微波消融聯(lián)合治療在晚期肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展△

郭濤，王麗娜，張黎明，王少?gòu)?qiáng)

1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000

濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2醫(yī)學(xué)研究中心，3胸外科，山東 濟(jì)寧 272000

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，也是腫瘤相關(guān)死亡的最主要原因，估計(jì)每年約200 萬(wàn)新發(fā)病例和176 萬(wàn)死亡病例[1]。肺癌根據(jù)病理類型可分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC 患者約占肺癌總例數(shù)的85%[2]。目前肺癌的治療以手術(shù)為主，放化療為輔，還包括新興的分子靶向治療和免疫療法等[3]。早中期肺癌患者的總體治療效果較好，但晚期肺癌患者的預(yù)后較差。放化療和靶向治療是晚期肺癌的主要治療方法，但臨床療效不佳。因此，迫切需要一個(gè)安全有效的聯(lián)合治療方法來(lái)改善晚期肺癌患者的預(yù)后。微波消融術(shù)具有可消融范圍大、消融速度快、并發(fā)癥少、可重復(fù)消融等優(yōu)點(diǎn)[4]，已廣泛應(yīng)用于肝癌[5]、腎癌[6]、早期肺癌[7]、甲狀腺癌[8]、骨腫瘤[9]等的治療中并取得良好效果。微波消融術(shù)聯(lián)合治療是目前晚期腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤研究的熱點(diǎn)，微波消融術(shù)聯(lián)合化療在提高患者疾病控制率和生活質(zhì)量、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）方面的效果優(yōu)于單純化療[10]。本文就微波消融術(shù)聯(lián)合治療在晚期肺癌中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 微波消融術(shù)概述

微波是電磁波譜的一部分，頻率為300 MHz～300 GHz，水分子有一個(gè)正極和一個(gè)負(fù)極，電場(chǎng)作用時(shí)，這些水分子旋轉(zhuǎn)并不斷排列和振蕩，每秒來(lái)回翻轉(zhuǎn)20～50 億次，產(chǎn)生微波熱效應(yīng)，微波消融術(shù)中的電磁場(chǎng)使水分子在組織中攪拌，摩擦產(chǎn)熱，當(dāng)溫度超過(guò)60 ℃時(shí)就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凝固壞死[11-12]。微波消融術(shù)屬熱消融的一種，近年來(lái)，微波消融術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，并部分取代了射頻消融術(shù)的位置[13]。與射頻消融術(shù)相比，微波消融術(shù)具有較高的能量，升溫較快，可以在較短的時(shí)間內(nèi)以腫瘤為靶心，最大限度地滅活靶區(qū)的腫瘤細(xì)胞及其周圍的正常組織，且不易受到血管和氣管散熱導(dǎo)致的“熱沉”效應(yīng)影響，也不易受到已消融組織所產(chǎn)生高電阻的影響，具有更佳的消融效果，同時(shí)也能最大限度地保留正常肺組織[14-17]。此外，同時(shí)將多個(gè)微波消融術(shù)天線定位到更大的腫瘤病變中，可以最大限度地?cái)U(kuò)大消融區(qū)域[18]。另一方面，熱消融可以增加腫瘤抗原釋放并調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的能力[19]。有研究顯示，微波消融術(shù)與嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫治療相結(jié)合可能會(huì)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），增強(qiáng)CAR-T 細(xì)胞在NSCLC 等實(shí)體腫瘤中的殺傷效應(yīng)[20]。

2 微波消融術(shù)的適應(yīng)證、禁忌證與并發(fā)癥

對(duì)于晚期肺癌患者，微波消融術(shù)作為姑息性消融療法可有效減輕局部腫瘤負(fù)擔(dān)，緩解腫瘤引起的疼痛等，提高患者的生活質(zhì)量，因此適應(yīng)證比較廣泛[21]。

除嚴(yán)重凝血功能障礙外，微波消融術(shù)幾乎無(wú)絕對(duì)禁忌證[22]。微波消融術(shù)可參考肺癌熱消融禁忌證，具體包括以下8 個(gè)方面：①穿刺部位及病灶周圍存在感染或炎癥；②嚴(yán)重肺纖維化；③合并凝血功能障礙及嚴(yán)重出血傾向；④患側(cè)惡性胸腔積液控制不良；⑤存在嚴(yán)重器官功能衰竭，生理指標(biāo)紊亂；⑥預(yù)期生存期＜3 個(gè)月；⑦美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評(píng)分＞3 分；⑧植入心臟起搏器[21]。

微波消融最常見并發(fā)癥是氣胸，約占33.9%，其中約11.0%的患者需要干預(yù)（放置胸管）；其次為胸腔積液，約占9.6%，其中約0.3%的嚴(yán)重胸腔積液患者需要干預(yù)；危急并發(fā)癥較少見，如嚴(yán)重咯血、假性動(dòng)脈瘤；其他并發(fā)癥還包括神經(jīng)性疼痛、消融后綜合征和感染等[23-24]。

3 微波消融術(shù)聯(lián)合治療

3.1 聯(lián)合化療

研究表明，微波消融術(shù)用于晚期NSCLC 患者安全有效[25]。Huang 等[26]回顧性分析了44 例接受同步微波消融術(shù)和腫瘤內(nèi)化療（intratumoral chemotherapy，ITC）NSCLC 患者的病歷資料，平均腫瘤直徑為（6.1±1.5）cm，中位隨訪時(shí)間為19.0 個(gè)月，結(jié)果顯示，術(shù)后1 個(gè)月的CT 掃描顯示，47.7%的患者觀察到腫瘤完全消融；中位局部無(wú)進(jìn)展生存期（local progression-free survival，LPFS）為12.1 個(gè)月，1、2 和3年局部無(wú)進(jìn)展生存率分別為51.2%、27.9%和13.6%；中位PFS 為8.1 個(gè)月，1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為29.5%、18.2%和9.1%，且中位LPFS 顯著長(zhǎng)于中位PFS；中位總生存期（overall survival，OS）為18.8 個(gè)月。結(jié)果表明微波消融術(shù)聯(lián)合ITC是一種安全有效的NSCLC 局部治療新方式，可顯著延長(zhǎng)患者的LPFS。

Feng 和Lu[27]在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中納入66 例晚期肺癌患者，所有患者均接受全身化療，其中觀察組患者于微波消融術(shù)后3 周聯(lián)合全身化療，結(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率（overall response rate，ORR）為63.6%，明顯高于對(duì)照組患者的24.4%；觀察組患者的中位PFS 和中位OS 均長(zhǎng)于對(duì)照組；且治療期間均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。Wei 等[28]將293 例晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC 患者隨機(jī)分為微波消融組和化療組，微波消融組患者接受微波消融術(shù)聯(lián)合化療治療，化療組患者僅接受化療，結(jié)果顯示，微波消融組患者的中位PFS 為10.3個(gè)月，長(zhǎng)于化療組患者的4.9 個(gè)月；微波消融組患者的中位OS 長(zhǎng)于化療組；兩組患者的局部進(jìn)展時(shí)間、客觀緩解率、不良事件發(fā)生率均無(wú)明顯差異。Li 等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)，微波消融術(shù)聯(lián)合化療可改善晚期肺癌患者的PFS。

上述研究表明，微波消融術(shù)聯(lián)合化療治療晚期NSCLC 的療效優(yōu)于單純化療，患者可獲得更長(zhǎng)的PFS 和OS，延緩局部進(jìn)展時(shí)間，且安全性較高，完全可以通過(guò)適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)進(jìn)行治療管理，可作為晚期肺癌臨床治療的首選。

3.2 聯(lián)合放化療

Song 等[30]分析了76 例局部晚期周圍型NSCLC患者的病歷資料，其中34 例接受微波消融術(shù)聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT），作為微波消融組（患者年齡偏大，肺功能較差），42 例接受IMRT，作為IMRT 組，微波消融組患者肺部病變給予微波消融術(shù)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)采用序貫IMRT；IMRT 組患者的肺部病變及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均采用IMRT 治療；兩組患者后期均接受鉑類化療或分子靶向治療。治療后隨訪評(píng)估結(jié)果顯示：兩組患者的中位PFS 無(wú)顯著差異，但微波消融組只有5 例患者發(fā)生放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI），占比為14.70%，明顯低于IMRT 組患者的40.48%，并且微波消融組患者的RILI 癥狀較輕。Zhang 等[31]報(bào)道了100 例周圍型晚期NSCLC 患者經(jīng)微波消融術(shù)聯(lián)合放化療治療的效果，其中聯(lián)合組患者先接受微波消融術(shù)，2 周后再輔以標(biāo)準(zhǔn)放化療，其1、2、3年總生存率分別為61.5%、55.8%、30.8%；放化療組患者接受相同方案的放化療，其1、2、3年總生存率分別為54.2%、25.0%、12.5%；聯(lián)合組患者的第2、3年總生存率均高于放化療組；且聯(lián)合組在治療過(guò)程中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。上述兩項(xiàng)研究均表明微波消融聯(lián)合放化療可提高晚期NSCLC 患者的疾病控制率，延長(zhǎng)患者的生存期，且RILI 的發(fā)生率較低，是年齡較高、肺功能較差患者的更好選擇。

3.3 聯(lián)合免疫治療

免疫療法已逐漸應(yīng)用于NSCLC 患者。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）可提高一些晚期NSCLC 患者的長(zhǎng)期生存率，有研究報(bào)道，微波消融術(shù)可上調(diào)NSCLC 患者的抗腫瘤免疫反應(yīng)，微波消融術(shù)聯(lián)合ICI 可顯著改善NSCLC 患者的預(yù)后[32]。Xu 等[33]回顧性分析44 例原發(fā)性NSCLC 患者的病歷資料，所有患者均接受微波消融術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，消融后48 h，白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）水平均低于消融前，且在消融后1 個(gè)月水平升高?？ㄈ鹄閱慰故且环N抗程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）人源化高親和力免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）單克隆抗體，可抑制程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）和程序性死亡受體配體2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也稱PD-L2）與PD-1 的結(jié)合，具有抑制免疫檢查點(diǎn)的效果和抗腫瘤活性[34]。Wei等[35]研究發(fā)現(xiàn)，微波消融術(shù)聯(lián)合分子靶向藥物卡瑞利珠單抗治療晚期肺癌患者，其ORR 較高。Huang等[36]首先給予77 例Ⅲ期（不適合手術(shù)或放療）或Ⅳ期（術(shù)后復(fù)發(fā)）NSCLC 患者微波消融術(shù)治療，然后進(jìn)行卡瑞利珠單抗單藥治療，并對(duì)其中32 例患者輔以聯(lián)合治療（化療或靶向治療），結(jié)果所有患者均未觀察到消融導(dǎo)致的圍手術(shù)期死亡，中位PFS 為11.8 個(gè)月，表明微波消融術(shù)聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療NSCLC 安全有效。

4 微波消融術(shù)與其他消融療法的比較

研究顯示，微波消融和冷凍消融在局部腫瘤進(jìn)展和總生存率方面已經(jīng)獲得了可觀的臨床效益[37]。Das 等[38]在一項(xiàng)比較冷凍消融和微波消融術(shù)治療ⅢB 或Ⅳ期NSCLC 患者的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于較大的腫瘤，接受微波消融治療患者的中位PFS 和OS分別為10.5 個(gè)月和24.5 個(gè)月，接受冷凍消融治療患者的中位PFS 和OS 分別為7.0 個(gè)月和14.5 個(gè)月，微波消融的效果優(yōu)于冷凍消融；但對(duì)于較小的腫瘤，兩種方法的治療效果無(wú)明顯差異。作為微創(chuàng)技術(shù)，微波消融與冷凍消融的治療結(jié)果均優(yōu)于立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。Xu 等[39]比較微波消融術(shù)和射頻消融術(shù)分別聯(lián)合化療治療124 例肺癌患者的療效，分別作為微波消融組和射頻消融組，結(jié)果顯示，微波消融組患者的局部腫瘤控制率為90.6%，明顯高于射頻消融組患者的78.1%；微波消融組患者的中位PFS 為10.4 個(gè)月，長(zhǎng)于射頻消融組患者的9.2 個(gè)月；兩組患者的疾病控制率、ORR、并發(fā)癥發(fā)生率和OS 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明微波消融術(shù)在局部腫瘤控制率和無(wú)進(jìn)展生存率方面均優(yōu)于射頻消融術(shù)，在晚期肺癌消融治療中顯示出巨大潛力。

5 小結(jié)與展望

晚期肺癌病情復(fù)雜，目前無(wú)法治愈，延長(zhǎng)患者的生存期至關(guān)重要。對(duì)于不能手術(shù)的晚期肺癌患者，微波消融術(shù)可安全有效地清除局部腫瘤病灶，解決了腫瘤患者腫瘤負(fù)荷和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的問題，不僅延長(zhǎng)了患者的生存期，還改善了預(yù)后和生活質(zhì)量。微波消融術(shù)聯(lián)合放化療治療晚期肺癌的局部控制率較高，并發(fā)癥較少，可有效降低復(fù)發(fā)率，并明顯延長(zhǎng)患者的生存期。作為微創(chuàng)技術(shù)，微波消融術(shù)相較于外科手術(shù)所取得的成績(jī)是值得夸贊的。今后對(duì)于晚期肺癌患者的治療會(huì)更加人性化、個(gè)性化，在考慮治療方案的同時(shí)，還應(yīng)注重患者后期的生活質(zhì)量，根據(jù)每例患者的具體情況，選擇最優(yōu)的治療方案。期待微波消融術(shù)聯(lián)合治療能更廣泛地應(yīng)用于臨床，使更多的晚期肺癌患者獲益。