中藥-腸道菌群互作效應(yīng)在潰瘍性結(jié)腸炎治療中的作用

王瀟璐　姚海強(qiáng)　萬(wàn)瑾毅

摘要 潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性的炎癥性腸病，目前現(xiàn)有的治療方式尚存在較大的局限性。中藥應(yīng)用作為一種輔助治療手段，具有療法豐富、不良反應(yīng)較少、應(yīng)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)，成為了近年來(lái)UC治療的新熱點(diǎn)。研究表明，與腸道菌群之間的互作效應(yīng)可能是中藥改善UC的重要作用機(jī)制?，F(xiàn)對(duì)中藥與腸道菌群互作效應(yīng)在UC治療中的作用進(jìn)行探討，為中藥在該領(lǐng)域的臨床應(yīng)用與開(kāi)發(fā)，以及中醫(yī)藥防治UC提供了新的研究思路及科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞 潰瘍性結(jié)腸炎；中藥；腸道菌群；互作效應(yīng)

Interaction Effect of Chinese Herbal Medicine with Gut Microflora in the Treatment of Ulcerative Colitis

WANG Xiaolu，YAO Haiqiang，WAN Jinyi

（Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China）

Abstract Ulcerative colitis（UC） is a chronic non-specific inflammatory bowel disease with significant treatment limitations.Chinese herbal medicine，as a complementary approach，has the advantages of abundant and widely-used therapeutic methods with fewer side effects and has emerged as a new research hotspot in the treatment of UC in recent years.According to the research，the interaction effect of Chinese herbal medicine with gut microflora may be an important mechanism of Chinese herbal medicine in improving UC.The present study discussed the role of the interaction effect of Chinese herbal medicine with gut microflora in the treatment of UC，aiming to provide new research ideas and a scientific basis for the clinical application and development of Chinese herbal medicine in this field and the prevention and treatment of UC by traditional Chinese medicine.

Keywords Ulcerative colitis; Chinese herbal medicine; Gut microflora; Interaction effect

中圖分類(lèi)號(hào)：R256.3文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2023.01.023

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種影響結(jié)腸的慢性非特異性炎癥性腸病，通常會(huì)出現(xiàn)黏液血便、腹痛和腹瀉等癥狀［1］。近年來(lái)UC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。目前UC的發(fā)病機(jī)制還沒(méi)有完全明確，研究認(rèn)為可能與環(huán)境、遺傳易感性、腸道菌群狀態(tài)多因素相互作用，從而引發(fā)腸道免疫失衡、腸道黏膜屏障受損導(dǎo)致腸道黏膜持續(xù)炎癥損傷。較多UC患者都具有腸道菌群失調(diào)的特點(diǎn)，表現(xiàn)為致病菌比例升高、有益菌比例下降，迄今為止越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道菌群失調(diào)在UC的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵性作用［2］。

現(xiàn)階段臨床上常選用5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic Acid，5-ASA）制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)來(lái)緩解癥狀實(shí)現(xiàn)UC的治療?，F(xiàn)有治療方式存在局限性，如治愈率低、復(fù)發(fā)率高，長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致不耐受、過(guò)敏等不良反應(yīng)等。而中藥及其主要活性成分和中藥復(fù)方具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、整體性等特點(diǎn)，具有治療方法豐富、不良反應(yīng)較少、應(yīng)用廣泛等優(yōu)點(diǎn)，成為了近年來(lái)UC治療藥物的研究新熱點(diǎn)。研究表明，中藥與腸道菌群之間的互作效應(yīng)是藥效發(fā)揮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。大多數(shù)中藥采用口服方式，一方面腸道菌群可以通過(guò)水解和還原等過(guò)程，對(duì)中藥的有效成分進(jìn)行代謝從而生成代謝產(chǎn)物發(fā)揮改善UC的藥效；另一方面中藥的有效成分可以直接與腸道菌群接觸從而促進(jìn)有益菌、抑制有害菌，或調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝物如短鏈脂肪酸、膽汁酸等，從而對(duì)UC起到治療作用［3］。本文對(duì)近年來(lái)中藥與腸道菌群互作效應(yīng)在UC治療中的作用進(jìn)行探討，為臨床治療UC中藥的應(yīng)用與開(kāi)發(fā)，以及中醫(yī)藥防治UC提供一些新的研究思路及參考依據(jù)。

1 腸道菌群促進(jìn)中藥有效成分體內(nèi)代謝從而改善UC

腸道菌群是一類(lèi)存在于胃腸道的微生物群，能夠維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，參與宿主代謝等各項(xiàng)生理活動(dòng)。部分口服中藥的生物利用度低，但其經(jīng)腸道菌群代謝產(chǎn)生的化合物可以通過(guò)小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)從而發(fā)揮治療作用。

1.1 皂苷類(lèi) 皂苷是苷元為三萜類(lèi)或螺甾烷類(lèi)化合物的一類(lèi)糖苷，在自然界廣泛分布。如人參皂苷（Ginsenosides）是五加科中藥人參、西洋參等的主要活性成分，已經(jīng)被證明在減輕炎癥反應(yīng)、抑制結(jié)腸炎、緩解腹痛中發(fā)揮重要作用。本課題組前期檢測(cè)了腸道菌群對(duì)西洋參提取物的生物轉(zhuǎn)化和代謝特性，人參皂苷的主要代謝途徑是通過(guò)腸道菌群逐步脫糖、脫水產(chǎn)生一系列的代謝產(chǎn)物［4］。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1經(jīng)過(guò)腸道微生物轉(zhuǎn)化后主要的代謝產(chǎn)物為Compound K，與人參皂苷Rb1相比Compound K具有更高的生物活性［5］，即使在低濃度下也顯示出顯著的抗炎作用。由此可見(jiàn)，腸道菌群在西洋參代謝物的生物活性中起到了重要作用［6-7］。白頭翁湯常用于治療大腸濕熱型UC［8］，其中白頭翁皂苷B4（Anemoside B4，AB4）是中藥白頭翁的主要活性成分，本課題組前期研究了AB4在大鼠小腸和大腸中的代謝情況，分別從不同的腸段采集腸道菌群，與AB4在37 ℃孵育培養(yǎng)24 h、48 h、72 h和96 h。結(jié)果表明AB4在大鼠小腸和大腸的菌群代謝產(chǎn)物存在差異，大腸中的腸道菌群對(duì)AB4具有更全面的代謝作用，可見(jiàn)腸道菌群對(duì)AB4的代謝過(guò)程至關(guān)重要［9］。

1.2 黃酮類(lèi) 黃酮類(lèi)化合物是2個(gè)具有酚羥基的苯環(huán)通過(guò)中間三碳鏈相互連接而成的一類(lèi)化合物，多種黃酮類(lèi)化合物可以改善UC的腸道菌群失調(diào)，減輕UC的炎癥反應(yīng)。黃芩苷（Baicalin，BI）是從中藥黃芩的干燥根中提取而來(lái)的一種黃酮類(lèi)化合物。黃芩苷可以通過(guò)腸道微生物轉(zhuǎn)化為黃芩素（Baicalein，BE），黃芩素具有更強(qiáng)的生物活性。課題組前期發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝可能是影響黃芩苷-黃芩素體內(nèi)過(guò)程和藥效發(fā)揮的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過(guò)比較正常和UC病理狀態(tài)下黃芩苷-黃芩素吸收代謝的差異，腸道菌群孵育轉(zhuǎn)化、腸吸收和組織分布等環(huán)節(jié)均顯示在病理狀態(tài)下其生物轉(zhuǎn)化、吸收代謝效率有所降低；黃芩苷-黃芩素可以有效改善病理狀態(tài)下腸道菌群結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)自身生物轉(zhuǎn)化。黃芩苷-黃芩素在腸道菌群作用下協(xié)同增效發(fā)揮抗UC作用［10］，為中藥干預(yù)腸道菌群治療策略的運(yùn)用提供了研究依據(jù)。

1.3 生物堿類(lèi) 生物堿是一種生物有機(jī)體中含有負(fù)氧化態(tài)氮原子的環(huán)狀化合物?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，多種生物堿化合物具有抗UC的活性，如小檗堿（Berberine）、氧化小檗堿（Oxyberberine）、吳茱萸堿（Evodiamine）、巴馬?。≒almatine）。小檗堿可以被腸道菌群轉(zhuǎn)化為氧化小檗堿，提高生物活性的同時(shí)更好地改善UC療效［11］。黃連堿經(jīng)腸道菌群進(jìn)行代謝先生成去氫化黃連堿，再還原生成甲氧基黃連堿。甲氧基黃連堿是黃連堿主要的腸道菌群代謝產(chǎn)物。巴馬汀通過(guò)腸道菌群去甲氧基化的代謝反應(yīng)可產(chǎn)生去甲氧基巴馬?。?2］。因此腸道菌群對(duì)生物堿代謝以及藥效發(fā)揮起到了重要作用。

1.4 其他 除皂苷、黃酮、生物堿以外，其他多種對(duì)UC具有改善作用的中藥成分依賴(lài)于腸道菌群的代謝作用。如蘆薈大黃素苷（Barbaloin）是一種蒽醌類(lèi)化合物，本身對(duì)UC沒(méi)有治療作用，被腸道菌群代謝為蘆薈大黃素蒽酮（Aloe-emodin Anthrone）才具有真正的治療作用［13-14］。土大黃苷（Rhaponitcin）是中藥大黃的主要活性成分之一，可以被腸道菌群代謝為丹葉大黃素（Rhapontigenin）［15］。

2 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群改善UC

除了腸道菌群可促進(jìn)中藥有效成分的體內(nèi)代謝之外，中藥-腸道菌群的互作效應(yīng)還體現(xiàn)在一個(gè)重要的方面，即中藥可對(duì)腸道菌群發(fā)揮廣泛的調(diào)節(jié)作用，不僅可改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，并且還可進(jìn)一步調(diào)節(jié)腸道菌群代謝物的水平，從不同層面發(fā)揮對(duì)UC的改善效應(yīng)。

2.1 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu) UC患者往往表現(xiàn)出菌群失調(diào)，有研究證實(shí)UC可導(dǎo)致腸道擬桿菌門(mén)豐度顯著減少，厚壁菌門(mén)豐度顯著上調(diào)［16］。中藥可以直接調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，通過(guò)提高有益菌比例、降低致病菌比例，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)的多樣性平衡，鞏固腸道生物屏障，從而發(fā)揮對(duì)UC的改善效應(yīng)。

有研究表明人參提取物對(duì)腸道炎癥反應(yīng)狀態(tài)下微生物的調(diào)節(jié)有助于維持腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)［17］。薏苡仁提取物可以促進(jìn)益生菌如雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌的生長(zhǎng)，在一定濃度下可以減少鼠李糖乳桿菌的數(shù)量從而緩解UC癥狀［18］。芹菜素在車(chē)前子、藿香等中藥中廣泛存在，可以通過(guò)激活含熱蛋白結(jié)構(gòu)域NOD樣受體（NOD-like Receptor（NLR）-containing Pyrin Domain，NLRP）6調(diào)節(jié)腸道菌群的組成，從而減輕小鼠急性結(jié)腸炎的癥狀［19］。黨參多糖通過(guò)刺激雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬和阿克曼菌屬等益生菌生長(zhǎng)，抑制脫硫弧菌屬、阿里斯蒂普斯屬等致病菌，對(duì)葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠具有良好的改善作用［20］。馬齒莧多糖作為馬齒莧的主要活性成分，能明顯增加UC模型小鼠腸道雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，下調(diào)小鼠外周血內(nèi)毒素的含量［21］。黃柏酮（Obacunone）可調(diào)節(jié)UC小鼠的腸道菌群組成，改善其受損的腸黏膜屏障發(fā)揮藥效［22］。

許多傳統(tǒng)中藥復(fù)方也可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)，從而對(duì)UC起到治療作用。黃連解毒湯可以提高乳酸桿菌（Lactobacillus）屬等有益菌，減輕結(jié)腸炎癥［23］。大黃牡丹湯對(duì)UC具有治療作用［24］，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群，特別是Butyricicoccus pullicaecorum和短鏈脂肪酸恢復(fù)腸道Th17/Treg（輔助性T細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）穩(wěn)態(tài)有關(guān)［25］。四君子湯治療UC大鼠后有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌數(shù)量上升，致病菌如腸桿菌、腸球菌呈下降趨勢(shì)，表明四君子湯可以調(diào)節(jié)UC大鼠的腸道菌群［26］。四君子湯加味黃芪、山藥，可以改善鹽酸林可霉素灌胃小鼠腸黏膜破損，恢復(fù)菌群平衡，降低菌群的移位率［27］。半夏瀉心湯可以改善UC小鼠的癥狀，降低白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平，可以降低Lactobacillus，腸桿菌屬（Enterorhabdus）豐度，提高Dubosiella、Bacteroides、Allobaculum豐度，進(jìn)而起到減輕腸道炎癥反應(yīng)和治療UC的作用［28］。黃芩湯可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道菌群的多樣性，抑制Ras-PI3K-AKT-HIF-1α和核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路起到對(duì)抗DSS（葡聚糖硫酸鈉）誘導(dǎo)的UC作用［29］。理中湯能顯著性降低與腸道炎癥反應(yīng)相關(guān)的條件致病菌豐度，同時(shí)提升有益菌比例，從而發(fā)揮對(duì)UC的改善效應(yīng)［30］。白頭翁湯灌腸能夠?qū)Υ笫鬂駸嵝蚒C起到治療作用，可提升腸道菌群豐度及多樣性，其中特別是回調(diào)厚壁菌門(mén)與擬桿菌門(mén)比值以及普氏菌屬、乳桿菌屬益生菌豐度［31］。將UC肝郁脾虛患者使用美沙拉嗪聯(lián)合痛瀉要方，有益菌雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)目明顯上升，而有害菌大腸埃希菌數(shù)目顯著降低，從而糾正了UC患者的腸道菌群紊亂現(xiàn)象，提升了藥效［32］。相對(duì)于單純應(yīng)用潑尼松治療，加用烏梅丸加減方可顯著改善UC患者腸道菌群失調(diào)［33］。

2.2 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群代謝物水平

除調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)以外，中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的代謝物水平從而改善UC。腸道菌群的多種代謝產(chǎn)物，如次級(jí)膽汁酸（Secondary Bile Acids）、短鏈脂肪酸以及某些氨基酸等，對(duì)于維持腸道屏障功能以及免疫功能具有重要作用，這些也是中藥治療UC的重要靶點(diǎn)。

2.2.1 中藥調(diào)節(jié)膽汁酸代謝 膽汁酸是膽汁的重要成分，初級(jí)膽汁酸在腸道菌群膽鹽水解酶以及7α脫羥酶的作用下代謝為次級(jí)膽汁酸，次級(jí)膽汁酸可以通過(guò)法尼醇X受體（Farnesoid X Receptor，F(xiàn)XR）、Takeda G蛋白耦聯(lián)受體（Takeda G Protein-coupled Receptor5，TGR5）對(duì)機(jī)體發(fā)揮廣泛的調(diào)控作用，因此膽汁酸譜的變化與UC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)?？喽棺邮嵌箍苹睂俣嗄瓴荼局参铮淇偵飰A提取物可以調(diào)節(jié)膽汁酸的代謝從而改善DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎［34］。沒(méi)食子酸作為五倍子、山茱萸等中藥的主要成分，可以通過(guò)影響膽汁酸代謝和氨基酸代謝，并改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)治療UC［35］。

2.2.2 中藥調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸代謝 短鏈脂肪酸是腸道菌群代謝膳食纖維素所產(chǎn)生的一類(lèi)活性物質(zhì)，主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。黃芩苷可以上調(diào)產(chǎn)丁酸菌的豐度以及糞便中丁酸水平，調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡，從而減輕UC大鼠的腸黏膜損傷［10］。匹諾塞林來(lái)自中藥蜂膠，可以使DSS誘導(dǎo)地UC大鼠盲腸中的Lactobacillus spp.增多，提升乙酸和丁酸水平，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)、恢復(fù)腸黏膜屏障功能［36］。高良姜素是中藥高良姜的主要活性物質(zhì)，可以調(diào)節(jié)UC小鼠腸道菌群的多樣性，提升產(chǎn)丁酸菌Butyricimonas spp.的豐度，上調(diào)乙酸、丙酸和丁酸的水平，抑制促炎癥介質(zhì)的表達(dá)從而發(fā)揮抗UC作用［37-38］。姜黃素是一種從姜黃根莖中提取的酸性多酚類(lèi)物質(zhì)，可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)提升糞便中短鏈脂肪酸水平［39］。白藜蘆醇來(lái)源于中藥虎杖，可以上調(diào)乙酸和丁酸水平從而緩解UC炎癥反應(yīng)［40］。

2.2.3 中藥調(diào)節(jié)氨基酸代謝 小檗堿也稱(chēng)黃連素，是中藥黃連的主要成分。小檗堿可以減少條件致病菌（顫螺菌屬Oscillospira和Mucispirillum等），增加乳酸菌屬和碳水化合物水解菌（阿克曼菌屬），調(diào)節(jié)氨基酸代謝，改善UC大鼠的結(jié)腸損傷以及炎癥反應(yīng)［41］。中藥黃藤的主要活性成分是巴馬汀，可抑制血漿中的色氨酸分解代謝，降低結(jié)腸組織中色氨酸分解代謝限速酶的蛋白表達(dá)，修復(fù)DSS誘導(dǎo)的UC小鼠腸屏障，進(jìn)一步緩解UC癥狀［42］。

3 總結(jié)與展望

UC是當(dāng)前全球高發(fā)的消化系統(tǒng)難治病，中藥-腸道菌群的相互作用是UC治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，但目前這一研究領(lǐng)域仍然存在著一些局限性。首先，現(xiàn)有研究對(duì)于中藥和腸道菌群多為單向作用研究，對(duì)于二者之間的互作機(jī)制，揭示不足。其次，現(xiàn)有研究手段相對(duì)單一，多集中在研究腸道菌群組成，對(duì)腸道菌群功能及代謝的調(diào)控機(jī)制研究有待深入探索。第三，現(xiàn)階段高質(zhì)量臨床研究較為欠缺，研究多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，相關(guān)的臨床轉(zhuǎn)化研究亟待開(kāi)展。

基于中藥-腸道菌群的互作機(jī)制，一方面腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化促進(jìn)中藥的代謝及吸收，另一方面中藥調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)即提升腸道益生菌、抑制致病菌，并調(diào)控腸道菌群代謝產(chǎn)物，從而促進(jìn)腸黏膜修復(fù)，改善UC炎癥反應(yīng)。未來(lái)針對(duì)UC中藥的研究開(kāi)發(fā)可著眼于益生菌、益生元、后生元三大方向。多種中藥單體、單味藥及其復(fù)方能夠通過(guò)影響益生菌，在UC的治療中具有良好的益生元性質(zhì)，促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)的同時(shí)，調(diào)控腸道菌群代謝物即后生元的產(chǎn)生，多方協(xié)同發(fā)揮療效?？傊兴?腸道菌群相互效應(yīng)在UC治療中機(jī)制還有待于進(jìn)一步的研究，以期通過(guò)腸道菌群及其代謝物進(jìn)行靶向干預(yù)和精準(zhǔn)調(diào)控，為中藥防治UC提供新的作用靶點(diǎn)與干預(yù)機(jī)制，具有重要的臨床價(jià)值和廣泛的應(yīng)用前景。

利益沖突聲明：無(wú)。

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（2021-12-08收稿 本文編輯：吳珊）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81603378）；北京中醫(yī)藥大學(xué)高層次人才項(xiàng)目（2021-XJ-KYQD-004）；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助項(xiàng)目（2022-JYB-JBZR-009）作者簡(jiǎn)介：王瀟璐（1992.08—），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)體質(zhì)學(xué)，E-mail：xiaoluwang820@163.com通信作者：姚海強(qiáng)（1986.09—），男，博士，副研究員，研究方向：中醫(yī)體質(zhì)學(xué)，E-mail：haiqiangyao@outlook.com；萬(wàn)瑾毅（1985.11—），女，博士，副教授，研究方向：中醫(yī)體質(zhì)學(xué)，E-mail：wanjinyi1128@163.com