基于數(shù)據(jù)挖掘探討中藥復(fù)方治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的用藥規(guī)律

劉仁圓 左世國 鄭文蘭

【摘 要】 目的：探討中藥復(fù)方治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的用藥規(guī)律。方法：檢索目標(biāo)數(shù)據(jù)庫，篩選出中藥復(fù)方治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的文獻(xiàn)，提取復(fù)方內(nèi)容并建立數(shù)據(jù)庫。采用Excel 2019、SPSS Modeler 18.0、SPSS 22.0軟件對藥物進(jìn)行用藥頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析。結(jié)果：共納入復(fù)方131首，共使用中藥158味，高頻使用藥物主要為清熱藥、補虛藥、解表藥，使用頻數(shù)最多的5味藥物為苦參、黃柏、蛇床子、白鮮皮、當(dāng)歸。復(fù)方中藥性以寒、溫為主，藥味苦、辛、甘為主，藥物歸肝經(jīng)居多。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析共獲得藥物組合21條，高頻藥物系統(tǒng)聚類分析，獲得5個聚類組合。結(jié)論：中藥復(fù)方治療外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變多以清熱燥濕為主，輔以補益肝腎、養(yǎng)血潤燥、祛風(fēng)止癢之法。

【關(guān)鍵詞】 外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變；外陰白斑；數(shù)據(jù)挖掘；用藥規(guī)律；中醫(yī)藥

【中圖分類號】R275?? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）02-0086-05

Application Analysis of Animal Models of Nonneoplastic Epithelial Disorders of Vulva Based on Data Mining

LIU Renyuan1 ZUO Shiguo2 ZHENG Wenlan3*

1.Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550001，China；

2.Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208，China；

3.The First Affiliated Hospital of Guizhou University of Traditional Chinese Medicine， Guiyang 550000， China

Abstract：Objective To explore the rule of Chinese herbal compound in the treatment of nonneoplastic epithelial disorders of? the vulva.Methods The target database was searched to screen out the literatures on the treatment of nonneoplastic epithelial disorders of the vulva? by Chinese herbal compounds， and the contents of the compounds were extracted and the database was established.The excel 2019 was used to calculate medication frequency and medicine attributes.SPSS 22.0 software were used to conduct system clustering analysis.SPSS Modeler 18.0 software was used to analyze the association rules.Results 131 cases were included in theinclusion criteria，158 traditional Chinese medicines used， The most frequently used 5 drugs are Radix Sophorae Flavescentis，Amur Corktree，F(xiàn)ructus Cnidii，Cortex Dictamni and Radix Angelicae Sinensis. The drug properties of the compound are mainly cold and warm， and the drug tastes are mainly bitter， spicy and sweet.Twenty-one drug combinations were obtained by association rule analysis， and 5 prescriptions were obtained by cluster analysis.Conclusion In the treatment of nonneoplastic epithelial disorders of? the vulva， traditional Chinese medicine compound mainly focuses on clearing heat， dryness and dampness， supplemented by methods of tonifying liver and kidney， nourishing blood and moistening dryness， dispelling wind and relieving itching.

Keywords：Nonneoplastic Epithelial Disorders of the Vulva；Leukoplakia of the Vulva; Data Mining；Medication Rule；Traditional Chinese Medicine

外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變（nonneoplastic epithelial disorders of? the vulva，NNEDV）又名外陰白色病變、外陰白斑、外陰色素減退性疾病等，是好發(fā)于絕經(jīng)后婦女的常見慢性炎癥性疾病。其病因復(fù)雜，可能與自身免疫、遺傳、內(nèi)分泌、慢性炎癥刺激、感染等因素相關(guān)，劇烈瘙癢是該疾病最突出的特點，由于其發(fā)病機制尚不明確，該病臨床療效欠佳，病程長且容易復(fù)發(fā)［1-3］。近年中醫(yī)藥治療NNEDV的研究逐漸增多，但缺乏對已有研究的深度總結(jié)及分析處理，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)可客觀反映臨床數(shù)據(jù)，總結(jié)臨床用藥特點［4-5］。本研究對已有的中藥復(fù)方治療NNEDV的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探索其用藥規(guī)律，對臨床治療該病選用合適、療效好的方藥有重要意義。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與篩選 以中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANFANG DATA）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）數(shù)據(jù)庫為檢索目標(biāo)，時間限定為自有記錄以來至2022年03月01日。檢索方式以“外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變”O(jiān)R“外陰白色病變” OR “外陰白斑”O(jiān)R“外陰營養(yǎng)不良”O(jiān)R“外陰色素減退性疾病”為主題詞，學(xué)科分類為中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西結(jié)合。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①中藥復(fù)方干預(yù)NNEDV的臨床研究，包括隨機對照試驗、隊列研究、病例對照研究和病例系列研究；②研究目的為觀察中藥復(fù)方治療NNEDV的治療效果；③文獻(xiàn)中詳細(xì)記錄了復(fù)方的藥物組成及劑量。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①動物實驗、經(jīng)驗總結(jié)、個案報道、文獻(xiàn)綜述、理論探討類文獻(xiàn)；②治療措施中中藥記錄不完整、無明確劑量的文獻(xiàn)；③治療措施為單味中藥或處方提取物者。

1.3 數(shù)據(jù)錄入及規(guī)范化處理 由2人分別將數(shù)據(jù)錄入Excel 2019，完成后進(jìn)行交叉核對，對不一致處對原始材料進(jìn)行核實后進(jìn)行修正。參照2020版《中國藥典》［6］對所納入的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，如：“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”，“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”。參照《中藥學(xué)》［7］歸納藥物的性味歸經(jīng)及功效分類。同一味中藥因炮制方法、產(chǎn)地不同等原因，而具有不同名稱者，若功效相近則統(tǒng)一名稱，如“甘草”“炙甘草”統(tǒng)一為“甘草”；若功效不同者則分開錄入，如“熟地黃”與“生地黃”。

1.4 數(shù)據(jù)分析 采用Microsoft Excel 2019統(tǒng)計131首方中158味中藥的使用頻次、藥性、藥味、歸經(jīng)、功效分類。采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件的Apriori算法對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用SPSS Statistics 22.0軟件對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)572篇，排除441篇文獻(xiàn)，最終納入文獻(xiàn)131篇，共得到131首中藥復(fù)方，所有處方經(jīng)過兩名研究者手工核對，無藥物組成完全相同。

2.1 高頻藥物 納入的131首中藥方劑中，共涵蓋中藥158味，用藥頻次共計1231次，并將藥物按使用頻次進(jìn)行排序，高頻藥物（頻次≥20次）共18味，使用頻次前5的藥物分別是苦參、黃柏、蛇床子、白鮮皮、當(dāng)歸，是中藥復(fù)方治療NNEDV的核心藥物。詳見表1。

2.2 藥物性味及歸經(jīng) 根據(jù)《中藥學(xué)》［7］將處方中所包含的131首處方所含中藥進(jìn)行藥物性味、歸經(jīng)統(tǒng)計。結(jié)果顯示中藥復(fù)方治療NNEDV處方使用寒性藥物最多（533次），其次為溫性（496次）、平性（216次）。處方藥物五味以苦味最多（717次），其次為辛味（502次）、甘味（435次）；處方藥物歸經(jīng)主要以肝經(jīng)（741次）為主，其次為腎經(jīng)（526次）、脾經(jīng)（397次）、胃經(jīng)（308次）和膀胱經(jīng)（288次）。詳見表2、表3和表4。

2.3 藥物功效分類 對131首處方中的158味中藥進(jìn)行分類統(tǒng)計，可分為10類，其中，清熱藥使用次數(shù)最多（370次），總使用頻率達(dá)30.06%；其次為補虛藥（330次，26.81%）、解表藥（118次，9.59%）。詳見表5。

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 為了探討中藥復(fù)方治療NNEDV藥物之間的聯(lián)系，本研究設(shè)置最小支持度13%，最小置信度80%，得到中藥復(fù)方治療NNEDV最常用的藥對及角藥21組，其中最常用的5組藥對為黃柏-土茯苓、苦參-花椒、苦參-蛇床子、苦參-地膚子、苦參-土茯苓。最常用的5組角藥為苦參-地膚子-黃柏、苦參-白鮮皮-蛇床子、苦參-蛇床子-黃柏、苦參-地膚子-蛇床子、苦參-花椒-蛇床子。排名前6的藥對及排名前10的角藥詳見表6、表7，數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果如圖1所示。

2.5 藥物聚類分析 為了更進(jìn)一步對中藥復(fù)方治療NNEDV的處方配伍進(jìn)行分析，對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，可將上述藥物分為五類。如圖2所示，各類所含藥物詳見表8。

3 討論

目前西醫(yī)對于本病的治療方法多樣，主要以對癥治療，控制瘙癢為主，其中藥物治療主要以局部使用糖皮質(zhì)激素效果最佳，物理治療以聚焦超聲為主［8］，短期療效雖好，長期療效有待進(jìn)一步觀察。古代中醫(yī)無外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變之名，現(xiàn)根據(jù)其癥狀特點多隸屬于“陰癢”范疇。中醫(yī)以“治病求本，辨證論治”為特點，治療上多從病因入手?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝……諸濕腫滿，皆屬于脾……諸痛瘡癢，皆屬于心。”［9］208 《靈樞·刺節(jié)真邪》篇曰：“虛邪之中人，搏于皮膚之間，氣往來行則為癢?！保?］370闡述了人體臟腑功能失調(diào)，正氣不足，外邪侵襲交爭于皮膚腠理之間可引起局部瘙癢。婦人以肝為先天，平日多郁，郁怒傷肝，肝郁化熱，木旺侮土，脾虛濕盛致肝經(jīng)濕熱，留注下焦，浸淫陰部也可引起瘙癢?？傊静〉牟C有虛、實兩個方面，其發(fā)生與正氣不足之肝、腎、脾虛和感受風(fēng)、濕、燥、熱之邪密切相關(guān)［10-12］。

3.1 用藥分析 通過用藥數(shù)據(jù)規(guī)律分析發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方治療NNEDV常用藥物藥性以苦、辛為主，藥味以寒、溫藥為主，藥物歸經(jīng)多屬于肝、腎、脾經(jīng)。中藥諸藥賦性，性、味相合，可獨特體現(xiàn)藥物的性能。辛溫能散能行，既可散風(fēng)濕之邪，又能通達(dá)經(jīng)絡(luò)之閉阻；苦能燥濕，使風(fēng)濕之邪散盡而無留寇；寒性凝滯下行，可清瀉下焦之濕熱。肝主筋繞陰器，腎司二戶，陰戶肌膚需要精血濡養(yǎng)，肝藏血，腎藏精、為先天之本，肝腎精血同源充養(yǎng)沖任二脈潤澤陰戶，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃健運，納運有條，氣血化生充足既可濡養(yǎng)肝腎，又可助正氣恢復(fù)固其本以養(yǎng)血祛濕。通過高頻藥物統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)使用較多的是苦參、黃柏、蛇床子、白鮮皮、地膚子等清利濕熱止癢之藥及當(dāng)歸、淫羊藿、防風(fēng)、何首烏、白芍、熟地等養(yǎng)血祛風(fēng)潤燥之品及?？鄥⑹侵委煴静∈褂米疃嗟乃幬?，性苦寒，清熱燥濕，殺蟲止癢，利尿?，F(xiàn)代藥理研究證實，氧化苦參堿對各種免疫性和非免疫性皮膚炎癥均有抗炎效果，對免疫性或炎癥性疾病有改善作用，臨床上用于多種皮膚病的治療［13-14］?？鄥?、黃柏，蛇床子、白鮮皮、地膚子均可清熱燥濕，殺蟲祛風(fēng)止癢，與《瘍科心得集》引《大全》所載主治一切疥癩瘋癬的苦參湯中大部分藥物組成相符，可用于肝經(jīng)濕熱所致本病者。當(dāng)歸、防風(fēng)辛溫，白芍苦寒，均歸肝脾經(jīng)，當(dāng)歸乃婦科補血良藥之佳品，此處取補血活血之效；時珍曰：“防者，御也。其功療風(fēng)最要，故名。” 防風(fēng)可祛風(fēng)勝濕，常用于內(nèi)、外風(fēng)所致瘙癢癥；白芍補血斂陰，歸芍可配伍以增強補血養(yǎng)陰之功；熟地，歸肝腎經(jīng)，可補血滋陰，益精填髓，與歸、芍、川芎配伍四物湯打底用于肝腎陰虛，血虛風(fēng)燥者。由此總結(jié)現(xiàn)代醫(yī)家治療本病亦多從虛實入手，認(rèn)為本病的發(fā)生虛證與肝腎陰虛，精血兩虛，血虛風(fēng)燥密切相關(guān)，而脾虛濕盛，肝經(jīng)濕熱下注多為虛實夾雜證，中醫(yī)治療以止癢為主，實者清熱利濕，殺蟲止癢，虛者滋陰養(yǎng)血，潤燥止癢。

3.2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析提示中藥復(fù)方治療NNEDV用藥多與苦參、黃柏、白鮮皮、蛇床子、地膚子有關(guān)。使用最多的藥對為“黃柏-土茯苓”“苦參-花椒”“苦參-蛇床子”，使用最多的角藥為“苦參-地膚子-黃柏”“苦參-白鮮皮-蛇床子”“苦參-蛇床子-黃柏”。黃柏清熱燥濕，尤其善祛下焦?jié)駸?，土茯苓具有解毒、利濕的功效，《滇南本草》記載其可單品水煎服治療陰癢，對于濕氣盛者導(dǎo)致的陰癢療效顯著，其搭配黃柏則可清利下焦肝經(jīng)濕熱而止癢；苦參清熱燥濕、殺蟲止癢，為皮膚病要藥，適用于多種濕熱證，搭配地膚子、白鮮皮則可增強清熱利濕、祛風(fēng)止癢之功，搭配花椒則增強止癢的功效。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中發(fā)現(xiàn)對藥及角藥中無補虛藥，以清利濕熱藥為常用配伍方式，由此可知治療本病重在清熱燥濕。

3.3 藥物聚類分析 中藥聚類分析顯示可聚為五類，第一類為淫羊藿單味中藥，淫羊藿為補腎要藥，既可補腎，也可祛風(fēng)寒濕痹，治療本病取補腎祛風(fēng)除濕之效，主要用于肝腎陰虛證?，F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用［15］，淫羊藿治療本病的作用可能與導(dǎo)致NNEDV發(fā)生的自身免疫問題、局部炎癥刺激、過氧化損傷等因素［16］有關(guān)。第二類由赤芍、牡丹皮、丹參3味中藥組成，此3味中藥主入肝經(jīng)，可清血熱、清肝熱、去血瘀，善治血行不暢、瘀血阻滯之婦科疾病。第三類由何首烏、當(dāng)歸、熟地黃、白芍4味中藥組成，共奏滋陰養(yǎng)血和營之效，適用于年老體虛，氣血虛弱，筋脈失養(yǎng)，陰部失養(yǎng)導(dǎo)致陰癢者。本病瘙癢難耐，與風(fēng)性游走不定密切相關(guān)，血熱、血虛、血瘀皆可生風(fēng)，《婦人大全良方·卷三》言“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，故在祛風(fēng)同時，可配伍滋陰養(yǎng)血、活血、涼血之品。第四類由荊芥、防風(fēng)2味中藥組成，二者搭配可解表祛風(fēng)，與第三類搭配則為當(dāng)歸飲子加減，當(dāng)歸飲子為治療血虛風(fēng)燥的常用方劑，此方以補血養(yǎng)血的四物湯為底，對于因氣血虛弱，血虛風(fēng)盛化燥的婦女，尤為適宜；第五類由百部、白鮮皮、花椒、土茯苓、黃柏、地膚子、蛇床子、苦參8味藥物組成，苦參清熱燥濕殺蟲止癢，搭配黃柏、土茯苓可增強清熱燥濕之功，搭配百部、白鮮皮、蛇床子、地膚子可增強止癢之功，諸藥合用，對于肝經(jīng)濕熱下注引起的陰癢療效顯著，臨床可著重配伍使用。

綜上所述，NNEDV病機多為本虛標(biāo)實，研究顯示中藥復(fù)方治療NNEDV應(yīng)準(zhǔn)確辯證，對因治療，治法以清熱燥濕為主，輔以補益肝腎、養(yǎng)血潤燥、祛風(fēng)止癢之法，組方體現(xiàn)“補虛瀉實”的特點。遣方用藥時當(dāng)辨明病機，顧其標(biāo)本虛實，根據(jù)癥狀側(cè)重合理配伍藥物，切不可只顧祛邪一味使用清熱燥濕止癢藥。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)結(jié)果客觀地從多方面、多角度對中藥復(fù)方治療NNEDV的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘分析，反映了中醫(yī)藥治療NNEDV的用藥經(jīng)驗［17-18］，為臨床治療該病提供了依據(jù)，針對此結(jié)果可進(jìn)一步深入研究提高中醫(yī)藥治療本病的療效以為臨床提供更多可行性方案。

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（收稿日期：2022-05-05 編輯：杜玲玉珊）