西妥昔單抗聯(lián)合XELOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的臨床療效

馬朝峰，高丹，李茜

焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，河南 焦作 454000

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常見且病死率較高的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，2018年中國CRC 的發(fā)病率居全部惡性腫瘤第3位，病死率居全部惡性腫瘤第5 位[1]。隨著人們生活水平的不斷提高、飲食習(xí)慣及生活方式的改變，CRC 的發(fā)病率逐漸升高，由于該病早期缺乏典型癥狀，容易與其他胃腸疾病混淆，因此大多數(shù)患者在確診時已為中晚期，術(shù)后5年生存率較低，復(fù)發(fā)率較高，且病灶轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[2]。針對轉(zhuǎn)移性CRC 患者，化療是首選的治療方法，其中奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案是目前臨床治療CRC 較為常用的化療方案，其在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、控制疾病進(jìn)展方面具有一定的效果，但會在一定程度上抑制淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞分化，導(dǎo)致患者的免疫功能和化療耐受性降低，繼而影響治療效果[3]。近年來，隨著臨床對惡性腫瘤研究的不斷深入，靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，其可阻斷腫瘤細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有助于延長腫瘤患者的生存期。西妥昔單抗是一種作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向藥物，研究顯示，西妥昔單抗在轉(zhuǎn)移性CRC 的輔助治療中具有良好效果[4]。本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案對轉(zhuǎn)移性CRC 的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月至2020年5月焦作煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司中央醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性CRC 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國早期結(jié)直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南（2014年，北京）》[5]中CRC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)實驗室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為CRC；②經(jīng)CT 檢查存在肝、肺、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或其他部位轉(zhuǎn)移；③肝、腎功能基本正常；④生存期≥3 個月；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤或全身性疾病；②合并消化道出血；③存在化療禁忌證及對本研究所使用的藥物過敏；④卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≤60分。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入118 例患者，根據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組（n=58）和聯(lián)合組（n=60），對照組患者采用單純XELOX 方案治療，聯(lián)合組患者采用西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案治療。對照組中，男36 例，女22 例；年齡39～77 歲，平均（61.87±7.12）歲；腫瘤類型：結(jié)腸癌32 例，直腸癌26 例；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期34 例。聯(lián)合組中，男35 例，女25 例；年齡37～75歲，平均（61.76±7.26）歲；腫瘤類型：結(jié)腸癌33 例，直腸癌27 例；臨床分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期34 例。兩組患者的性別、年齡、腫瘤類型、臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

對照組患者采用單純XELOX 方案治療，具體方法：奧沙利鉑130 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注2 h，每3周1 次；在應(yīng)用奧沙利鉑的第1 天開始，口服卡培他濱1000 mg/m2，每天2 次，持續(xù)用藥2 周后停藥1周；3 周為1 個療程，連續(xù)治療4 個療程。

聯(lián)合組患者采用西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案治療，首先給予患者肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪25 mg，30 min 后給予西妥昔單抗靜脈滴注2 h，初始劑量為每次400 mg/m2，滴注速度控制在5 ml/min 內(nèi)，每周1 次，之后維持在每次250 mg/m2，每周1 次，完成滴注1 h 后，給予患者XELOX 方案治療，具體劑量和方法與對照組相同，3 周為1 個療程，連續(xù)治療4個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

①近期療效：治療4 個療程后，通過分析實驗室、影像學(xué)檢查結(jié)果，采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）[6]評估兩組患者的近期療效。完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續(xù)1 個月；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少≥30%，至少持續(xù)1個月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比減少＜30%或增加＜20%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤病灶長徑總和與基線相比增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物水平：治療前后采集兩組患者靜脈血，離心后分離血清，采用ARCHITECT i4000SR 全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相關(guān)配套試劑檢測癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原50（carbohydrate antigen 50，CA50）水平。③T 淋巴細(xì)胞亞群水平：治療前后采集兩組患者靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括腹瀉、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、脫發(fā)。⑤預(yù)后情況：對兩組患者隨訪18 個月，比較兩組患者的生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

聯(lián)合組患者的疾病控制率為76.67%（46/60），高于對照組患者的58.62%（34/58），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.399，P=0.036）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50水平均低于本組治療前，聯(lián)合組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組患者的CD3+、CD4+水平均高于本組治療前及對照組，CD8+水平低于本組治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者腹瀉、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、脫發(fā)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.5 預(yù)后情況的比較

隨訪18 個月，聯(lián)合組患者的生存率為70.00%（42/60），高于對照組患者的51.72%（30/58），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.141，P=0.042）。

3 討論

CRC 是一種惡性程度高、病情進(jìn)展較快的消化系統(tǒng)腫瘤，手術(shù)切除是臨床治療CRC 的有效手段，但由于該病早期無明顯表現(xiàn)[7-8]，確診后部分患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，錯過了最佳手術(shù)治療時機(jī)；而且不少患者術(shù)后仍會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[9-10]，此時再進(jìn)行手術(shù)治療效果并不理想，還有可能導(dǎo)致更大的手術(shù)創(chuàng)傷和更嚴(yán)重的并發(fā)癥[11]。因此，針對已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的CRC患者，化療是目前控制疾病最有效的方法。

伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOXIRI）方案、XELOX 方案是臨床常用的治療轉(zhuǎn)移性CRC 的一線化療方案。徐琳[12]的研究報道指出，相較于FOLFOXIRI 方案，XELOX 方案治療轉(zhuǎn)移性CRC 的近期療效更為理想，并且不良反應(yīng)較少。本研究選取的118 例轉(zhuǎn)移性CRC 患者均采用XELOX 方案治療，該方案中的奧沙利鉑是第3 代鉑類藥物，進(jìn)入機(jī)體后能夠與腫瘤細(xì)胞中的DNA 交聯(lián)，形成DNA 復(fù)合物，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡；卡培他濱是氟尿嘧啶類藥物，進(jìn)入機(jī)體后能夠快速被腸黏膜吸收，然后在肝臟中被羥基脂酶轉(zhuǎn)化為無活性中間體5’-脫氧-5-氟胞苷，最終在腫瘤組織中經(jīng)胸苷磷酸化酶催化為氟尿嘧啶，進(jìn)而發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[13]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的疾病控制率為76.67%，高于對照組患者的58.62%（P＜0.05）。說明西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案治療轉(zhuǎn)移性CRC 患者能夠提高近期療效。余峰彬和王光華[14]的研究顯示，單純XELOX 方案治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率為78%，西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案的疾病控制率為88%，該研究認(rèn)為，西妥昔單抗輔助XELOX 方案治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能夠進(jìn)一步提高臨床療效，與本研究結(jié)果相似。Cremolini 等[15]研究指出，F(xiàn)OLFOXIRI 聯(lián)合貝伐珠單抗可作為右側(cè)轉(zhuǎn)移性CRC 患者的首選一線治療方案。這就意味著靶向藥物輔助化療已成為臨床治療轉(zhuǎn)移性CRC 的趨勢。EGFR 作為一種具有酪氨酸激酶活性的膜表面?zhèn)鞲衅鳎谌梭w表皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中分布外，在頭頸部腫瘤、CRC 等惡性腫瘤中也呈高表達(dá)；除此之外，EGFR 還與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、新生血管生成密切相關(guān)。西妥昔單抗作為一種免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）型單克隆抗體，主要用于治療EGFR 過表達(dá)的腫瘤患者，其能夠特異性抑制EGFR 的表達(dá)，對內(nèi)源性配體與EGFR 的結(jié)合起到競爭性抑制作用。研究表明，西妥昔單抗能夠通過抑制EGFR 的表達(dá)提高對轉(zhuǎn)移性CRC 的治療效果[16]。

本研究比較兩種治療方案對轉(zhuǎn)移性CRC 患者腫瘤標(biāo)志物水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于本組治療前，聯(lián)合組患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案治療轉(zhuǎn)移性CRC 患者可降低腫瘤標(biāo)志物水平。CEA作為腫瘤組織和胚胎組織中廣泛存在的一種高分子糖蛋白，是目前臨床診斷CRC 的標(biāo)志物之一；CA19-9 是黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，通常分布于胎兒胰腺、膽囊、肝、腸與成年人胰腺、膽管上皮中，其在CRC 患者中的表達(dá)明顯升高；CA125是一種糖蛋白復(fù)合物，臨床主要用于卵巢癌的診斷，但在CRC 患者中也出現(xiàn)明顯升高，是臨床輔助診斷CRC 的標(biāo)志物之一；CA50 是一種廣譜的腫瘤標(biāo)志物，通常在正常組織中不表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生惡變時，CA50 表達(dá)升高，其在CRC 患者中表達(dá)升高較為明顯[17-18]。上述指標(biāo)可在一定程度上反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展情況。西妥昔單抗不僅可有效提高鉑類藥物對腫瘤活性的抑制作用，還能夠提高耐藥細(xì)胞的敏感性，與化療藥物具有良好的協(xié)同作用，因此能夠進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤作用。除此之外，由于轉(zhuǎn)移性CRC 患者具有個體差異，部分患者對化療不良反應(yīng)難以耐受；再加上化療對機(jī)體免疫功能的抑制作用，會在很大程度上降低患者對化療的耐受性，繼而影響治療效果。T 淋巴細(xì)胞亞群中，CD3+是T 淋巴細(xì)胞表面的一類抗原，可以向T淋巴細(xì)胞內(nèi)傳遞抗原信號，其水平升高表示機(jī)體免疫功能增強(qiáng)；CD4+是輔助/誘導(dǎo)T 細(xì)胞因子，可發(fā)揮輔助體液免疫與細(xì)胞免疫功能的作用；CD8+則是抑制/殺傷T 細(xì)胞因子，主要通過介導(dǎo)細(xì)胞毒作用殺傷腫瘤細(xì)胞。CD4+、CD8+分別代表了輔助性T 細(xì)胞（helper T cell，Th）和抑制性T 細(xì)胞（suppressor T cell，Ts）的功能。本研究比較兩種治療方案對轉(zhuǎn)移性CRC 患者T 淋巴細(xì)胞亞群水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者的CD3+、CD4+水平均高于本組治療前及對照組，CD8+水平低于本組治療前及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。秋玉珍[19]比較單純XELOX 方案（對照組）和西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案（觀察組）治療晚期結(jié)腸癌患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組，與本研究結(jié)果相似。提示西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案治療轉(zhuǎn)移性CRC 患者能夠有效改善機(jī)體免疫抑制情況，在提高患者免疫功能的基礎(chǔ)上，調(diào)動機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，進(jìn)一步提高抗腫瘤效果。本研究對所有患者隨訪18 個月，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的生存率高于對照組（P＜0.05）。分析可能是因為西妥昔單抗可提高鉑類、紫杉類化療藥物的抗腫瘤活性，與化療藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，繼而提高臨床治療效果。Sunakawa 等[20]研究指出，西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性CRC 患者時，可能受病變位置影響，左側(cè)腫瘤患者的療效更為理想。但本研究條件有限，未對這一影響因素進(jìn)行深入探究。在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，兩組患者腹瀉、血小板減少、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、脫發(fā)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性CRC 患者具有一定的安全性。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合XELOX 方案治療轉(zhuǎn)移性CRC 患者能夠提高近期療效和生存率，降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善免疫功能，且具有一定的安全性。