當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變Meta分析

劉海洋 馬國慶

【摘 要】 目的：對當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床有效性及安全性進行系統(tǒng)評價。方法：檢索CNKI、萬方、VIP、PubMed 等數(shù)據(jù)庫，檢索時間自建庫以來至 2021年10月。采用偏倚風險評價表進行質(zhì)量評價，并采用RevMan 5.4軟件進行薈萃分析。結(jié)果：最終納入共12個臨床研究，1066名患者，包括試驗組536 名，對照組530 名。薈萃分析顯示，試驗組在改善患者總有效率、腓總神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度、腓總神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度、正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度、正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度、脛神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度、脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度方面均優(yōu)于對照組，結(jié)果有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論：當歸四逆湯治療 DPN，能夠改善周圍神經(jīng)傳導速度，提高臨床有效率，且不良反應發(fā)生率低。

【關(guān)鍵詞】 當歸四逆湯；甲鈷胺; 糖尿病周圍神經(jīng)病變; 隨機對照試驗; Meta分析

【中圖分類號】R587.2?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）02-0099-07

Meta-analysis on Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy with Danggui Sini Decoction Combined with Mecobalamin

LIUHaiyang1 MA Guoqing2*

1.Heilongjiang Chinese Medicine Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin150040，China；

2.Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine， Harbin150000，China

Abstract：Objective To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Danggui Sini Decoction in the treatment of diabetic peripheral neuropathy.Methods CNKI， Wanfang， VIP， PubMed and other databases were retrieved from the database until October 2021. Quality was assessed using a bias risk scale， and meta-analysis was performed using RevMan5.4 software.Results A total of 12 clinical studies were finally included， and 1066 patients were included， including 536 patients in the experimental group and 530 patients in the control group. Meta-analysis showed that the experimental group improved the total effective rate ， common peroneal motor nerve conduction velocity ， common peroneal sensory nerve conduction velocity ， median motor nerve conduction velocity ， median sensory nerve conduction velocity ， tibial motor nerve conduction velocity ， the tibial nerve sensory nerve conduction velocity ， and the results were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion Danggui Sini Decoction can improve the peripheral nerve conduction velocity and clinical efficiency in the treatment of DPN with low incidence of adverse reactions.

Keywords：Diabetic Peripheral Neuropathy;Danggui Decoction Tang;Mecobalamin;Ｒandomized Controlled Trial;Meta Analysis

糖尿病周圍神經(jīng)病變 （diabetic peripheral neuropathy，DPN） 已成為糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥之一，新確診2型糖尿病患者的DPN發(fā)病率為 10％～15％，糖尿病病程10 年以上者的 DPN 患病率則大于50%［1］。DPN發(fā)病初期癥狀不明顯，不易被重視，隨著病情進展，出現(xiàn)雙側(cè)肢體麻木，疼痛，漸致肌肉痿軟不用［2］。西醫(yī)學認為高血糖與DPN發(fā)病密切相關(guān)。其發(fā)病因素還主要與代謝紊亂、微血管循環(huán)障礙、神經(jīng)營養(yǎng)失調(diào)、遺傳因素等有關(guān)［3］。治療以控制血糖穩(wěn)定為主，聯(lián)合使用營養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)代謝紊亂及止疼藥，具有一定療效，但存在頭暈頭痛、藥物成癮等不良反應，影響患者的生活質(zhì)量［4］。

在2010年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的診療方案中，將其命名為“消渴病痹癥”［5］。當歸四逆湯是《傷寒論》中的名方，藥用當歸、芍藥、桂枝、細辛、通草、炙甘草、大棗［6］，具有溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈的作用。有研究［7］推薦使用當歸四逆湯湯劑的藥物劑量為桂枝9 g，當歸9 g，白芍9 g，細辛9 g，木通6 g，甘草6 g，大棗4枚，日3次。此方也不僅用于內(nèi)科疾病，對于外、婦、兒、骨傷等各科病癥，凡屬素體血虛陽虛、兼有寒邪凝滯者，均可使用本方加減［8-9］。

臨床上常用當歸四逆湯治療陽虛寒凝型DPN。本研究檢索范圍為自數(shù)據(jù)庫成立以來的當歸四逆湯治療 DPN 的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），通過當歸四逆湯治療 DPN 的有效性及安全性的Meta分析，為臨床運用提供循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 中文文獻檢索CNKI、萬方、VIP等數(shù)據(jù)庫; 英文文獻檢索 Embase、PubMed等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞“當歸四逆湯” “甲鈷胺”“臨床隨機試驗”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”；英文檢索詞“ Diabetic peripheral neuropathy”“Danggui Sini Tang”“Mecobalamin”“Randomized controlled trial（RCT）”。檢索時間為自各數(shù)據(jù)庫成立以來至 2021 年 10月。

1.2 文獻納入標準

1.2.1 研究類型 RCT研究。

1.2.2 研究對象 明確診斷為DPN的患者。

1.2.3 干預措施 兩組均采用糖尿病基礎(chǔ)治療。對照組單純使用甲鈷胺進行治療，試驗組使用當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺進行治療。

1.2.4 結(jié)局指標 包括臨床有效率、腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導速度（MNCV）及感覺神經(jīng)傳導速度（SNCV）。

1.3 文獻排除標準 ①經(jīng)驗總結(jié)、綜述、動物實驗等非隨機對照試驗 ；②重復發(fā)表的文獻; ③研究對象未明確診斷的文獻; ④聯(lián)合其他中藥及針灸治療的文獻；⑤結(jié)局指標報道不全的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)提取 對最終納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取。提取數(shù)據(jù)： 第一作者、發(fā)表年份、樣本量、干預措施、療程、結(jié)局指標、不良反應，并據(jù)此歸納成 Excel 表格。

1.5 質(zhì)量評價 采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險表進行研究質(zhì)量評估。采用“High risk”（高風險） 、“Low risk”（低風險） 和“Unclear”（風險不明） 對各研究中隨機分配方案的如何產(chǎn)生、是否隱蔽分組、是否對患者和醫(yī)生實施盲法、是否對結(jié)果評價實施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、結(jié)果報告是否有選擇性和是否存在其他偏倚來源 7 個項目進行評估。

1.6 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計學方法使用 RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類數(shù)據(jù)采用相對危險度（relative risk，RR） 表示，連續(xù)性變量采用均數(shù)差值（mean difference，MD） 表示，均給出95% 置信區(qū)間（confidence interval，CI）。異質(zhì)性檢驗： 當各項研究數(shù)據(jù)具有較低異質(zhì)性（I2＜50%，P＞0.1） ，采用固定效應模型（fixed effect model，F(xiàn)EM） 整合數(shù)據(jù); 各研究存在較高異質(zhì)性（P≤0.1，I2≥50%），采用隨機效應模型（random effect model，REM） 整合數(shù)據(jù)，并對異質(zhì)性來源進一步分析。P＜0.05提示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選的結(jié)果 檢索文獻共532篇，剔除重復及不符合納入標準文獻，最終納入文獻12篇。篩選流程如圖1所示。

2.2 納入文獻的情況 最終納入1066名患者，包括試驗組536名，對照組530名，納入研究文獻的基本情況見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評估 納入的12篇文獻中，其中3篇文獻［14，16，20］提及隨機分組，5 篇文獻［12，15，18-19，21］按隨機數(shù)字表分組，4篇文獻［10-11，13，17］未提及隨機分組。所有文獻均未描述隱蔽分組及盲法，數(shù)據(jù)均報告完整。偏倚風險分析結(jié)果如圖2及圖3所示。

2.4 統(tǒng)計分析結(jié)果

2.4.1 臨床有效率 納入研究的文獻中共有9篇［10-11，13-14，16-19，21］報道了臨床有效率的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P=0.85，I2=0%。提示各研究結(jié)果之間不存在異質(zhì)性，使用固定效應模型分析。丁偉2016［10］、嚴傳亮2015［11］、張磊2019［13］這3項研究RR值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學意義。合并結(jié)果顯示［RR=1.30，95%CI（1.22，1.40），Ｚ檢驗（Ｚ＝7.38），P<0.00001］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在改善臨床療效方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖4所示。

2.4.2 腓總神經(jīng)MNCV 納入的研究中共有11篇［10-21］研究報道了腓總神經(jīng)MNCV的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=88%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。王平2017［15］的研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學意義。合并結(jié)果顯示［MD=5.75，95%CI（4.50，6.99），Ｚ檢驗（Ｚ＝9.07），P<0.00001］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在腓總神經(jīng)MNCV方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖5所示。

2.4.3 腓總神經(jīng)SNCV 納入的研究中共有11篇［10-21］研究報道了腓總神經(jīng)SNCV的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=92%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。合并結(jié)果顯示［MD=5.61，95%CI（4.09，7.13），Ｚ檢驗（Ｚ＝7.24），P<0.00001］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在腓總神經(jīng)SNCV方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖6所示。

2.4.4 正中神經(jīng)MNCV 納入的研究中共有6篇［11，15-16，18-20］研究報道了正中神經(jīng)MNCV的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=81%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。王平2017［15］、陳專心2019［18］兩項研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學意義。合并結(jié)果顯示［MD=3.38，95%CI（1.84，4.92），Ｚ檢驗（Ｚ＝4.31），P<0.00001］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在正中神經(jīng)MNCV方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖7所示。

2.4.5 正中神經(jīng)SNCV 納入的研究中共有6篇［11，15-16，18-20］研究報道了正中神經(jīng)SNCV的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=86%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。王平2017［15］的研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學意義。合并結(jié)果顯示［MD=3.33，95%CI（1.83，4.83），Ｚ檢驗（Ｚ＝4.35），P<0.00001］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在正中神經(jīng)SNCV方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖8所示。

2.4.6 脛神經(jīng)MNCV 納入的研究中共有4篇［10，13，15，18］研究報道了脛神經(jīng)MNCV的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P=0.31，I2=17%。提示各研究結(jié)果間存在之間可能輕微異質(zhì)性，故使用固定效應模型分析。合并結(jié)果顯示［MD=6.87，95%CI（6.03，7.72），Ｚ檢驗（Ｚ＝15.97），P<0.00001］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在脛神經(jīng)MNCV方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖9所示。

2.4.7 脛神經(jīng)SNCV 納入的研究中共有4篇［10，13，15，18］研究報道了脛神經(jīng)SNCV的評價指標，異質(zhì)性檢驗顯示P<0.00001，I2=94%。提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。陳專心2019［18］的研究的MD值95%CI與等效線相交，兩組對比無統(tǒng)計學意義。合并結(jié)果顯示［MD=5.80，95%CI（2.26，9.34），Ｚ檢驗（Ｚ＝3.21），P=0.001，］，兩組間差異有統(tǒng)計學意義，在正中神經(jīng)SNCV方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療效果優(yōu)于單純使用甲鈷胺。如圖10所示。

2.4.8 發(fā)表偏倚分析 使用臨床療效作為主要結(jié)局指標繪制漏斗圖，該漏斗圖表明可能會有發(fā)表偏倚的存在。如圖11所示。

2.5 安全性分析 納入的12項研究中，有3 篇［12，16，19］文獻未出現(xiàn)不良反應，有1篇［14］文獻出現(xiàn)不良反應。其余研究中未明確說明是否不良反應的出現(xiàn)。所以當歸四逆湯治療 DPN 出現(xiàn)不良反應較少，其安全性還需進一步研究證實。

3 討論

DPN臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)受損，出現(xiàn)感覺、運動及自主神經(jīng)異常，其中感覺障礙最明顯。主要包括手套-襪套樣感覺異常，麻木感、瘙癢感、蟻爬感；刀割樣、燒灼樣疼痛；溫度、觸覺感覺減退；深感覺異常。中醫(yī)認為DPN由于消渴病日久，臟腑虛損，氣機阻滯，血凝不暢，脈絡(luò)痹阻，筋脈失養(yǎng)所致［22］。與中醫(yī)“久病入絡(luò)”的理論相吻合，治宜溫陽散寒、活血通絡(luò)［23］。故選用具有溫經(jīng)散寒，養(yǎng)血通脈功效的的當歸四逆湯進行治療。本方以桂枝湯為底方，可化氣調(diào)陰陽，加當歸且倍大棗以補益氣血，細辛、通草溫通經(jīng)脈［24］。

藥理學實驗［25］表明，當歸四逆湯具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗凝、擴張末梢血管等作用。當歸四逆湯治療DPN 具有多靶點、多途徑作用特點［26-27］。研究［28］表明，當歸四逆湯能夠抑制水通道蛋白１表達，減少神經(jīng)水腫引起的缺氧性損傷，并調(diào)節(jié)信號通路相關(guān)因子的表達，從而改善微循環(huán)，所以當歸四逆湯能夠發(fā)揮良好治療作用。當歸具有促進血液系統(tǒng)，抗動脈粥樣硬化的造血功能，增強免疫的作用［29］；桂枝具有抗炎、抗病毒的作用［30］；白芍具有鎮(zhèn)痛，抗血栓，促進造血的作用［31］。細辛具有抗炎，鎮(zhèn)痛，擴血管，抗氧化等藥理作用［32］；大棗具有促進造血及增強免疫力的作用［33］。

Meta分析結(jié)果顯示，在提高臨床療效及改善周圍神經(jīng)速度傳導速度方面，當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺治療 DPN 較單純使用甲鈷胺治療療效更加顯著。本研究顯示在整合腓總、正中及脛神經(jīng)傳導速度數(shù)據(jù)時存在異質(zhì)性，可能與不同臨床實驗的藥物劑量差異、療程長短及患者的病情輕重有關(guān)。由此可得出結(jié)論，當歸四逆湯治療 DPN 能提高治療有效率，且不良反應發(fā)生率較低。但本次納入研究多數(shù)為質(zhì)量較低且治療時間較短的小樣本隨機對照試驗，且存在發(fā)表偏倚，故還需高質(zhì)量、大樣本、長療程的臨床研究來進一步證實此結(jié)論。

參考文獻

［1］中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2020年版）［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2021，41（5）：482-548.

［2］ 王秀閣，倪青，龐國明.糖尿病周圍神經(jīng)病變病證結(jié)合診療指南［J］.中醫(yī)雜志，2021，62（18）：1648-1656.

［3］ 趙天奇，張?zhí)m.糖尿病周圍神經(jīng)病變中西醫(yī)診治研究進展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2018，20（11）：216-219.

［4］ 周方圓，楊宇峰，石巖.糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床研究進展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2017，19（12）：217-220.

［5］ 國家中醫(yī)藥管理局.22個專業(yè)95個病種中醫(yī)診療方案［M］.北京：中國中醫(yī)藥出版社，2010：177.

［6］ 張仲景，王叔和，成無己，等.注解傷寒論［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：166-167.

［7］ 曾妮，吳承艷，王進.經(jīng)典名方當歸四逆湯的藥物劑量考證［J］.中草藥，2021，52（21）：6648-6655.

［8］ 季曉潔，曹敏，華文進.當歸四逆湯臨床治驗［J］.上海中醫(yī)藥雜志，2018，52（1）：28-30.

［9］ 蔡琳.當歸四逆湯治療內(nèi)科疾病研究進展［J］.世界最新醫(yī)學信息文摘，2019，19（93）：42-43.

［10］丁偉，陳韋，李京.當歸四逆湯治療寒凝血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2016，18（9）：123-125.

［11］ 嚴傳亮.中西醫(yī)結(jié)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效分析［J］.實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2015，15（6）：60，67.

［12］ 吳美娟，杜非洲，陳憶飛，等.當歸四逆湯對糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)傳導速度及AEGs、Cys-C、Hcy水平的影響［J］.世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2018，20（9）：1673-1678.

［13］ 張磊.當歸四逆湯治療寒凝血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床觀察［J］.光明中醫(yī)，2019，34（14）：2178-2180.

［14］ 李健.當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的影響［J］.實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2020，20（7）：18-19.

［15］ 王平，崔鵬，洪楊洋.“當歸四逆湯”治療寒凝血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變優(yōu)效性的臨床觀察［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2017，35（3）：661-664.

［16］ 賀婀楠.糖尿病周圍神經(jīng)病變應用當歸四逆湯的治療效果研究［J］.糖尿病新世界，2018，21（4）：175-176.

［17］ 錢彩鳳，梁海明.當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效研究［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2016，35（8）：33.

［18］ 陳專心.當歸四逆湯聯(lián)合甲鈷胺片治療寒凝血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究［J］.新中醫(yī)，2019，51（3）：49-51.

［19］ 陳威妮，劉志龍，段素靜，等.當歸四逆湯對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者神經(jīng)傳導速度和踝肱指數(shù)的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2016，36（7）：62-64.

［20］ 陳玲，梁巧巧，張揚，等.加味當歸四逆湯佐治寒凝血瘀型糖尿病周圍神經(jīng)病變62例［J］.浙江中醫(yī)雜志，2019，54（8）：577-578.

［21］ 馬尊良.當歸四逆湯加味聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（34）：3846-3848.

［22］ 祁悅，張杰.中醫(yī)藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床研究進展［J］.時珍國醫(yī)國藥，2021，32（2）：428-432.

［23］ 陳秀萍.當歸四逆湯治療寒濕困脾型糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床研究［J］.中醫(yī)學報，2018，33（5）：756-759.

［24］ 管天護，谷松.論當歸四逆湯證［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2021，23（4）：145-148.

［25］ 趙瑩雪，劉志勇，董寧，等.當歸四逆湯在糖尿病周圍神經(jīng)病變中的應用及對神經(jīng)電生理水平的影響研究［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2019，37（11）：2748-2750.

［26］ 向慶偉.當歸四逆湯對糖尿病血瘀癥大鼠周圍神經(jīng)病變及水通道蛋白1、RhoA/ROCK信號通路的影響［J］.微循環(huán)學雜志，2018，28（3）：6-11，19.

［27］ 邢琪昌，陳佳，劉征，等.當歸四逆湯治療糖尿病周圍神經(jīng)病變靶點預測和機制探討［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2020，27（6）：101-105.

［28］ 許金國，夏金鑫，梅茜，等.經(jīng)典名方當歸四逆湯指紋圖譜及功效關(guān)聯(lián)物質(zhì)預測分析［J］.中草藥，2021，52（15）：4507-4518.

［29］ 馬艷春，吳文軒，胡建輝，等.當歸的化學成分及藥理作用研究進展［J］.中醫(yī)藥學報，2022，50（1）：111-114.

［30］ 徐鋒，王德健，王鳳，等.桂枝揮發(fā)油的藥理作用研究進展［J］.中華中醫(yī)藥雜志，2016，31（11）：4653-4657.

［31］ 徐佳新，許浚，曹勇，等.中藥白芍現(xiàn)代研究進展及其質(zhì)量標志物的預測分析［J］.中國中藥雜志，2021，46（21）：5486-5495.

［32］ 錢深思，劉美怡，容蓉，等.細辛揮發(fā)油的化學成分及其藥理和毒理現(xiàn)代研究進展［J］.中國藥物警戒，2021，18（4）：388-395.

［33］ 陳熹，李玉潔，楊慶，等.大棗現(xiàn)代研究開發(fā)進展與展望［J］.世界科學技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2015，17（3）：687-691.

（收稿日期：2022-05-10 編輯：徐 雯）