多原發(fā)肺癌的診療進展

呂卓恒，毛友生

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科，北京 100021

1924年文獻(xiàn)報道了第1 例雙原發(fā)肺癌[1]，此后報道逐漸增多。近年來，隨著低劑量螺旋CT 在健康查體和高風(fēng)險人群篩查中的廣泛應(yīng)用，多原發(fā)肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）的檢出率明顯升高。MPLC 占肺癌總數(shù)的比例自20世紀(jì)90年代的0.4%上升到了目前的20%[2]，實際上，許多亞臨床的第二原發(fā)肺癌無法被影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，因此，MPLC 的發(fā)病率可能比報道的更高。根據(jù)第一原發(fā)病灶與第二原發(fā)病灶是否同時發(fā)生，可將MPLC 分為同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancer，SMPLC）和異時性多原發(fā)肺癌（metachronous multiple primary lung cancer，MMPLC）。瑞典國家癌癥登記庫的數(shù)據(jù)表明，肺癌患者再次患原發(fā)肺癌的概率是普通人群肺癌發(fā)病率的2～17 倍[3]，4%～10%的肺癌患者經(jīng)首次根治性治療后會再發(fā)第二原發(fā)肺癌[4]，這可能是由免疫系統(tǒng)監(jiān)控能力逐漸變?nèi)鯇?dǎo)致的。MPLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)幾經(jīng)修改，大多聚焦在MPLC 和肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（intrapulmonary metastasis，IPM）的鑒別上。目前，雖然分子檢測手段已較豐富，但如何鑒別以上兩者仍無較好的解決辦法，且MPLC 的治療方式也尚無統(tǒng)一模式可循。本文對MPLC 診斷和治療的研究進展進行綜述。

1 MPLC 的診斷

SMPLC 或MMPLC 的各病灶之間具有不同的生物學(xué)和病理學(xué)特征。MPLC 的癌變場理論于1953年首次被提出，其推測MPLC 發(fā)生的可能機制為暴露在同一種致癌因素的肺野發(fā)生多個病灶，這一理論提示多個病灶之間可能具有某些相似的特征[5]。因此，MPLC“同”與“不同”的雙重特性也導(dǎo)致其與IPM 難以區(qū)別。因此，當(dāng)觀察到多個肺癌病灶之間有不同的特征時，有較大把握認(rèn)定其為MPLC，而一旦觀察到各個病灶間有相似特征時，認(rèn)定其為IPM 還是MPLC 則需要十分謹(jǐn)慎。

1975年Martini 和Melamed[6]公布了首個MPLC診斷標(biāo)準(zhǔn)，即病理類型不相同，或病理類型相同但病灶從原位癌發(fā)展而來，或病理類型相同但病灶所處肺段共同的引流淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中，多病灶先后發(fā)現(xiàn)時間間隔＞2年直接歸類為MMPLC。該法雖為經(jīng)驗性提出，但由于其提出較早，且簡便直觀，一直沿用至今，成為多數(shù)相關(guān)研究篩選人群的標(biāo)準(zhǔn)。對Martini-Melamed 標(biāo)準(zhǔn)的修正有很多，美國胸科醫(yī)師學(xué)會（American College of Chest Physicians，ACCP）在2003、2007、2013年各更新了一版MPLC 的診斷指南，在原來標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加入了形態(tài)學(xué)、影像學(xué)、分子特征等。

繼Martini-Melamed 標(biāo)準(zhǔn)被提出后，病理學(xué)家進行了很多嘗試，旨在通過細(xì)化病理亞類找到多原發(fā)病灶之間的不同之處。Shao 等[7]提出的診斷算法首次考慮了肺癌病理亞型的罕見性。Girard等[8]提出了綜合組織評估（comprehensive histology assessment，CHA），制訂了半定量的評分系統(tǒng)，首次考慮了生長模式和細(xì)胞學(xué)特征。Yang 等[9]采用國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）、美國胸科學(xué)會（American Thoracic Society，ATS）和歐洲呼吸學(xué)會（European Respiratory Society，ERS）標(biāo)準(zhǔn)對雙側(cè)肺腺癌患者重新評估組織學(xué)分級，分為分化良好、中等分化、分化不良用以區(qū)分不同病灶。然而病理診斷MPLC 也有其局限性，在2020年世界肺癌大會中，病理學(xué)家E.Thunnissen 列舉了兩個病理學(xué)診斷上的困境：附壁型腺癌是否可以看做沿著肺泡壁轉(zhuǎn)移的腺癌；附壁型腺癌轉(zhuǎn)換為實體性腺癌需要的只是細(xì)胞分化程度的進一步下降、極化的進一步丟失，以致于向管腔生長，故兩者并不能截然分開。如果以分子診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，那么傳統(tǒng)病理學(xué)檢查鑒定多發(fā)肺癌是MPLC 還是IPM 的錯誤率為9%～32%[10]。影像學(xué)上，轉(zhuǎn)移性肺癌應(yīng)該以實性為主，而且沒有分葉和毛刺[11]。磨玻璃成分越多，且存在分葉、毛刺、支氣管充氣征，就越傾向于原發(fā)肺癌，根據(jù)這些特征，Suh 等[12]提出了四步驟影像決策法，提高了閱片的準(zhǔn)確性。

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，各種測序技術(shù)的應(yīng)用有望幫助區(qū)分MPLC 和IPM。常見驅(qū)動突變檢測對MPLC 的鑒別有局限性，Xu 等[13]研究中1 例MPLC 患者為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）L858R 和19 外顯子突變，由于兩者在人群中的突變率均較高，因此即使位點不同也不應(yīng)草率歸為MPLC；而人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）突變在肺癌中相對罕見，若在兩病灶中同時出現(xiàn)則更有把握歸類于IPM。測序位點的增多（甚至全外顯子組測序）并沒有帶來更好的區(qū)分效果，因為部分基因突變在各病灶之間共享，而部分基因突變則不是，這給統(tǒng)一的解釋帶來困難，采用遺傳樹算法可以幫助解決這一問題[14]，但本質(zhì)上這一算法判斷的是各病灶間的同源性，而癌變場理論則表明各多原發(fā)病灶之間可以同源。即便區(qū)分效果不夠理想，美國醫(yī)師協(xié)會（American College of Physicians，ACP）仍建議對所有標(biāo)本均應(yīng)檢測同源性[15]，這是由于驅(qū)動突變可以指導(dǎo)靶向治療。RNA測序得到的差異表達(dá)基因多集中在代謝通路、細(xì)胞因子與受體作用通路中，且免疫檢查點基因在MPLC中的表達(dá)顯著高于IPM[14]。此外，體細(xì)胞結(jié)構(gòu)重排[8]、雜合性丟失（loss of heterozygosity，LOH）[16]、基因斷裂點重接序列[2]等都具有潛在的判斷效能。單獨應(yīng)用患者的臨床特征及影像特征可以鑒定出65%的MPLC，在此基礎(chǔ)上加用基因組測序可以鑒定出94%的MPLC[14]。

2 MPLC 的治療

前文已經(jīng)指出，MPLC 與IPM 的鑒別目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)，且基于同源性的鑒別會導(dǎo)致部分同質(zhì)性的MPLC 被錯分。因此，要明確多發(fā)病灶的生物學(xué)起源并非易事。然而實際上，對多灶肺癌治療的探索很早就開始了，其中又以外科干預(yù)應(yīng)用最早，從而積累了寶貴的臨床經(jīng)驗。因此，當(dāng)談?wù)揗PLC的治療時，實際上人們通常是在總結(jié)既往的治療經(jīng)驗，而不是在明確診斷的基礎(chǔ)上建立治療原則。因此，比起將多灶肺癌嚴(yán)格歸類，探索影響預(yù)后的因素可能更有意義，而且MPLC 與IPM 的分類本身也可看作影響預(yù)后的一種因素。Leventakos等[17]對IASLC 成員進行問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)對多灶肺癌的首選治療與專家所在的專科有關(guān)，且認(rèn)為在沒有足夠的證據(jù)證明多灶肺癌是IPM 時，局部治療應(yīng)該作為首選。既往治療MPLC 的文獻(xiàn)大多數(shù)采用經(jīng)典且實用的Martini-Melamed 法，其具有一定的臨床直觀性，可代表相當(dāng)一部分臨床人群。因此，在后續(xù)討論MPLC 的治療與預(yù)后時，如果未明確指出采用其他分類方法，即采用這種分類方法。

2.1 外科治療

多個肺癌病灶切除（multiple pulmonary resection，MPR）強調(diào)主病灶完全切除和對患者肺功能的保留[18]。其中，直徑較大、實性成分較多、氟代脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）高攝取或冰凍病理提示高級別的病灶應(yīng)認(rèn)定為主病灶，應(yīng)行根治性局部切除術(shù)[19-21]。對于非主要病灶可行隨訪觀察，若隨訪過程中出現(xiàn)浸潤性增長可行再次手術(shù)切除；若首次術(shù)前定期觀察過程中發(fā)現(xiàn)非主要病灶有進展趨勢，則即使非主要病灶較小，由于其潛在進展的風(fēng)險較高，也應(yīng)考慮同期切除。對非主要病灶的切除需根據(jù)日本臨床腫瘤協(xié)作組（Japan Clinical Oncology Group，JCOG）系列研究結(jié)果行保留肺功能的術(shù)式。一項Meta 分析搜集了2000—2017年的10 篇研究，共有458 例MPLC 患者接受標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)，即全部病灶均進行肺葉切除或全肺切除；445 例患者接受至少一個病灶的亞肺葉切除，總生存情況比較并無顯著差異[22]。除上述原則外，MPLC 的外科治療尚有一些個性化的考量。《上海市肺科醫(yī)院磨玻璃結(jié)節(jié)早期肺腺癌的診療共識（第一版）》[20]建議，如果多個磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule，GGN）處于同一肺葉內(nèi)，可行多處肺楔形/肺段切除，或者整個肺葉切除；如果多個GGN 位于同側(cè)的不同肺葉內(nèi)，應(yīng)根據(jù)病灶的位置個體化設(shè)計手術(shù)方式，可行肺葉/肺段切除聯(lián)合多處肺段或楔形切除。關(guān)于SMPLC 行分期手術(shù)時對病灶的切除順序，不同研究的報道各異：對于兩個期別相差很大的病灶，或者小病灶的病理和生物學(xué)性質(zhì)不清時，De Leyn 等[23]和Zuin 等[24]傾向于先切除大病灶，再切除小病灶的方式。相反，Trousse 等[19]出于安全性的考慮先切除小病灶以獲取更大的二次手術(shù)機會。還有一種觀點是只切除主病灶，其他的病灶繼續(xù)隨訪觀察[25-27]。有研究顯示，僅主病灶與患者的生存期有關(guān)，而是否存在殘留結(jié)節(jié)、殘留結(jié)節(jié)是否增長、有無新發(fā)GGN 均與預(yù)后無顯著相關(guān)性[28]。從圍手術(shù)期并發(fā)癥的角度考慮，同側(cè)MPLC 的分期手術(shù)會導(dǎo)致胸腔粘連進而使手術(shù)難度增加，雙側(cè)MPLC 的同期手術(shù)由于雙側(cè)胸腔均受手術(shù)損傷容易使患者產(chǎn)生呼吸衰竭，需要謹(jǐn)慎評估患者各器官系統(tǒng)功能的耐受情況，也要求術(shù)者具備較成熟的經(jīng)驗和技巧。2020年世界肺癌大會上的壁報P06.04 展示了一項回顧性研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)同期雙側(cè)單孔經(jīng)電視輔助胸腔鏡手術(shù)治療同時性雙側(cè)肺結(jié)節(jié)的安全性可以保障。

多病灶切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃應(yīng)與肺病灶切除相匹配。Lee 等[29]建議肺葉切除需進行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，亞肺葉切除需進行淋巴結(jié)取樣；而De Leyn 等[23]認(rèn)為解剖性肺葉切除均應(yīng)行系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，楔形切除才需進行淋巴結(jié)取樣。研究顯示，20%～30%的GGN 患者存在肺內(nèi)多發(fā)的GGN 病變[30]。在IASLC 多灶肺癌小組的分類中，多發(fā)GGN 常為附壁型、微浸潤、原位腺癌的混合，有較少的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后優(yōu)于實性MPLC，5年生存率可以達(dá)到80%，對這類疾病行肺功能保留術(shù)應(yīng)規(guī)避系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃以免造成不必要的創(chuàng)傷[31]。監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫中的生存分析表明，對于Ⅰ期MMPLC 同側(cè)分期手術(shù)至少送檢4 枚淋巴結(jié)、對側(cè)分期手術(shù)至少送檢10 枚淋巴結(jié)，可使患者生存獲益[32]。

以上這些對MPLC 的研究多為回顧性分析，證據(jù)級別較高的隨機對照臨床試驗則很少。日本學(xué)者的JCOG0804 試驗納入了病灶數(shù)目≤3 的周圍性磨玻璃成分為主的直徑在2 cm 以內(nèi)的肺結(jié)節(jié)患者，發(fā)現(xiàn)這部分患者進行亞肺葉切除后5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)到99.7%（90%CI：98.3%～99.9%）；完成既定方案的290 例患者中，23 例患者為多發(fā)結(jié)節(jié)，但遺憾的是，研究中并未報道這部分患者的亞組分析結(jié)果[33]。期待未來的研究能夠納入更多的MPLC 患者，從而為其診療提供指導(dǎo)。

2.2 其他治療

局部非手術(shù)治療主要用于肺功能不足以耐受手術(shù)以及因多發(fā)病灶無法手術(shù)根治的MPLC 患者。前瞻性研究已經(jīng)證實立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在治療Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）時與手術(shù)治療的療效相當(dāng)[34]?；仡櫺匝芯勘砻?，單獨采用SBRT或與手術(shù)聯(lián)合治療早期MPLC患者的總生存期和無進展生存期均無明顯差異[35-36]。SBRT也存在一定弊端：對原位癌與微小浸潤病灶難以確定靶區(qū)照射劑量，病灶過多時多點放射毒性過強，以及因放射性肺炎的掩蓋無法準(zhǔn)確評估治療效果等。近年來影像引導(dǎo)下的消融技術(shù)發(fā)展較快，根據(jù)物理原理的不同可分為射頻消融、冷凍消融、微波消融等。目前的個案報道和回顧性研究表明，早期MPLC 行消融治療后局部復(fù)發(fā)率較低[37]，但其與保留肺功能手術(shù)之間孰優(yōu)孰劣尚缺乏大規(guī)模臨床試驗的探索。

化療對于Ⅰ期單發(fā)NSCLC 的治療效果尚存爭議，用于治療Ⅰ期MPLC 的效果也不明確。Lu 等[38]的研究表明，持續(xù)性多發(fā)GGN（病變至少持續(xù)3 個月）行含鉑兩藥化療后86/91 結(jié)節(jié)大小無改變，Zhang 等[39]對其他器官腫瘤合并多發(fā)肺結(jié)節(jié)的患者進行類似研究也得到了相似的結(jié)論。而對于主病灶歸為Ⅱ、Ⅲ期的MPLC，應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)方案行術(shù)后輔助化療。

對MPLC 進行靶向治療會增加耐藥性。首先，由于無法對MPLC 的全部病灶全部活檢進行基因檢測，直接應(yīng)用靶向藥物會帶來無驅(qū)動突變病灶的原發(fā)性耐藥，這一效應(yīng)與第一代酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）的初期研究效果不穩(wěn)定有著相同的原理[40]。Cheng 等[41]使用EGFR-TKI 輔助治療切除主病灶后的MPLC 患者，在66 例患者的134 個殘余病灶中，32 個病灶縮小，7個病灶增大，95 個病灶無顯著變化，治療反應(yīng)率為23.9%。再者，對主克隆不一致的各病灶行靶向治療會導(dǎo)致各病灶的繼發(fā)性耐藥不同步。Liu 等[42]對來自78 例多發(fā)肺磨玻璃影（ground glass opacity，GGO）患者的159 個肺結(jié)節(jié)進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)48.7%的患者主病灶中包含EGFR突變，而這部分患者中僅有7.9%的次要病灶存在相同突變。

新輔助免疫治療是近年來興起的局部進展期肺癌治療的新模式，Wu 等[43]報道了1 例成功應(yīng)用信迪利單抗（Sintilimab）聯(lián)合培美曲塞治療無法切除的MPLC 患者，主病灶楔形切除后，其余GGO 均顯著消退。2020年世界肺癌大會的壁報P06.03 研究選取多發(fā)GGN 且主病灶程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）表達(dá)≥50%的Ⅳ期MPLC 患者進行帕博利珠單抗（Pembrolizumab）一線治療，隨訪1年，磨玻璃病灶顯著縮小，推測這些影像上浸潤前的多原發(fā)病灶保留有更多的免疫潛能。有研究者在2019年7月24日發(fā)起了全球首個Sintilimab 治療多灶不可切除0 期GGO 的臨床試驗[44]，目前研究結(jié)果尚未公布。目前推測MPLC 的各病灶之間免疫微環(huán)境狀態(tài)有以下3 種可能性：①各病灶之間具有較強的一致性，呈現(xiàn)出同步化的免疫激活或免疫耗竭狀態(tài)。前者適合新輔助免疫治療，后者適合MPR 術(shù)。②各病灶之間異質(zhì)性較高，并且存在引起系統(tǒng)性免疫抑制作用的主病灶。手術(shù)治療最為合適，手術(shù)不但能夠切除主病灶，還切斷了引發(fā)系統(tǒng)性免疫抑制的源頭，這對其他病灶的降期、延長患者無進展生存期有利。③各病灶之間的免疫微環(huán)境各不相同。此時，治療策略選取時應(yīng)該對每個結(jié)節(jié)分別考慮。Kim 等[45]觀察到腫瘤周邊肺組織的免疫抑制程度隨著距離的減小而增大，呈“輻射”狀，而NEOSTAR 研究則表明免疫治療可以使這種“輻射”作用消失[46]，這些都提示著免疫主病灶的存在，可能成為未來的熱點研究方向。

3 MPLC 的預(yù)后

分期是目前公認(rèn)的影響MPLC 預(yù)后的因素。在現(xiàn)行的第8 版TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)中，同一肺葉的第二原發(fā)結(jié)節(jié)歸為T3期，同側(cè)不同肺葉的第二原發(fā)結(jié)節(jié)歸為T4期，對側(cè)出現(xiàn)多原發(fā)灶歸為M1期[47]，這一分期方式常因分期過晚而使患者無法得到有效治療。繼現(xiàn)行第8 版TNM 分期于2016年發(fā)表在JournalofThoracicOncology上后，IASLC 的一個分委會于2017年另行單獨制定了多灶肺癌的分類[48]，將病灶相互獨立又共享相似特征的多發(fā)GGN 單獨歸類為多發(fā)磨玻璃-附壁型結(jié)節(jié)（groundglass/lepidic nodule，GG/L），多病灶間無相似特征的MPLC 應(yīng)該按各病灶分別進行TNM 分期；GG/L常為附壁型、微浸潤、原位腺癌的混合，較少出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，T 分期應(yīng)為最大病灶的T分期，且需標(biāo)明病灶個數(shù)，多病灶共享一個N 分期。Yu 等[49]在前瞻性肺癌手術(shù)隊列中按照Martini-Melamed 法篩選出97 例無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的MPLC 患者，多因素分析表明結(jié)節(jié)大小是唯一的預(yù)后影響因素，主病灶＞3 cm 的患者5年生存率為62.3%，主病灶≤3 cm 的患者5年生存率為85.9%。進一步的亞組分析表明，通過主病灶T 分期分組，各組與同期別實性單發(fā)結(jié)節(jié)患者的預(yù)后無顯著差異，顯著優(yōu)于按照第8 版分期的Ⅲ～Ⅳ期NSCLC。研究N分期對MPLC 的影響存在一定困難，因為按照Martini-Melamed 的定義，同側(cè)MPLC 的肺門淋巴結(jié)、雙側(cè)MPLC 的縱隔淋巴結(jié)均屬于共享引流區(qū)域，這些區(qū)域的淋巴結(jié)存在轉(zhuǎn)移灶，理論上不能歸為MPLC，即便如此，淋巴結(jié)陽性依然會顯著影響預(yù)后，風(fēng)險比（hazard ratio，HR）為2.9（1.2～6.9）[19]。

Rosengart 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，MMPLC 的結(jié)節(jié)發(fā)生間隔越長則預(yù)后越好，但大多數(shù)研究均以首診為起點計算生存時間，因此這一結(jié)論尚未公認(rèn)。一項納入22 篇研究的Meta 分析表明，MMPLC 與SMPLC 患者的預(yù)后無顯著差異[51]。關(guān)于病理類型，多發(fā)病灶同為腺癌與混有其他病理類型患者預(yù)后的比較尚無定論[49]。其他常出現(xiàn)在單因素及多因素分析中的預(yù)后影響因素，如性別、年齡、吸煙史、結(jié)節(jié)位置、結(jié)節(jié)數(shù)目等均沒有一致的結(jié)論。

4 小結(jié)與展望

MPLC 主要依據(jù)Martini-Melamed 標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合病理檢查和分子生物學(xué)檢測結(jié)果來判定。MPLC 的預(yù)后主要由主病灶的TNM 分期決定，早期MPLC的預(yù)后相對較好，而現(xiàn)行的TNM 分期主要針對IPM 而制定，難以用來評估MPLC 的預(yù)后。MPLC的治療需要多學(xué)科參與，手術(shù)仍具有重要作用，尤其是主病灶的根治性切除對預(yù)后具有明顯影響。多發(fā)病灶可以進行同期或分期手術(shù)切除，可以配合其他治療如SBRT、射頻消融、微波消融、免疫治療+化療等對主要病灶切除后的殘留病灶進一步治療，其效果仍需更多研究結(jié)果證實。隨著有關(guān)MPLC 的臨床和基礎(chǔ)研究的不斷深入，多學(xué)科參與的規(guī)范化和個體化診治將是未來的發(fā)展方向。