一種超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的制備和表征

張羽，殷豪，王欽陽

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 腫瘤放化療科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 高等研究院，浙江 溫州 325035

當(dāng)前癌癥依然是威脅人類生命安全的一大難題，然而癌癥的治療手段非常有限，化療仍然是臨床上最常用的方式之一。由于化療藥物本身的低選擇性與高毒性，導(dǎo)致殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對正常組織細(xì)胞也造成嚴(yán)重?fù)p傷，更甚者會導(dǎo)致嚴(yán)重的“炎性風(fēng)暴”，危及患者生命，同時(shí)這種低選擇性也是產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一[1]。為了解決這一問題，可以通過借助藥物包載將化療藥物遞送到腫瘤部位來增加藥物的選擇性，或是通過外界的刺激在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)可控的藥物釋放或藥物激活來減少其不良反應(yīng)[2-4]。目前，常用的刺激方法包括光和超聲，其中光刺激具有較低的組織穿透能力，從而限制了它在臨床中的使用[5]；超聲作為一種替代方法，除了具備光刺激的高時(shí)空分辨率和非侵入性等優(yōu)點(diǎn)，它還具有更強(qiáng)的組織穿透力，可以深達(dá)15 cm以 上[6]。聚多肽是一種新型的生物醫(yī)用材料，具有良好的生物活性、生物可降解性和生物相容性，利用聚多肽的自組裝機(jī)制，可制備出不同尺寸、能適應(yīng)不同用途的聚多肽藥物釋放系統(tǒng)[7-8]。本研究構(gòu)建了一種修飾了聲敏劑的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)，通過聚多肽安全有效地包覆藥物，同時(shí)通過連接的聲敏劑可實(shí)現(xiàn)藥物的超聲可控釋放，可有效提高藥物的安全性，為化療藥物的精準(zhǔn)使用提供一條新的方案。

1 材料和方法

1.1 材料

1.1.1 試劑：分析純?nèi)軇┧臍溥秽徲谏虾０⒗∩萍脊煞萦邢薰?；分析純?二甲基甲酰胺購于上海阿達(dá)瑪斯試劑有限公司；芐氧羰基保護(hù)賴氨酸和聚乙二醇胺引發(fā)劑購自上海樂研公司；三光氣和環(huán)氧丙烷購自上海麥克林生化科技有限公司；一系列釕絡(luò)合物以及配體均購自天津希恩斯公司；三氟乙酸和氫溴酸醋酸溶液購自北京百靈威科技有限公司；ATP購于上海安耐吉化學(xué)有限公司；螢火蟲熒光素酶購于上海穎心實(shí)驗(yàn)室；D-熒光素購于上海凱為化學(xué)科技有限公司。

1.1.2 儀器：多功能酶標(biāo)儀（瑞士Tecan公司），納米粒度儀（奧地利Anton Paar公司），低溫冷卻循環(huán)泵（寧波新芝公司），真空干燥箱（上海一恒科學(xué)儀器有限公司），紫外分光光度儀（上海凌析儀器有限公司），超聲治療儀（英國EMS Physio公司），磁力加熱攪拌器（德國IKA公司）。

1.2 方法

1.2.1 單體合成：在250 mL圓底燒瓶中，加入磁子，芐氧羰基保護(hù)賴氨酸固體2 g，四氫呋喃100 mL，環(huán)氧丙烷5 mL，最后快速加入三光氣2.1 g，真空硅脂涂抹于瓶口，并快速使用玻璃塞密封并搭配磨口夾避免玻璃塞噴出。反應(yīng)液初始為固液混合相。反應(yīng)5 min左右，反應(yīng)放熱，固體逐漸溶解。30 min左右，大部分固體溶解。反應(yīng)2 h后，反應(yīng)液為澄清淡綠色溶液。使用棉花過濾得到澄清液體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)旋干除去溶劑，在4 ℃條件下使用50～100 mL分析純石油醚擴(kuò)散結(jié)晶。結(jié)晶完畢后，恢復(fù)至室溫，使用石油醚/乙酸乙酯=10/1洗滌，抽干，得到為白色固體粉末的單體。

1.2.2 聚多肽合成：將引發(fā)劑聚乙二醇胺50 mg加入到50 mL圓底燒瓶中，加入磁子，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下加入純化超干氮，氮二甲基甲酰胺2 mL，氮?dú)鈼l件下室溫?cái)嚢? h，引發(fā)劑逐漸溶解。在氮?dú)鈼l件下加入之前合成的單體并加入芐氧羰基保護(hù)賴氨酸氮羧基內(nèi)酸酐（N-carboxyanhydrides, NCA），在氮?dú)鈼l件下40 ℃反應(yīng)4 h，固體全部溶解。使用薄層層析色譜監(jiān)控顯示單體反應(yīng)完全并且溶液澄清。直接將全部反應(yīng)液透析24 h，析出固體粉末，離心凍干，得到白色粉末的聚合物。取50 mL圓底燒瓶，加入磁子，聚合物10 mg，0 ℃條件下逐滴加入三氟乙酸2 mL，攪拌10 min聚合物完全溶解，然后逐滴加入0.5 mL氫溴酸乙酸溶液，0 ℃反應(yīng)2 h，此時(shí)溶液為淡黃色澄清溶液，并產(chǎn)生少量固體不溶物。 0 ℃下快速加入乙醚50 mL，白色固體析出，乙醚洗滌2次，真空干燥，得到淡黃色膠狀物的聚多肽。

1.2.3 聲敏劑合成：取250 mL圓底燒瓶，加入磁 子，200 mg二氯二聯(lián)吡啶Ru絡(luò)合物，150 mg聯(lián)吡啶二羧酸，200 mg碳酸氫鈉，32 mL甲醇和8 mL去離子水。架球形冷凝管，80 ℃條件回流16 h。反應(yīng)液從初始紫色變成深黃色。在0 ℃條件下，逐滴滴入濃硫酸，使得反應(yīng)體系的pH為4.4，并且在0 ℃下攪拌2 h，此時(shí)析出固體。使用砂芯漏斗，過濾固體，使用8 mL甲醇洗滌固體，合并濾液。在0 ℃下，加入12.5 mL六氟磷酸鈉水溶液（2.5 g六氟磷酸鈉溶于12.5 mL去離子水中），0 ℃攪拌2 h，此時(shí)產(chǎn)生深棕色沉淀。離心，棄去上清液，凍干得到羧酸配體固體產(chǎn)物。取230 mg二環(huán)己基碳二亞胺，120 mg 氮羥基琥珀酰亞胺，使用2 mL N, N-二甲基甲酰胺溶解，0 ℃條件下冷卻，加入190 mg凍干產(chǎn)物，0 ℃ 條件下攪拌30 min然后室溫?cái)嚢? h。離心取上清液，得到聲敏劑材料的N, N-二甲基甲酰胺溶液。使用紫外可見光分光光度計(jì)測量，得到吸光度，并根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的吸光系數(shù)計(jì)算濃度[9]。

1.2.4 超聲響應(yīng)型聚多肽納米材料合成：取50 mL圓底燒瓶，加入磁子，聚多肽5 mg，三乙胺2 mL，合成的聲敏劑材料2 mL，氮?dú)獗芄鈼l件下，加入純化N, N二甲基甲酰胺5 mL。室溫反應(yīng)16 h，溶液呈現(xiàn)深棕色。避光條件下，反應(yīng)液直接透析24 h，凍干，得到深黃色固體狀的超聲響應(yīng)型聚多肽（見圖1）。

圖1 超聲控制的聚多肽納米系統(tǒng)的合成路徑

1.2.5 超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)合成：取20 μL含超聲響應(yīng)型聚多肽的N, N二甲基甲酰胺溶液（10 mg/mL），與20 μL ATP的磷酸緩沖溶液水溶液（20 mg/mL）混合3 min，直接加入2 mL酸緩沖溶液混合，超濾去除溶劑，反復(fù)使用酸緩沖溶液3 mL 超濾3次，最后獲得包載ATP的濃度為0.1 mg/mL的聲敏劑聚多肽納米顆粒的酸緩沖溶液（見圖2）。

圖2 超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的示意圖

1.2.6 超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)相關(guān)性能表征：①各組分核磁共振檢測及材料形貌表征。使用Bruker AvanceNEO 600 MHz核磁共振波譜儀檢測超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的單體和聲敏劑修飾的聚合物，使用透射電子顯微鏡（FEI Tecnai 12）檢測超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)。②粒徑及zeta電位檢測。使用納米粒度儀檢測超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)超聲前后的粒徑，以及包載ATP前后和超聲前后的zeta電位。③ATP的包載率及超聲釋放效率[10-11]。于96孔板中分別加入 0.05 mol/L Tris緩沖溶液（pH 7.8）、螢火蟲熒光素酶、底物和ATP，利用酶標(biāo)儀檢測溶液光強(qiáng)度，得到ATP釋放的標(biāo)準(zhǔn)曲線（見圖3）。在合成包載ATP納米顆粒前后，分別對ATP母液以及納米顆粒包載后的混合溶液進(jìn)行螢火蟲熒光素酶ATP檢測，包載ATP效率的計(jì)算公式為：包載率=（ATP母液中ATP量-包載后的ATP量）/（ATP母液中ATP量）。超聲前使用螢火蟲熒光素酶檢測樣品母液的ATP濃度，在1 Wcm-2， 1:4脈沖條件下超聲10 min后再次檢測溶液的ATP含量，ATP釋放率計(jì)算公式為：釋放率=（超聲后的ATP量-超聲前ATP量）/（ATP包載總量）。④穩(wěn)定性檢測。在未超聲的情況下即pH為7.4，溫度為37 ℃的PBS溶液中，通過檢測24 h內(nèi)超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)ATP含量和粒徑的變化，以表征其穩(wěn)定性。⑤細(xì)胞毒性檢測。將處于生長對數(shù)期的293T細(xì)胞鋪入96孔板，每孔200 μL，10000個(gè)細(xì)胞/孔，放入細(xì)胞培養(yǎng)中6 h使其貼壁；加入不同濃度的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)，繼續(xù)培養(yǎng)24 h； 小心吸去上清液，加入100 μL含10% MTT溶液的新鮮培養(yǎng)基，繼續(xù)培養(yǎng)4 h；小心吸去上清液，每孔加入110 μL的DMSO，并于搖床上低速振蕩10 min；使用酶標(biāo)儀檢測490 nm處的吸光值。每組設(shè)定3個(gè)復(fù)孔。⑥超聲釋放條件優(yōu)化。在不同的超聲功率下對超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)1:4脈沖超聲 10 min，檢測其ATP釋放率；并使用上述MTT法檢測不同超聲條件對293T的細(xì)胞毒性。對超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在1 Wcm-2，1:4脈沖條件下超聲不同的時(shí)間，檢測其ATP釋放率。

圖3 利用螢火蟲熒光素酶檢測ATP釋放的標(biāo)準(zhǔn)曲線

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法采用GraphPad Prism 8.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表 示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組分核磁共振檢測及材料形貌表征通過對合成的單體及聲敏劑修飾的聚多肽進(jìn)行核磁共振檢測表明已成功合成相關(guān)化合物，同時(shí)通過透析等手段可有效保障合成的化合物的純度，有效降低相關(guān)殘留化合物對細(xì)胞的毒性（見圖4和圖5）。同時(shí)對包載ATP的超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)進(jìn)行透射電鏡分析，其形態(tài)為實(shí)心圓球形，且粒徑較為均一（見圖6）。

圖4 單體核磁共振檢測結(jié)果

圖5 聲敏劑修飾的聚多肽核磁共振檢測結(jié)果

圖6 10K（1:30）超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的透射電鏡圖

2.2 包載率通過分別加入5K、10K和20K的引發(fā)劑和聚合度20、聚合度30和聚合度40的聚多肽以合成8種不同的超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)（見表1）。對于5K引發(fā)劑來說，聚合度20的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的包載率顯著高于聚合度30的包載率（P＜0.05）。但當(dāng)聚合度上升到40的時(shí)候，由于聚合物大量沉降，而且顆粒巨大無法溶解，因此無法表征。對于引發(fā)劑10K與20K的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)，其包載率顯著高于5K引發(fā)劑聚合度30的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)（P＜0.05），但是顯著低于5K引發(fā)劑聚合度20的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)（P＜0.05）。引發(fā)劑10K 與20K的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)形成的包載后粒徑明顯大于5K引發(fā)劑的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)（P＜0.05）；10K引發(fā)劑聚合度30的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)粒徑最大，可達(dá)129 nm， 顯著高于5K引發(fā)劑、20K引發(fā)劑以及10K引發(fā)劑聚合度20、10K引發(fā)劑聚合度40的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)粒徑（P＜0.05）。利用紫外可見光在最大激發(fā)波長掃描和最大發(fā)射波長掃描表征聲敏劑材料的連接，單純的聚多肽沒有紫外可見光的吸收和發(fā)射，而當(dāng)聲敏劑修飾后出現(xiàn)了與單純聲敏劑類似的吸收和發(fā)射，表明通過本研究合成方法可成功將聲敏劑修飾到聚多肽上（見圖7）。

表1 不同引發(fā)劑和聚合度的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)表征

圖7 10K（1:30）超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)各組分的紫外-可見吸收光譜

2.3 穩(wěn)定性在未超聲、pH為7.4、溫度為37 ℃的PBS溶液中，測定超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)ATP含量變化以及粒徑變化表征其穩(wěn)定性。24 h內(nèi)ATP含量和粒徑與0 h比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)超濾前后的粒徑差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)具有良好的載藥穩(wěn)定性（見圖8和圖9）。

圖8 不同時(shí)間下超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)ATP含量和粒徑變化

圖9 超濾對于超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)粒徑的影響

2.4 超聲響應(yīng)性釋放率7種聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在超聲后均顯示出了不同程度的粒徑變小，超聲過程中納米顆粒發(fā)生解聚，在超聲停止后，解聚的納米材料再次發(fā)生聚集，導(dǎo)致粒徑變小。10K引發(fā)劑聚合度20和10K引發(fā)劑聚合度40的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在超聲前后粒徑變化僅為2～3 nm，顯著低于其他5種聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在超聲前后可達(dá)10 nm及以上的粒徑變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在超聲過程當(dāng)中，納米顆粒解聚可以導(dǎo)致包載的ATP發(fā)生釋放，7種聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在超聲后顯示出了不同程度的ATP釋放，10K引發(fā)劑聚合度30的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在超聲后釋放率最高（可達(dá)15%），顯著高于其他6種聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的釋放率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。10K引發(fā)劑聚合度30 的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)超聲后與超聲前比粒徑減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），溶液中ATP含量增多，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ATP包載前后和超聲前后材料zeta電位變化顯示，包載ATP后材料的zeta電位變小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而超聲前后zeta電位差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示材料成功包載了ATP，聚多肽在超聲后重新自組裝保障了藥物的緩釋及可控性（見圖10和圖11）。

圖10 超聲前后10K（1:30）聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的粒徑變化和溶液中ATP含量的變化

圖11 10K（1:30）聚多肽納米釋藥系統(tǒng)在ATP包載前后和超聲前后的zeta電位變化

2.5 細(xì)胞毒性不同濃度組的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)細(xì)胞活性與0 μg/mL組比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)濃度達(dá)到10 μg/mL時(shí)對293T細(xì)胞的細(xì)胞毒性依然較低（見圖12）。提示超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)其本身毒性較低，具有較好的生物安全性。

圖12 超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的細(xì)胞毒性

2.6 超聲釋放條件優(yōu)化在相同超聲時(shí)間下，隨著超聲功率的增加，聚多肽納米釋藥系統(tǒng)ATP釋放率也逐漸增加，1.0 Wcm-2組與0.5 Wcm-2組、1.5 Wcm-2組與1.0 Wcm-2組、2.5 Wcm-2組與2.0 Wcm-2組比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。隨著超聲功率的增加，細(xì)胞活性也逐漸下降，1.5 Wcm-2組與 1.0 Wcm-2組、2.0 Wcm-2組與1.5 Wcm-2組、2.5 Wcm-2組與2.0 Wcm-2組比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。在相同超聲功率下，隨著超聲時(shí)間的增加，聚多肽納米釋藥系統(tǒng)ATP釋放率也逐漸增加，10 min 組與1～8 min組比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。超聲功率為1.0 Wcm-2、超聲時(shí)間為10 min時(shí)超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)具有較好的藥物釋放效率，且對細(xì)胞損傷也最小，具有更好的安全性（見圖13和圖14）。

圖13 超聲功率對聚多肽納米釋藥系統(tǒng)ATP釋放率及對293T細(xì)胞的損傷的影響

圖14 1 Wcm-2超聲功率下超聲時(shí)間對材料ATP釋放效率的影響

3 討論

納米藥物遞送系統(tǒng)作為一種新型的藥物釋放方法受到廣泛關(guān)注和研究，相比于傳統(tǒng)的釋藥方式具有可以提高藥物的穩(wěn)定性、減少藥物的降解、減輕藥物的全身不良反應(yīng)，并且可以提高靶點(diǎn)的藥物濃度和藥物的生物利用度等優(yōu)勢。目前，研究較多的納米藥物遞送系統(tǒng)主要包括脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)、聚合物納米遞送系統(tǒng)和無機(jī)材料遞送系統(tǒng)[12]。其中，脂質(zhì)體納米遞送系統(tǒng)的制備成本相對較高，并且存在長期貯存不穩(wěn)定、易泄露，其在體內(nèi)循環(huán)穩(wěn)定性也較低、易導(dǎo)致藥物的提前釋放。且其制備工藝不成熟，存在不同批次間差異較大、粒徑難以控制、及有機(jī)溶劑殘留等問題，這些不足都極大限制了脂質(zhì)體釋藥系統(tǒng)的進(jìn)一步應(yīng)用。無機(jī)納米遞送系統(tǒng)由于其溶解性低和潛在的毒性，只有少數(shù)載體獲得批準(zhǔn)[13]。聚多肽納米釋藥系統(tǒng)由于其良好的生物相容性、生物降解性、水溶性和貯存穩(wěn)定性受到了更多的關(guān)注。以往研究發(fā)現(xiàn)，多種因素可以影響聚多肽納米遞藥系統(tǒng)的響應(yīng)性，包括化學(xué)鍵的鍵 能[14]、聚合物的分子量和聚合度[15-16]、分子量的分布[17]、聚合物的形狀和結(jié)構(gòu)以及聚合物的組裝等[18-20]。所以如何通過優(yōu)化不同組分提高聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的性能，同時(shí)對其可控釋藥方式進(jìn)行探究具有重要意義。

本研究中設(shè)計(jì)的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)，以不同引發(fā)劑和聚合度的聚多肽納米材料為載體，并引入聲敏劑使其具備超聲響應(yīng)性，有效地提高了聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性以及可控釋藥性能。本研究對合成聚多肽的引發(fā)劑的分子量及其聚合度的影響進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)使用5K引發(fā)劑時(shí)，聚合度20的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的包載率明顯高于聚合度30 的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)的包載率。但當(dāng)聚合度上升到40的時(shí)候，聚合物顆粒巨大，無法溶解且大量沉降，這是因?yàn)榫圪嚢彼岵糠衷诼暶魟┎牧闲揎椇笫杷约眲∩仙?，同時(shí)自身比重過高，導(dǎo)致整個(gè)聚合物的溶解性下降。因此，聚合度30的包載率低于聚合度20很有可能是因?yàn)榫酆隙?0的聲敏劑聚合物材料溶解性較差導(dǎo)致。對于引發(fā)劑10K與20K的聲敏劑聚合物材料，在相同聚合度的條件下，10K的聚合物粒徑要略微大于20K，提示親水性更強(qiáng)的聚合物更利于形成小粒徑的納米顆粒。但其粒徑在超聲前后的變化規(guī)律不太明顯，這也符合聚合物中的親疏水比例對聚合物大小以及粒徑影響的經(jīng)驗(yàn)情況：如聚合物的組裝大小、形態(tài)以及比例，但其影響因素到目前沒有一個(gè)很明確的理論。10K引發(fā)劑聚合度30的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)不僅具有較好的包載率，超聲響應(yīng)的藥物釋放率也最高，為最合適的超聲控制的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)。

本研究制備的超聲響應(yīng)型的聚多肽納米釋藥系統(tǒng)，具有良好的載藥效率、穩(wěn)定性和超聲可控性。通過借助于超聲引起的機(jī)械效應(yīng)，在超聲部位實(shí)現(xiàn)可控的藥物釋放；且由于超聲具備優(yōu)異的組織穿透力，可以穿透深層組織和大多數(shù)的實(shí)體瘤，將有望實(shí)現(xiàn)體內(nèi)精準(zhǔn)的藥物釋放。因此，本研究制備的超聲響應(yīng)型聚多肽納米釋藥系統(tǒng)為后續(xù)超聲控制的體內(nèi)釋藥系統(tǒng)研究提供了一個(gè)新方向。