心肌代謝類PET顯像劑研究進(jìn)展

劉子鈺，何玉林

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古自治區(qū)分子影像學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古 呼和浩特010050

隨著生活水平的提高，高糖高脂的飲食與不健康的生活習(xí)慣，使心血管疾病成為嚴(yán)重的世界性問題并成為全世界主要致死原因之一。SPECT/CT、PET/CT 和PET/MRI多模態(tài)顯像作為新興的檢查手段具有無創(chuàng)、敏感度高，可量化等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注［1］。

PET/CT對(duì)圖像進(jìn)行的半定量分析，并對(duì)動(dòng)態(tài)和量化的圖像進(jìn)行空間和時(shí)間的重建。僅亞藥理學(xué)劑量（亞納摩爾范圍）的放射性示蹤劑就足以獲得高質(zhì)量的圖像，最大限度地降低毒副作用，避免干擾所研究的生理系統(tǒng)［2］。因此，具有良好選擇性的放射性藥物才是PET顯像的真正優(yōu)勢(shì)。

目前常用的心肌顯像劑主要分為3類：灌注型心肌顯像劑、神經(jīng)受體型顯像劑與代謝型顯像劑。常用的灌注型顯像劑13NH3-H2O、15O-H2O等［3］，是目前臨床常用的心肌灌注顯像劑，應(yīng)用成熟定量分析準(zhǔn)確。其中15O-H2O是心肌血流定量分析的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于半衰期較短，在制備與臨床使用中收到很大限制［4］；神經(jīng)受體顯像劑特異性強(qiáng)，但存在受體飽和現(xiàn)象［5］，故臨床應(yīng)用并不廣泛。當(dāng)心肌發(fā)生病變時(shí)，代謝變化均會(huì)導(dǎo)致收縮功能障礙和心律失常，由于代謝過程在心臟病理生理學(xué)中的重要作用，且代謝改變常發(fā)生于解剖結(jié)構(gòu)改變之前。這一通路的無創(chuàng)成像一直是一個(gè)重要的目標(biāo)［6］。本文簡(jiǎn)要對(duì)該類顯像劑的顯像原理與應(yīng)用方向進(jìn)行了分類討論，以期促進(jìn)更多種類新型心肌代謝顯像劑的開發(fā)與應(yīng)用。

1 氧代謝顯像劑

心臟本質(zhì)上是一個(gè)需氧器官，通過高效節(jié)律的收縮功能，保持心臟是一個(gè)有節(jié)奏的、功能的整體。當(dāng)出現(xiàn)不可逆缺血（≥25 min）的缺血期并伴有細(xì)胞死亡時(shí)，早期再灌注的氧消耗迅速并完全恢復(fù)代謝，然而其機(jī)械特性恢復(fù)嚴(yán)重滯后；相反，如果是可逆的缺血（≤20 min），氧的消耗要慢得多，同時(shí)機(jī)械特性功能逐漸恢復(fù)。對(duì)心肌血流的測(cè)定和對(duì)氧的消耗，可以對(duì)不同情況的心肌損傷進(jìn)行診斷［7-8］。

乙酸鹽（11C-Ac）容易被細(xì)胞吸收并被乙酰輔酶A合成酶激活，在線粒體和細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A。在健康的心肌中，乙酰輔酶A通過三羧酸循環(huán)代謝為二氧化碳和乙酸。不同疾病狀態(tài)會(huì)影響膽固醇和脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞膜打破代謝平衡，導(dǎo)致不同的心肌?。?］。11C-Ac顯像可用于觀察心肌的整體氧化代謝，根據(jù)心肌氧化代謝率、心臟效率和輸出量的變化對(duì)急性缺血、灌注恢復(fù)等心肌活力的改變進(jìn)行診斷［10］。11C-Ac在一定程度上研究心肌病患者心肌血流量比15O-H2O更好，在動(dòng)脈粥樣硬化中，雖然其攝取與鈣化病灶的分布沒有特異性，但有研究認(rèn)為這個(gè)示蹤劑可能對(duì)觀察藥理現(xiàn)像有幫助［11］。

2 糖代謝顯像劑

2.1 糖代謝顯像劑原理

心肌細(xì)胞的葡萄糖攝取由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUTs）介導(dǎo)，其中GLUT1 和GLUT4 是表達(dá)最高的亞型。GLUT1在胎兒心臟中高表達(dá)，而GLUT4在成人心臟中占優(yōu)勢(shì)［12］。在心肌細(xì)胞內(nèi)，糖酵解是最重要的代謝途徑，葡萄糖利用己糖激酶磷酸化為葡萄糖-6-磷酸，或通過多元醇途徑轉(zhuǎn)化為山梨醇。葡萄糖-6-磷酸隨后經(jīng)過多種代謝途徑，包括糖酵解、戊糖磷酸途徑和己糖胺生物合成途徑［13］，這些通路的病理改變與疾病緊密相連。

心臟需要大量的三磷酸腺苷（ATP）維持心臟的收縮力，將血液和氧氣輸送到其他器官［14］。正常情況下，心臟ATP主要來源于脂肪酸氧化，葡萄糖代謝作用較小；而在應(yīng)激條件下，隨著葡萄糖利用率的增加，脂肪酸氧化的比例會(huì)減少［15］。從而對(duì)葡萄糖進(jìn)行標(biāo)記可以對(duì)心肌異常情況進(jìn)行診斷。

在葡萄糖代謝中，葡萄糖結(jié)構(gòu)的2-O是后續(xù)糖酵解所必需的，而2-脫氧葡糖在細(xì)胞內(nèi)無法繼續(xù)代謝，從而很好地反映體內(nèi)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和磷酸化的分布情況。18F-氟脫氧葡糖（18F-FDG）于1979 年被設(shè)計(jì)合成，率先應(yīng)用于測(cè)定病灶代謝率［16］，顯像原理是被細(xì)胞吸收并被己糖激酶磷酸化，但不進(jìn)行糖酵解，被困在細(xì)胞內(nèi)，是高代謝能量消耗的標(biāo)記物［17］。動(dòng)脈18F-FDG信號(hào)也與臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)［18］。其原理是通過病灶區(qū)域糖代謝的變化進(jìn)行定位顯像。

由于18F-FDG是在2-脫氧葡糖的原有基礎(chǔ)上引入了氟原子，因此無法確定其分子結(jié)構(gòu)和電子云密度的改變是否影響原有的代謝途徑。有研究測(cè)定對(duì)比了18F-FDG 與11C-CDG 的代謝常數(shù)，分別為5.66±0.37 mg/（100 g·min）（n=6）和4.99±0.23 mg/（100 g·min）（n=6），未見顯著差異（P>0.10），從而確定18F-FDG與2-脫氧葡糖有相同的代謝速率，可以對(duì)高代謝區(qū)域準(zhǔn)確判斷［19］；且18F較長的半衰期更適合臨床生產(chǎn)需求。

2.2 糖代謝顯像劑的應(yīng)用進(jìn)展

心肌胰島素抵抗已在心衰中被證實(shí)［20］，且與心衰的嚴(yán)重程度相關(guān)，與冠狀動(dòng)脈疾病無關(guān)［21］。有研究表明，心肌18F-FDG攝取存在很大差異，可能由于研究中18FFDG的低計(jì)數(shù)統(tǒng)計(jì)以及患者血清兒茶酚胺、胰島素、葡萄糖和脂肪酸水平存在不同［22］。有研究［23］的平均18FFDG攝取率明顯低于另一研究［24］的空腹健康志愿者，與已報(bào)道研究［25］相符：心臟衰竭患者比健康的志愿者葡萄糖代謝降低。但考慮到心肌需要葡萄糖氧化補(bǔ)充必要的Krebs循環(huán)中間產(chǎn)物的需求，在心力衰竭中葡萄糖的使用并沒有完全消失［26］，因此在心肌代謝中18F-FDG的使用就有了一定的局限性。

一項(xiàng)臨床研究顯示，18F-FDG攝取與CD68在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的表達(dá)相關(guān)，并被證明可作為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特征顯像劑，可以預(yù)測(cè)早期卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［27］。然而18F-FDG的攝取與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞的密度密切相關(guān)，可以非特異性的與其他類型的炎癥巨噬細(xì)胞結(jié)合，并在高代謝活性的器官（如心臟）中顯示攝取。因此，心肌攝取可能掩蓋血管特別是冠狀動(dòng)脈斑塊的信號(hào)，需要更特異性的標(biāo)記物來識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的炎癥［28］。

3 脂肪酸類代謝顯像劑

3.1 脂肪酸類代謝顯像劑的原理

心肌在代謝過程中底物并不是單一的，心肌外部結(jié)構(gòu)變化或心肌疾病導(dǎo)致的內(nèi)在變化可以影響底物類型之間的平衡與選擇［29］。胎兒時(shí)期，心臟的供能主要依靠糖酵解，而正常成人主要的供能底物是心臟游離脂肪酸［30］。由于每單位脂肪酸氧化比葡萄糖需要更多的氧氣，因此其是一種能量效率較低的底物［31-33］。脂肪酸氧化中，每消耗1 mol非酯化游離脂肪酸只產(chǎn)生2.8 mol ATP，相比之下，葡萄糖和乳酸氧化每消耗1 mol葡萄糖或乳酸產(chǎn)生3.0～3.2 mol ATP［34］。

在心力衰竭時(shí)，血清兒茶酚胺的升高導(dǎo)致心肌缺血，一段時(shí)間后(血流恢復(fù)30 h內(nèi))，代謝所需的能量將從脂肪酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖［35］。在疾病進(jìn)展過程中，代謝功能的改變通常是發(fā)生解剖結(jié)構(gòu)變化之前的。這種代謝源的轉(zhuǎn)變，使心肌脂肪酸代謝在缺血性心臟病、心肌病和心力衰竭患者中顯示出診斷的潛力［36］。

在正常情況下，心臟依賴于β-氧化產(chǎn)生大部分三磷酸腺苷，對(duì)局部β-氧化率的無創(chuàng)評(píng)估可以發(fā)現(xiàn)早期心肌代謝異常，從而預(yù)測(cè)不可逆的組織損傷。游離脂肪酸通過被動(dòng)擴(kuò)散或蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入心肌細(xì)胞，包括脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶或質(zhì)膜脂肪酸結(jié)合蛋白［37］。脂肪酸進(jìn)入細(xì)胞后，被酯化成脂肪酸?；o酶A激活。正常情況下，70%～90%進(jìn)入細(xì)胞的脂肪酸在線粒體中立即被氧化，而10%～30%則儲(chǔ)存為心內(nèi)甘油三酯或轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)性脂質(zhì)，并且被認(rèn)為其過程在體內(nèi)是不可逆的。?；o酶A不能通過細(xì)胞膜排泄，它被困在細(xì)胞內(nèi)。由于它們的高使用率，標(biāo)記游離脂肪酸結(jié)合適當(dāng)?shù)某上窦夹g(shù)可以提供一種量化體內(nèi)局部心肌代謝的手段［38］。

3.2 脂肪酸類代謝顯像劑的應(yīng)用進(jìn)展

15-(p-[123I]-碘苯基)十五烷酸和15-(p-[123I]碘苯基)-3-(R,S)-甲基十五烷酸（123I-BMIPP）是目前應(yīng)用較廣泛的單光子顯像劑。其原理是基于正常灌注的心肌組織能夠快速攝取并以β氧化直接相關(guān)的速率清除，從而可在病區(qū)快速積累。但SPECT成像的空間分辨率較差，圖像質(zhì)量不佳。從而逐漸被PET中使用的正電子藥物所取代［39］。

11C-棕櫚酸酯（CPA，T1/2=20 min）在1976年已經(jīng)完成合成，并在實(shí)驗(yàn)兔離體灌注心臟和活犬中評(píng)估了該放射性示蹤劑［40］。通過心肌時(shí)間-活動(dòng)曲線的室間模型可以估計(jì)CPA攝取、酯化和氧化，監(jiān)測(cè)其攝取和代謝的變化，以分析心臟的病理生理狀態(tài)，從而在心血管PET研究中廣泛應(yīng)用［41-43］。棕櫚酸酯是一種含有16個(gè)碳原子的天然長鏈脂肪酸，與脂肪酸的β-氧化代謝有關(guān)。11C-棕櫚酸鹽的研究證明了其攝取和清除與心臟中脂肪酸的β氧化直接相關(guān)，并通過其代謝得到了β-氧化速率的指標(biāo)［44］，并成功應(yīng)用于全區(qū)分析［45］。

由于11C的半衰期較短，研發(fā)了18F標(biāo)記的長鏈脂肪酸類似物，半衰期較長的18F（T1/2=109.8 min）用于放射性示蹤更適用于臨床PET成像［46］。為了提供一種代謝更穩(wěn)定的18F標(biāo)記的長鏈脂肪酸類似物。有研究以IPPA為先導(dǎo)化合物，將IPPA對(duì)位碘原子用2-18F-乙氧基取代，合成了15-(4-(2-氟乙氧基)苯基)十五烷酸。該化合物與11C-CPA的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)類似，通過圖像對(duì)比，較11C-CPA更早達(dá)到吸收峰值，是理想的PET示蹤劑［47］。

奇數(shù)鏈長鏈脂肪酸類似物17-18F-氟十七烷酸（FTHA）與11C-CPA有類似的代謝特征，并已驗(yàn)證了在小鼠心肌中雙向清除。有學(xué)者對(duì)其構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：在6-C換為硫原子，得到14(R,S)-18F-氟-6-硫-十七烷酸（18F-FTHA），可以有較長的心臟滯留半衰期，并發(fā)現(xiàn)代謝初期在心臟和肌肉中的攝取率較高，在進(jìn)入線粒體后，它經(jīng)歷了最初的β-氧化步驟，然后被困在細(xì)胞內(nèi)［48］。這種累積可以追蹤心臟中游離脂肪酸的氧化過程。若3-C上置換硫原子則導(dǎo)致其心肌攝取量降低81%。有學(xué)者通過分析PET圖像，并采集心肌及骨骼肌的標(biāo)本對(duì)代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)心臟吸收的18F-FTHA進(jìn)入線粒體的約89%，骨骼肌中的18F-FTHA只有36%直接進(jìn)入線粒體，大多數(shù)被其他細(xì)胞所吸收，證明18F-FTHA在心臟脂肪酸代謝顯像中的利用價(jià)值[49]。

偶數(shù)鏈長鏈脂肪酸類似物，16-18F-氟十六烷酸（FHDA）也顯示了類似的心臟雙相清除率，但清除率不同。FHDA的骨攝取最高，可能是放射性標(biāo)記物代謝的終末期的顯像劑分解，氟離子游離并吸附在骨骼上導(dǎo)致［50］。FHDA根據(jù)不同的β-氧化階段和最終產(chǎn)物預(yù)測(cè)，在心臟中產(chǎn)生不同代謝物，并能發(fā)生多種代謝轉(zhuǎn)化。由于其代謝復(fù)雜，使其定量建模的發(fā)展十分困難。

脂肪酸類似物和18F-FDG示蹤劑的優(yōu)勢(shì)在于能夠評(píng)估特定心肌底物的變化。有研究分析了12名患者的動(dòng)態(tài)心肌PET圖像，聯(lián)合18F-FTHA和18F-FDG顯像，可以定量的評(píng)價(jià)心肌游離脂肪酸和葡萄糖在心力衰竭中的作用［51］。心力衰竭患者心肌脂肪酸攝取率高于正常心臟，而葡萄糖攝取率較低。心肌底物攝取的轉(zhuǎn)變可能是心臟受損的跡象。這支持了心力衰竭時(shí)心肌代謝發(fā)生底物特異性改變的假設(shè)，為提高心肌能量效率的治療提供了一個(gè)診斷指標(biāo)。

18F標(biāo)記脂肪酸示蹤劑的合成均需要一個(gè)復(fù)雜的合成模塊并依賴回旋加速器，而便攜式的68Ge/68Ga發(fā)生器能夠提供高純度的68Ga（Eβ+=89%；T1/2=67.71 min），并有較高的標(biāo)記率，方便不具備醫(yī)用回旋加速器的醫(yī)療機(jī)構(gòu)能開展臨床工作。成為11C和18F的有力的競(jìng)爭(zhēng)替代品［52］。但68Ga的標(biāo)記須引入雙功能螯合劑，并保持羧基的完整，使其對(duì)母核的生物學(xué)行為影響最小。

有學(xué)者以BMIPP為先導(dǎo)化合物，選擇了碳鏈長度相同無支鏈的五棕櫚酸和有甲基支鏈的3-甲基十六棕櫚酸，分別連接不同的螯合劑DOTA-Bn-SCN 和HBED-CC，用67Ga(T1/2=3.3 d)進(jìn)行放射性標(biāo)記，并進(jìn)行了體外穩(wěn)定性分析實(shí)驗(yàn)及生物分布實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與123I-BMIPP 對(duì)比，在心肌中的攝取均低于123I-BMIPP（21.36%±2.73% ID/g）［53］，因此作為臨床應(yīng)用的心肌代謝顯像劑，還需要進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾以增加其在心臟中的攝取。

有學(xué)者利用68Ga 標(biāo)記不同螯合劑（NODAGA、DTPA）的氨基十一烷酸，研究其心臟攝取和藥代動(dòng)力學(xué)的影響，并與目前常用的螯合劑(NOTA)標(biāo)記的十一烷酸在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種新型顯像劑在體內(nèi)均發(fā)生了代謝轉(zhuǎn)化，達(dá)到了預(yù)期的心肌顯像，其中使用NODAGA的復(fù)合物靶區(qū)/非靶區(qū)的比率更高，適合應(yīng)用于心肌代謝顯像，DTPA復(fù)合物有更高更快肝臟代謝率，適合用來評(píng)價(jià)長鏈脂肪酸［54］。不同類型顯像劑參與心肌調(diào)控位點(diǎn)（圖1）。

圖1 目前用于評(píng)估心肌底物代謝的各種正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)放射藥物作用機(jī)制Fig.1 Various positron emission tomography and single-photon emission computed tomography are currently used to assess mechanisms of radiopharmacology in myocardial substrate metabolism.

4 小結(jié)與展望

本文根據(jù)不同底物將心肌代謝型顯像劑分為3類。氧代謝途徑的11C-乙酸鹽開發(fā)較早，應(yīng)用成熟，但由于半衰期的原因，對(duì)注射及制備要求較高，難以批量生產(chǎn)應(yīng)用；糖代謝顯像劑（即18F-FDG）的代謝途徑明確，技術(shù)條件成熟，對(duì)斑塊、動(dòng)脈硬化等不同疾病均有診斷作用，但由于18F-FDG參與多個(gè)器官的代謝途徑，對(duì)心肌代謝途徑的特異性較低，易受到不同病理生理?xiàng)l件的影響，對(duì)診斷造成影響；脂肪酸是心肌代謝的特異性底物，但在定量分析上還有一定的困難使應(yīng)用受限。隨著發(fā)展，更多新型核素（如68Ga-）應(yīng)用于心肌顯像，但金屬核素的標(biāo)記需要不同的偶聯(lián)基團(tuán)，對(duì)藥效團(tuán)會(huì)產(chǎn)生不同的影響，因此有待研究。

PET成像的高敏感度使其在心血管疾病中的用途愈加廣泛，心臟PET/MRI、運(yùn)動(dòng)校正重建算法和人工智能的自動(dòng)圖像分析等方面的進(jìn)展都推動(dòng)了心肌PET成像的發(fā)展。但它的發(fā)展很大程度上依賴于特異性靶向心肌信號(hào)的PET示蹤劑。因此，開發(fā)出具有更好的機(jī)制和特異性的新標(biāo)記物，是進(jìn)一步推進(jìn)診斷和臨床研究在這一領(lǐng)域的發(fā)展的關(guān)鍵，也是核醫(yī)學(xué)心肌成像技術(shù)發(fā)展的必經(jīng)之路。