皮酚治療休克性急性肺損傷的潛在靶點(diǎn)之一。為探討丹皮酚減輕鉛中毒致小鼠腎炎性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，Liu等［13］研究表明，丹皮酚可能通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）/糖原合成酶激酶-3（GSK-3）途徑抑制氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腎臟損傷。Hafez等［14］研究表明，丹皮酚通過上調(diào)血紅素加氧酶-1（HO-1）和NAD（P）H醌氧化還原酶1（NQO1）蛋白的表達(dá)，降低NF-κB、IL-1β和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase3）的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化、抗炎和抗凋亡作用，最終減輕消炎痛誘導(dǎo)的大鼠胃潰瘍。

1.4 牙周炎和口腔炎

牙周炎是一種與破骨細(xì)胞密切相關(guān)的牙周組織炎性疾?。?5］。Li等［16］研究了丹皮酚對(duì)結(jié)扎誘導(dǎo)大鼠牙周炎的抑制作用，可能是通過調(diào)節(jié)Nrf2/NF-κB/活化T-細(xì)胞核因子1（NFATc1）通路并下調(diào)NF-κB受體活化因子（RANK）的表達(dá)來(lái)抑制大鼠牙槽骨表面破骨細(xì)胞的形成，進(jìn)而減輕牙周炎所致的骨破壞，說(shuō)明Nrf2可能是丹皮酚抑制破骨細(xì)胞生成的靶點(diǎn)。放射性口腔黏膜炎是影響腫瘤患者接受放射治療的重要因素，尤其是頭頸部腫瘤。Yang等［17］以20Gy X射線照射大鼠顱骨，建立口腔粘膜炎模型，基于該模型證明了丹皮酚聯(lián)合蛻皮甾酮對(duì)放射性口腔粘膜炎的療效優(yōu)于單獨(dú)使用蛻皮甾酮，其作用途徑是抑制NF-κB信號(hào)通路。分子對(duì)接實(shí)驗(yàn)表明，丹皮酚與絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶/核酸內(nèi)切酶IRE1（ERN1）、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22（PTPN22）具有較高的親和力，可能是丹皮酚發(fā)揮作用的分子靶標(biāo)。

1.5 結(jié)腸炎

Zong等［18］研究了丹皮酚對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠的作用，發(fā)現(xiàn)丹皮酚（200 mg·kg-1，400 mg·kg-1）劑量組可減輕大鼠的炎癥程度，顯著降低小鼠結(jié)腸重量/長(zhǎng)度比、疾病活躍度指數(shù)以及結(jié)腸組織病理學(xué)評(píng)分。同時(shí)，該劑量治療顯著降低了小鼠血清中IL-6和IL-17的水平，顯著升高了TGF-β1的水平。Jin等［19］研究表明，丹皮酚及其體內(nèi)代謝產(chǎn)物具有明顯的抗炎和抗氧化作用，可有效干預(yù)硫酸葡聚糖鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎，其機(jī)制可能與阻斷MAPK/ERK/p38信號(hào)通路有關(guān)。

綜上所述，TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、miR-155、NO、PGE2、TOPK、MCP-1、PGC-1α、HMGB1、HO-1、NQO1、RANK、Nrf2、PLEC、ERN1、PARP1、PTPN22等分子，以及PI3K/Akt/NF-κB、DLD/Nrf2/ARE、MAPK/ERK/p38、TGF-β/Smad3、NF-κB/p65、AMPK/GSK-3、Nrf2/NF-κB/ NFATc1等信號(hào)通路，在丹皮酚治療關(guān)節(jié)炎、皮膚炎癥、器官損傷、牙周炎和口腔炎、結(jié)腸炎等方面發(fā)揮了重要作用。NO、PGE2、TOPK、Nrf2、PLEC、ERN1、PARP1、PTPN22可能是丹皮酚治療相關(guān)炎癥性疾病的重要靶點(diǎn)。

2 神經(jīng)保護(hù)

很多神經(jīng)系統(tǒng)性疾病與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)有著密切關(guān)系。研究表明，丹皮酚具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用，是改善神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾?。ㄈ缟窠?jīng)毒性、帕金森病、抑郁癥、腦缺血性損傷、癲癇以及早衰等）的潛在治療藥物。

Jin等［20］研究表明，丹皮酚可有效調(diào)節(jié)c-Jun氨基末端激酶（JNK）/ERK/p38MAPK的信號(hào)通路和組蛋白乙?；瘉?lái)抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕異氟醚誘導(dǎo)的新生大鼠麻醉性神經(jīng)毒性。Ye等［21］探討了丹皮酚對(duì)帕金森病的影響，發(fā)現(xiàn)丹皮酚通過抑制JNK/ERK相關(guān)信號(hào)通路的激活，保護(hù)星形膠質(zhì)細(xì)胞免于凋亡。此外，丹皮酚可提高海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥，發(fā)揮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)作用［22］。Zhu等［23］以丹皮酚對(duì)慢性不可預(yù)知的輕度應(yīng)激（CUMS）抑郁癥大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，證實(shí)了丹皮酚具有抗抑郁活性，其作用機(jī)制可能部分通過BDNF-Ras相關(guān)的C3肉毒菌毒素底物1（Rac1）/ Ras同源基因家族成員A（RhoA）途徑調(diào)節(jié)絲切蛋白1（Cofilin1）的活性，減少海馬CA1區(qū)和DG區(qū)樹突萎縮和樹突棘丟失，從而減輕抑郁樣行為。Zhao等［24］建立了短暫性腦缺血大鼠模型，觀察到丹皮酚具有保護(hù)腦缺血性損傷的作用，該作用與小膠質(zhì)細(xì)胞活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖密切相關(guān)。眾所周知，氧化應(yīng)激反應(yīng)可影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引發(fā)細(xì)胞炎癥、衰老甚至凋亡。Liu等［25］研究了丹皮酚對(duì)癲癇的作用，發(fā)現(xiàn)丹皮酚可通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)改善癲癇大鼠神經(jīng)元丟失和凋亡，發(fā)揮抗驚厥和神經(jīng)保護(hù)作用。Yang等［26］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能顯著提高H2O2誘導(dǎo)衰老型MRC-5細(xì)胞的存活率，其作用途徑可能是增加Nrf2的核轉(zhuǎn)位，并激活其下游的抗氧化酶，從而降低了細(xì)胞內(nèi)的ROS水平。

由此可見，丹皮酚可通過JNK/ERK/p38MAPK、BDNF-Rac1/RhoA、Nrf2等途徑減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，有望成為帕金森病、抑郁癥、腦缺血性損傷、癲癇以及早衰等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療藥物。

3 抗腫瘤

20世紀(jì)90年代，研究者首次證明丹皮酚有抗腫瘤作用且對(duì)結(jié)腸癌有療效［27］。丹皮酚在單獨(dú)治療前列腺癌、胃癌、口腔癌和骨肉瘤等方面具有巨大的潛力。此外，它還有放射增敏、減輕抗腫瘤藥的副作用和逆轉(zhuǎn)抗腫瘤藥耐藥性等協(xié)同作用。

3.1 抗腫瘤作用

Xu等［28］以皮下注射DU145細(xì)胞混懸液建立小鼠異種移植瘤模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹皮酚可明顯減輕前列腺腫瘤的重量且使其在體內(nèi)有良好的吸收，其抗腫瘤作用可能與抑制PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)。Fu等［29］分析了丹皮酚與STITCH數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄的胃癌（GC）基因的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體2（ERBB2）分子可能是丹皮酚作用于胃癌的潛在核心靶點(diǎn)。此外，檢測(cè)丹皮酚對(duì)SGC-7901胃癌細(xì)胞活力的影響，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞形態(tài)變化明顯且凋亡率增加，并呈量效關(guān)系。其機(jī)制可能與下調(diào)ERBB2表達(dá)、抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。Lyu等［30］證實(shí)丹皮酚可顯著下調(diào)MMP-2和MMP-9蛋白的表達(dá)水平，從而抑制BGC823細(xì)胞的侵襲和遷移，說(shuō)明MMP-2和MMP-9可能是丹皮酚治療癌癥的潛在靶點(diǎn)。Zhou等［31］探討丹皮酚抗骨肉瘤的作用機(jī)制，初步解釋了丹皮酚通過阻斷Toll樣受體4（TLR4）/MAPK/NF-κB通路抑制小鼠骨肉瘤的生長(zhǎng)、遷移和侵襲能力。Gao等［32］研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚通過阻斷Akt/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）通路誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞A2780和SKOV3的保護(hù)性自噬，并促進(jìn)其凋亡，但對(duì)正常卵巢癌上皮細(xì)胞的毒性較小。Ramachandhiran等［33］采用敘利亞金黃地鼠口腔腫瘤模型，證實(shí)了丹皮酚可通過抑制突變型p53和COX-2的蛋白表達(dá)，增強(qiáng)caspase-9的表達(dá)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.2 協(xié)同抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可發(fā)揮減輕抗腫瘤藥物副作用、減輕耐藥性及增強(qiáng)放射療效等協(xié)同抗腫瘤作用。心臟毒性、肝腎損傷等毒副作用限制了部分抗腫瘤藥物在化療中的臨床應(yīng)用［34］。Wu等［35］采用藥物注射制備小鼠肝毒性損傷模型，發(fā)現(xiàn)丹皮酚可通過抑制PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路降低肝細(xì)胞凋亡，改善肝功能?？鼓[瘤藥阿霉素通過抑制單次跨膜受體蛋白Notch1的信號(hào)通路促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、肥大和纖維化，進(jìn)而產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性。研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可重新激活Notch1，保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕其心臟毒性作用［36］。紫杉醇是乳腺癌臨床化療常用的一線抗腫瘤藥物，然而化療中出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象限制了其應(yīng)用。Zhang等［37］研究表明，丹皮酚可通過下調(diào)SET/蛋白磷酸酶2A（PP2A）/Akt通路逆轉(zhuǎn)紫杉醇的耐藥表型P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）、多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1）和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC），并首次提出SET蛋白可作為丹皮酚逆轉(zhuǎn)紫杉醇耐藥性潛在的分子靶點(diǎn)，但是此結(jié)論缺乏動(dòng)物模型和人類臨床試驗(yàn)研究。放射治療是治療實(shí)體瘤的一種重要而有效的方法，為增強(qiáng)放射療效和對(duì)腫瘤的有效控制，開發(fā)新的增敏劑是至關(guān)重要的。丹皮酚通過調(diào)節(jié)輻射耐受的關(guān)鍵途徑，即缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)輻射后的卵巢癌細(xì)胞凋亡［38］。

總之，丹皮酚可通過調(diào)節(jié)TLR4/MAPK/NF-κB、PI3K/Akt/NF-κB、SET/PP2A/Akt、HIF-1α/VEGF、PI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路影響腫瘤的生長(zhǎng)、遷移和侵襲等，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。此外，ERBB2、MMP-2、MMP-9、Notch1、SET可能是丹皮酚發(fā)揮抗腫瘤作用的潛在靶點(diǎn)。

4 抗心血管疾病

心血管疾病是危害人類健康的嚴(yán)重疾病，研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚在治療動(dòng)脈粥樣硬化（AS）、改善血管內(nèi)皮功能和減輕心肌損傷方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

Yuan等［39］研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可通過調(diào)節(jié)miR-126介導(dǎo)的PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路抑制單核細(xì)胞與氧化低密度脂蛋白損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附，說(shuō)明miR-126是丹皮酚抑制血管內(nèi)皮損傷的潛在靶點(diǎn)之一。Liu等［40］通過喂養(yǎng)高膽固醇飼料建立動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型，探討丹皮酚對(duì)炎癥反應(yīng)的保護(hù)作用，結(jié)果表明，丹皮酚可增加miR-223的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的表達(dá)來(lái)改善AS小鼠主動(dòng)脈炎癥；體外實(shí)驗(yàn)表明，丹皮酚通過降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）炎性分子（IL-1、IL-6）和黏附分子（VCAM-1，ICAM-1）的表達(dá)水平，減少單核細(xì)胞與HUVECs的粘附。Wu等［41］研究表明，丹皮酚可誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞自噬，激活A(yù)MPK/mTOR信號(hào)通路，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖。然而，丹皮酚能否在體內(nèi)誘導(dǎo)適度的自噬有待進(jìn)一步研究。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙，與多種心血管疾病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮功能障礙的研究中［42］發(fā)現(xiàn)，丹皮酚可抑制TLR4和骨形態(tài)發(fā)生蛋白4（BMP4）的表達(dá)，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Li等［43］以丹皮酚聯(lián)合丹參素對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌損傷大鼠模型進(jìn)行干預(yù)，研究發(fā)現(xiàn)，丹皮酚與丹參素聯(lián)合預(yù)處理對(duì)大鼠心肌損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制是通過激活Nrf2/HO-1和PI3K/Akt途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，microRNA（如miR-126和miR-223）、TLR4、BMP4可能是丹皮酚治療心血管疾病的潛在靶點(diǎn)。丹皮酚可通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt/NF-κB、Nrf2/HO-1、AMPK/mTOR等信號(hào)通路來(lái)改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌功能。

5 結(jié)束語(yǔ)

天然酚類化合物丹皮酚的抗炎活性一直是研究熱點(diǎn)，與丹皮酚調(diào)控多種細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥通路密切相關(guān)。多個(gè)潛在作用靶點(diǎn)及對(duì)多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)體現(xiàn)了丹皮酚多靶點(diǎn)、多活性作用的特性，將在治療相關(guān)疾病方面發(fā)揮重要作用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚衍生物也有多種藥理活性，如改善阿爾茨海默?。?4］、減輕急性肺損傷［45］、抗炎［46］、抗乙型肝炎病毒［47］、抗腫瘤［48］等。

綜上所述，丹皮酚具有獨(dú)特的藥用價(jià)值、廣泛的藥理活性和無(wú)明顯毒副作用等特點(diǎn)，目前臨床應(yīng)用主要集中在抗炎活性方面。針對(duì)丹皮酚其他藥理作用的開發(fā)，可通過丹皮酚的結(jié)構(gòu)修飾或劑型改造，進(jìn)而提高丹皮酚的溶解性和靶向性，擴(kuò)大其臨床適應(yīng)證。本文對(duì)丹皮酚在抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤、治療心血管疾病等方面的藥理作用及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，為丹皮酚的開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

［參考文獻(xiàn)］

［1］ HARADA M， YAMASHITA A. Pharmacological studies on the root bark of paeonia moutan. i. central effects of paeonol［J］. Yakugaku Zasshi， 1969， 89（9）： 1205-1211.

［2］ CHEN G， JIA P， YIN Z Y， et al. Paeonol ameliorates monosodium urate-induced arthritis in rats through inhibiting nuclear factor-kappaB-mediated proinflammatory cytokine production ［J］. Phytother Res， 2019， 33（11）： 2971-2978.

［3］ LIU N， FENG X， WANG W， et al. Paeonol protects against tnf-α-induced proliferation and cytokine release of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes by upregulating foxo3 through inhibition of mir-155 expression ［J］. Inflamm Res， 2017， 66（7）： 603-610.

［4］ LOU Y T， WANG C G， TANG Q， et al. Paeonol inhibits IL-1beta-induced inflammation via PI3K/Akt/NF-kappaB pathways： in vivo and vitro studies ［J］. Inflammation， 2017， 40（5）： 1698-1706.

［5］ XUE P P， WANG Y， ZENG F F， et al. Paeonol suppresses solar ultraviolet-induced skin inflammation by targeting T-LAK cell-originated protein kinase ［J］. Oncotarget， 2017， 8（16）： 27093-27104.

［6］ SUN Z W， DU J， WANG W B， et al. Paeonol extracted from paeonia suffruticosa andr. ameliorated UVB-induced skin photoaging via DLD/Nrf2/ARE and MAPK/AP-1 pathway ［J］. Phytother Res， 2018， 32（9）： 1741-1749.

［7］ MENG Y J， LIU Z R， ZHAI C Y， et al. Paeonol inhibits the development of 1chloro2，4dinitrobenzeneinduced atopic dermatitis via mast and T cells in BALB/c mice ［J］. Mol Med Rep， 2019， 19（4）： 3217-3229.

［8］ DING Y， LI Q， XU Y， et al. Attenuating oxidative stress by paeonol protected against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice ［J］. PLoS One， 2016， 11（5）： e0154375.

［9］ WU S， LIU L， YANG S， et al. Paeonol alleviates CCl4-induced liver fibrosis through suppression of hepatic stellate cells activation via inhibiting the TGF-beta/Smad3 signaling ［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol， 2019， 41（3）： 438-445.

［10］ GONG X B， YANG Y， HUANG L G， et al. Antioxidation， anti-inflammation and anti-apoptosis by paeonol in LPS/d-GalN-induced acute liver failure in mice ［J］. Int Immunopharmacol， 2017（46）： 124-132.

［11］ WANG D， DU Y， XU H， et al. Paeonol protects mitochondrial injury and prevents pulmonary vascular remodeling in hypoxia ［J］. Respir Physiol Neurobiol， 2019， 268： 103252.

［12］ LIU X， XU Q， MEI L， et al. Paeonol attenuates acute lung injury by inhibiting HMGB1 in lipopolysaccharide-induced shock rats ［J］. Int Immunopharmacol， 2018（61）： 169-177.

［13］ LIU C M， YANG H X， MA J Q， et al. Role of AMPK pathway in lead-induced endoplasmic reticulum stress in kidney and in paeonol-induced protection in mice ［J］. Food and Chemical Toxicology， 2018（122）： 87-94.

［14］ HAFEZ H M， MORSY M A， MOHAMED M Z， et al. Mechanisms underlying gastroprotective effect of paeonol against indomethacin-induced ulcer in rats ［J］. Hum Exp Toxicol， 2019， 38（5）： 510-518.

［15］ 陳筑，宿凌愷.丹皮酚對(duì)牙齦卟啉單胞菌誘導(dǎo)骨髓來(lái)源巨噬細(xì)胞功能的影響［J］.華西口腔醫(yī)學(xué)雜志，2017，35（2）：139-144.

［16］ LI J， LI Y P， PAN S， et al. Paeonol attenuates ligation-induced periodontitis in rats by inhibiting osteoclastogenesis via regulating Nrf2/NF-kappaB/NFATc1 signaling pathway ［J］. Biochimie， 2019， 156： 129-137.

［17］ YANG L， PAN J. Therapeutic effect of ecdysterone combine paeonol oral cavity direct administered on radiation-induced oral mucositis in rats［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（15）： 3800.

［18］ ZONG S Y， PU Y Q， XU B L， et al. Study on the physicochemical properties and anti-inflammatory effects of paeonol in rats with TNBS-induced ulcerative colitis ［J］. Int Immunopharmacol， 2017，42： 32-38.

［19］ JIN X， WANG J， XIA Z M， et al. Anti-inflammatory and anti-oxidative activities of paeonol and its metabolites through blocking mapk/erk/p38 signaling pathway ［J］. Inflammation， 2016，39（1）： 434-446.

［20］ JIN H Y， WANG M Y， WANG J M， et al. Paeonol attenuates isoflurane anesthesia-induced hippocampal neurotoxicity via modulation of JNK/ERK/P38MAPK pathway and regulates histone acetylation in neonatal rat ［J］. J Matern Fetal Neonatal Med，2020，33（1）： 81-91.

［21］ YE M S， YI Y X， WU S X， et al. Role of paeonol in an astrocyte model of parkinsons disease ［J］. Med Sci Monit， 2017， 23： 4740-4748.

［22］ SHI X， CHEN Y H， LIU H， et al. Therapeutic effects of paeonol on methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine/probenecid-induced Parkinsons disease in mice ［J］. Mol Med Rep， 2016，14（3）： 2397-2404.

［23］ ZHU X L， CHEN J J， HAN F， et al. Novel antidepressant effects of paeonol alleviate neuronal injury with concomitant alterations in BDNF， Rac1 and RhoA levels in chronic unpredictable mild stress rats ［J］. Psychopharmacology （Berl）， 2018，235（7）： 2177-2191.

［24］ ZHAO Y， FU B S， ZHANG X J， et al. Paeonol pretreatment attenuates cerebral ischemic injury via upregulating expression of pAkt， Nrf2， HO-1 and ameliorating BBB permeability in mice ［J］. Brain Res Bull，2014（109）： 61-67.

［25］ LIU D H， AGBO E， ZHANG S H， et al. Anticonvulsant and neuroprotective effects of paeonol in epileptic rats ［J］. Neurochem Res， 2019，44（11）： 2556-2565.

［26］ YANG L， XING S， WANG K， et al. Paeonol attenuates aging MRC-5 cells and inhibits epithelial-mesenchymal transition of premalignant HaCaT cells induced by aging MRC-5 cell-conditioned medium ［J］. Mol Cell Biochem， 2018，439（1-2）： 117-129.

［27］ CHUNG J G. Paeonol promotion of DNA adduct formation and arylamines N-acetyltransferase activity in human colon tumour cells ［J］. 1999，37（4）： 327-334.

［28］ XU Y， ZHU J Y， LEI Z M， et al. Anti-proliferative effects of paeonol on human prostate cancer cell lines DU145 and PC-3 ［J］. J Physiol Biochem， 2017，73（2）： 157-165.

［29］ FU J， YU L H， LUO J， et al. Paeonol induces the apoptosis of the SGC7901 gastric cancer cell line by downregulating ERBB2 and inhibiting the NFkappaB signaling pathway ［J］. Int J Mol Med， 2018，42（3）： 1473-1483.

［30］ LYU Z K， LI C L， JIN Y， et al. Paeonol exerts potential activities to inhibit the growth， migration and invasion of human gastric cancer BGC823 cells via downregulating MMP2 and MMP9 ［J］. Mol Med Rep， 2017，16（5）： 7513-7519.

［31］ ZHOU J G， LIU Q L， QIAN R， et al. Paeonol antagonizes oncogenesis of osteosarcoma by inhibiting the function of TLR4/MAPK/NF-kappaB pathway ［J］. Acta Histochem， 2020，122（1）：151455.

［32］ GAO L K， WANG Z， LU D H， et al. Paeonol induces cytoprotective autophagy via blocking the Akt/mTOR pathway in ovarian cancer cells ［J］. Cell Death Dis， 2019，10（8）： 609.

［33］ RAMACHANDHIRAN D， VINOTHKUMAR V， BABUKUMAR S. Paeonol exhibits anti-tumor effects by apoptotic and anti-inflammatory activities in 7，12-dimethylbenz（a）anthracene induced oral carcinogenesis ［J］. Biotech Histochem，2018，94（1）： 1-16.

［34］ WU J， XU L， SUN C， et al. Paeonol alleviates epirubicin-induced renal injury in mice by regulating Nrf2 and NF-κB pathways ［J］. Eur J Pharmacol， 2017，795：84-93.

［35］ WU J， XUE X， ZHANG B， et al. The protective effects of paeonol against epirubicin-induced hepatotoxicity in 4T1-tumor bearing mice via inhibition of the PI3K/Akt/NF-kB pathway ［J］. Chem-Biol Interact，2016，244： 1-8.

［36］ SYEDA T A I， BALASUBRAMANIAN T P P， SUDHAKARAN R， et al. Paeonol reverses adriamycin induced cardiac pathological remodeling through notch1 signaling reactivation in H9c2 cells and adult zebrafish heart［J］. Chem Res Toxicol， 2020，33（2）：312-323.

［37］ ZHANG W P， CAI J X， CHEN S Y， et al. Paclitaxel resistance in MCF-7/PTX cells is reversed by paeonol through suppression of the SET/phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway ［J］. Mol Med Rep， 2015，12（1）：1506-1514.

［38］ ZHOU H M， SUN Q X， CHENG Y. Paeonol enhances the sensitivity of human ovarian cancer cells to radiotherapy-induced apoptosis due to downregulation of the phosphatidylinositol-3-kinase/Akt/phosphatase and tensin homolog pathway and inhibition of vascular endothelial growth factor ［J］. Exp Ther Med， 2017，14（4）：3213-3220.

［39］ YUAN X S， CHEN J， DAI M J. Paeonol promotes microRNA-126 expression to inhibit monocyte adhesion to ox-LDL-injured vascular endothelial cells and block the activation of the PI3K/Akt/NF-kappaB pathway ［J］. Int J Mol Med， 2016，38（6）：1871-1878.

［40］ LIU Y R， LI C， WU H F， et al. Paeonol attenuated inflammatory response of endothelial cells via stimulating monocytes-derived exosomal microRNA-223 ［J］. Front Pharmacol， 2018，9：1105.

［41］ WU H F， SONG A， HU W J， et al. The anti-atherosclerotic effect of paeonol against vascular smooth muscle cell proliferation by up-regulation of autophagy via the ampk/mtor signaling pathway ［J］. Front Pharmacol， 2017（8）：948.

［42］ CHOY K W， LAU Y S， MURUGAN D， et al. Paeonol attenuates lps-induced endothelial dysfunction and apoptosis by inhibiting bmp4 and tlr4 signaling simultaneously but independently［J］. J Pharmacol Exp Ther， 2018，364（3）：420-432.

［43］ LI H， SONG F， DUAN L R， et al. Paeonol and danshensu combination attenuates apoptosis in myocardial infarcted rats by inhibiting oxidative stress： roles of Nrf2/HO-1 and PI3K/Akt pathway ［J］. Sci Rep，2016，6：23693.

［44］ HAN F， ZHUANG T T， CHEN J J， et al. Novel derivative of paeonol， paeononlsilatie sodium， alleviates behavioral damage and hippocampal dendritic injury in Alzheimers disease concurrent with cofilin1/phosphorylated-cofilin1 and RAC1/CDC42 alterations in rats ［J］. PLoS One， 2017，12（9）：e0185102.

［45］ FU P K， YANG C Y， HUANG S C， et al. Evaluation of LPS-induced acute lung injury attenuation in rats by aminothiazole-paeonol derivatives［J］. Molecules， 2017，22（10）：1605.

［46］ HUANG L G， ZHANG B S， YANG Y， et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of paeonol analogues in the murine model of complete Freunds adjuvant induced arthritis ［J］. Bioorg Med Chem Lett， 2016，26（21）：5218-5221.

［47］ HUANG T J， CHUANG H， LIANG Y C， et al. Design， synthesis， and bioevaluation of paeonol derivatives as potential anti-HBV agents ［J］. Eur J Med Chem， 2015，90：428-435.

［48］ TSAI C Y， KAPOOR M， HUANG Y P， et al. Synthesis and evaluation of aminothiazole-paeonol derivatives as potential anticancer agents ［J］. Molecules， 2016，21（2）：145.

（責(zé)任編輯 柴 智）

［收稿日期］ 2022-08-16

［作者簡(jiǎn)介］ 祁建宏（1995—），男，山東煙臺(tái)人，山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院碩士研究生，主要研究方向?yàn)榭共《舅幬锖Y選及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究；董芳旭（2000—），男，山東威海人，山東中醫(yī)藥大學(xué)外國(guó)語(yǔ)學(xué)院學(xué)生，主要研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥翻譯與跨文化傳播。E-mail：qjh951024@163.com