神經(jīng)影像揭示重度抑郁癥的神經(jīng)回路和腸道微生物群的復雜相互作用

聞俊彥，唐佳渝，文 戈

1南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院影像中心，廣東 廣州 510515；2南方醫(yī)科大學，廣東 廣州510515

重度抑郁癥（MDD）是一類預后不佳的全球性精神疾病，有著較高的發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率和死亡率［1］。近年來，抑郁患者不斷增多，全球心理健康服務負擔和經(jīng)濟負擔持續(xù)增加［2-3］。迄今為止，一線治療仍以單胺類神經(jīng)遞質(zhì)為主。單胺酸缺乏假說認為抑郁癥狀與單胺神經(jīng)傳遞減少有關，尤其是5-羥色胺和去甲腎上腺素，這得到神經(jīng)化學發(fā)現(xiàn)和使用增強單胺能神經(jīng)傳遞的化合物成功治療MDD 的案例的支持［4］。盡管這一領域取得了很大進展，但機制似乎越來越混亂，學說包括神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)發(fā)生及可塑性障礙、炎性激活、氧化應激障礙以及免疫調(diào)節(jié)紊亂，治療也越來越有爭議。目前，MDD的發(fā)病機制尚未完全闡明，盡管在過去的幾十年中開發(fā)了許多新的治療方法，但它們的療效并沒有隨著時間的推移而提高［1］。此外，目前無法預測哪類患者最有可能從哪些干預措施或方法中受益。人們在找到適合自己的幫助之前往往會接觸到不同形式的幫助，然而這也使得我們對不同干預措施是如何發(fā)揮作用的潛在機制仍然知之甚少。

自殺是MDD的主要危險表現(xiàn)，有研究顯示，住院期間MDD患者中7%的男性和4%的女性死于自殺［5］。自殺發(fā)生在一個三步漸進的過程中，包括自殺意念、自殺企圖和自殺死亡3個階段［6］。主動干預（也稱為早期治療或指示性預防）已被證明更有效且更具成本效益［7］。我國一項綜合分析200名自殺身亡者的心理尸檢資料的流行病學調(diào)查中，約23%的自殺者在自殺之前曾有過自殺企圖，自殺的溝通者比非溝通者表現(xiàn)出更高的抑郁評分［8］。因此，識別有自殺傾向的MDD患者可能是預測和預防MDD患者自殺的重要干預點。然而，由于心理量表的主觀性以及部分患者不愿透露其真實想法或所做過的行為，評估MDD患者的自殺傾向亦是一項艱巨的任務［9］。

為了提高對MDD的認識，本文將對MDD的腦影像研究現(xiàn)狀、腸道微生物與MDD的關系以及腦影像與腸-腦相互作用之間的研究進展進行綜述。

1 MDD的腦影像研究現(xiàn)狀

MRI是一種非侵入性的神經(jīng)成像技術，目前已經(jīng)越來越多地應用于MDD患者的大腦結(jié)構及功能異常的研究，為揭示MDD的神經(jīng)病理機制并明確其客觀診斷依據(jù)奠定了基礎。MRI的最大優(yōu)勢體現(xiàn)在活體狀態(tài)下從組織細胞水平檢測到神經(jīng)解剖改變、代謝和神經(jīng)遞質(zhì)活性以及神經(jīng)元活化，具有極高的空間分辨率，同時又能使人體免于電離輻射損傷。

上世紀70年代，有學者提出MDD患者存在“邊緣系統(tǒng)-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦環(huán)路”神經(jīng)解剖環(huán)路的結(jié)構異常，尤其表現(xiàn)在額葉皮質(zhì)、杏仁核和海馬等區(qū)域［10］。此后，對重癥抑郁癥患者大腦結(jié)構影像學的研究主要集中于額葉、杏仁核、海馬、扣帶回、顳葉等腦區(qū)結(jié)構。具體表現(xiàn)包括MDD患者前額葉（特別是背內(nèi)側(cè)及外側(cè)前額葉）、杏仁核、海馬區(qū)體積明顯減小，扣帶回的體積、皮層厚度、表面積及折疊系數(shù)發(fā)生改變，此外，也有研究表明顳葉結(jié)構變化可能與MDD患者行為數(shù)據(jù)相關［11,12］。

臨床疾病的發(fā)生機制多較為復雜，而各種模態(tài)的信息量相對單一片面，存在局限性。多模態(tài)生物識別技術，即整合或融合兩種及兩種以上生物識別技術，利用其多重生物識別技術的獨特優(yōu)勢，并結(jié)合數(shù)據(jù)融合技術，使得認證和識別過程更加精準、安全。因此，將多模態(tài)的影像技術的信息融合并進行數(shù)據(jù)分析，可以為臨床疾病的精準診治提供更具說服力的依據(jù)。多模態(tài)MRI技術在常規(guī)MRI的基礎上，對多種功能MRI技術進行組合分析，將獲得更多潛在的互補信息［13］。

1.1 結(jié)構磁共振成像

結(jié)構磁共振成像是一種常用的成像方法，用于對大腦結(jié)構進行成像。它可以提供有關大腦白質(zhì)、灰質(zhì)和腦脊液的信息。這種技術可以幫助我們了解大腦的結(jié)構特征，以及不同個體之間大腦結(jié)構的差異。

結(jié)構特征指標主要包括體積、皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)平均曲率、凸度等。大腦給定標記區(qū)域的體積、皮質(zhì)厚度為大腦圖像數(shù)據(jù)計算中的最常見形狀度量。曲率是對彎曲和折疊表面（如大腦皮層）的明顯形狀測量，這有可能幫助推斷大腦的其他特征，例如溝寬度、萎縮［14］、結(jié)構連接性［15］和差異皮質(zhì)的擴張［16］。深度是表征人類大腦皮層高度折疊表面的重要指標。由于大部分表面都深埋在這些褶皺內(nèi)，因此準確測量深度有助于定義和提取深層特征，例如腦溝［17］、腦溝眼底曲線［18］和腦溝凹坑［19］。深度同時也可以作為發(fā)育階段的指標［20］。凸度是基于表面網(wǎng)格膨脹后表面網(wǎng)格頂點的位移，它雖然并非深度的指標，但常用于反映相對深度［21］。

1.2 功能磁共振成像

功能磁共振成像是一種常用的成像方法，用于測量血氧水平依賴性（BOLD）信號的波動［22］。該信號通過神經(jīng)血管耦合過程間接測量神經(jīng)元活動。這使得我們允許在靜息狀態(tài)和/或特定的基于任務的范例中識別特定腦部區(qū)域的神經(jīng)元激活，從而能夠?qū)μ囟ù竽X區(qū)域的功能作用及其相互聯(lián)系進行詢問［23］。

低頻波動幅度是一種旨在通過測量BOLD波動來量化自發(fā)性局部大腦活動的指標（例如，BOLD在位置A處的波動的強烈程度）［24］。盡管低頻波動幅度的神經(jīng)生理學意義仍在討論中，但多項證據(jù)表明與其他局部腦激活措施密切相關，如PET［25］。這種局部測量被認為能夠反映多種認知的處理，包括語言［26］。區(qū)域同質(zhì)性則是一種量化相鄰體素中BOLD波動一致性的指標，將給定體素的BOLD時間過程與相鄰的體素進行比較（例如，在3×3×3共計27個體素大小的區(qū)域中間的體素與它周圍的26個進行比較，看處在中間位置處的BOLD時間進程是否看起來像其所有鄰居的時間進程），區(qū)域同質(zhì)性的值越高則說明給定體素與周圍所有相鄰體素中的BOLD時間進程越相似［27］。功能連通性是目前常用的一種分析方式，它被定義為一種估計獨立體素中BOLD 信號波動相關性的度量，即兩個體素之間表現(xiàn)出相似的BOLD時間過程，這與兩個體素之間的相關性有關。通過對大腦功能連通性的分析，使我們能夠確定哪些區(qū)域隨著時間的推移經(jīng)歷了類似的BOLD信號波動（例如，位置A的BOLD時間進程看起來是否與位置B的時間進程相似），因此一定程度上的高相關性通常被解釋為這些腦區(qū)在功能意義上存在協(xié)同工作［28］。諸如獨立成分分析等方法已被用于識別功能網(wǎng)絡，這些功能網(wǎng)絡被認為是與其BOLD信號相關的空間分布區(qū)域，因此被假定為相互一致地工作，并且獨立成分分析的Z分數(shù)可以量化特定體素以及更廣泛的網(wǎng)絡活動一致的程度［29］。目前已知的重要且具有良好復現(xiàn)性的功能網(wǎng)絡包括：默認模式網(wǎng)絡（在靜息狀態(tài)期間活躍，與走神有關，在執(zhí)行許多特定任務期間停用）、顯著網(wǎng)絡（參與調(diào)節(jié)其他網(wǎng)絡的活動，與任務切換相關）、執(zhí)行控制網(wǎng)絡（參與認知控制任務和工作記憶）、背側(cè)注意網(wǎng)絡（參與注意力分配，來自背側(cè)注意網(wǎng)絡系統(tǒng)的任務相關信號“過濾”腹側(cè)注意網(wǎng)絡系統(tǒng)中的刺激驅(qū)動信號）、腹側(cè)注意網(wǎng)絡（參與注意力分配，來自腹側(cè)注意網(wǎng)絡系統(tǒng)的刺激驅(qū)動“斷路”信號為背側(cè)注意網(wǎng)絡系統(tǒng)提供中斷，將其重新定向到顯著刺激）、視覺網(wǎng)絡（與視覺信息的處理有關）、聽覺網(wǎng)絡（與聽覺信息的處理有關）、感覺運動網(wǎng)絡（與體感信息和運動行為的處理有關）、額頂葉網(wǎng)絡（有時在文獻中稱為中央執(zhí)行網(wǎng)絡，參與認知任務）［30-31］。

過去數(shù)年神經(jīng)影像學方法的逐步深入表明，抑郁癥的特征是涉及情緒調(diào)節(jié)、自我反省、獎勵處理和認知控制的神經(jīng)回路功能障礙。神經(jīng)回路是指由構成大腦連接體的功能和結(jié)構相互連接的神經(jīng)元組成的大規(guī)模神經(jīng)網(wǎng)絡［32］。特定神經(jīng)回路的功能障礙被認為與抑郁癥的特定精神病理學有關，例如持續(xù)情緒低落、快感缺乏、消極偏見、消極思想的反省、注意力和記憶困難，以及對消極情緒的認知控制不佳［33］。隨著最近對抑郁癥神經(jīng)回路功能障礙理解的改進，抑郁癥的前邊緣回路模型表明前扣帶皮層的腹側(cè)部分、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和內(nèi)側(cè)眶額葉皮層執(zhí)行識別和內(nèi)隱/自動調(diào)節(jié)杏仁核響應外部情緒刺激而產(chǎn)生的情緒顯著性。同時，前額葉皮層的外側(cè)部分，包括背外側(cè)前額葉皮層、腹外側(cè)前額葉皮層和前扣帶皮層的背側(cè)部分，執(zhí)行認知、自愿和努力的情緒調(diào)節(jié)；即自上而下的情緒控制［34］。在這個神經(jīng)回路模型中，不同類型的神經(jīng)回路功能障礙，例如杏仁核和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層活動異常升高，背外側(cè)前額葉皮層活動減少，以及腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和杏仁核之間的功能連接減少，這反映了自上而下控制的失敗情緒與壓倒性的負面情緒和持續(xù)的情緒低落有關［35］。關于獎勵處理，據(jù)報道，腹側(cè)紋狀體、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層、內(nèi)側(cè)眶額葉皮層和背側(cè)前扣帶皮層參與顯著獎勵刺激的敏感性和預期，而不同類型的獎勵處理神經(jīng)回路功能障礙，如腹側(cè)紋狀體活動減少、腹側(cè)紋狀體習慣化增加等變化，以及內(nèi)側(cè)眶額葉皮層和腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層響應獎勵刺激的更大激活與快感缺乏有關［32］。此外，由背外側(cè)前額葉皮層、前扣帶皮層、背頂葉皮層和中央前回組成的認知控制網(wǎng)絡中的異常功能模式與認知過程的損傷有關，例如抑郁癥中的工作記憶和選擇性注意［36］。由后扣帶皮層、腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層和角回組成的默認模式網(wǎng)絡密切參與靜止時的自我參照思維。據(jù)報道，默認模式網(wǎng)絡的功能障礙，尤其是前額葉皮層前內(nèi)側(cè)部分的過度連接，與消極思想的過度反芻有關，這是抑郁癥的特征性癥狀［37］。

雖然MRI研究確實可以提供大腦活動的相關信息，但必須注意的一點是，例如BOLD信號是神經(jīng)元活動的間接測量方式之一，它不能精確反映特定的神經(jīng)元亞群狀態(tài)（例如抑制活動或興奮活動的增加都可能導致更高的BOLD 信號），并且它受到大量噪聲信息的影響。對于MRI的數(shù)據(jù)分析和結(jié)果解釋，很大程度上取決于所采用的特定統(tǒng)計方法［23］。盡管如此，由于如今對MDD發(fā)病機制和治療反應的了解有限，人們所提出的各種MRI相關指標的測量依然可能會為我們提供一種選擇，以更好地了解與MDD相關的大腦機制。

2 腸道微生物與MDD相關

腸道菌群指存在于胃腸道的所有微生物，主要由細菌、某些病毒和真菌組成。有1000～1150種細菌存在于人體結(jié)腸中，每個個體至少有160種［38］。腸道菌群維持宿主內(nèi)環(huán)境平衡，它與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)病相關［39-40］。

100 多年前，有學者提出異常的腸道微生物群可能是包括抑郁和焦慮在內(nèi)的精神障礙的根源，補充益生菌可以改善這些障礙，但該理論因種種局限性而被忽視［41］。MDD的微生物群-腸-腦軸假說于2011年重新進入公眾視野，認為MDD患者的腸道微生物組與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向關系，并通過微生物組-腸-腦軸在MDD的病理過程中發(fā)揮作用［42］。

越來越多的證據(jù)表明MDD與微生物群-腸-腦軸功能障礙之間存在密切關聯(lián)，尤其是MDD患者的腸道微生物群多樣性及豐富度與健康正常人群相比發(fā)生了改變［43］。研究表明，相對于健康個體，MDD患者表現(xiàn)出雙歧桿菌［44-45］、乳桿菌［45］、厚壁菌門［46-47］和毛螺菌［48］減少，放線菌［46-47］、擬桿菌門［46-49］和變形菌門［46］增加。接受MDD患者糞便微生物群移植的大鼠或小鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，這進一步深入了解了微生物群-腸-腦軸在MDD中的作用［50-51］。

腸道菌群、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)連接起來形成的雙向交通通路，具有調(diào)節(jié)胃腸運動、內(nèi)臟敏感性、腦腸肽分泌、機體對應激的反應性、中樞認知的功能。微生物群-腸-腦軸通過免疫系統(tǒng)激活（例如炎性細胞因子和趨化因子）、神經(jīng)遞質(zhì)（例如血清素、γ-氨基丁酸和谷氨酸）及其代謝物（短鏈脂肪酸和關鍵膳食氨基酸，如色氨酸）的產(chǎn)生來傳遞信號［52］。這些信號可以影響大腦的結(jié)構和功能，從而影響抑郁癥的發(fā)病機制和治療反應。

短鏈脂肪酸能夠通過神經(jīng)激活間接向大腦發(fā)出信號，因此可以影響行為［53］。95%的短鏈脂肪酸由乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽組成。短鏈脂肪酸的主要來源是腸道中膳食纖維的微生物發(fā)酵，無菌動物和抗生素治療導致短鏈脂肪酸水平較低這一事實支持了這一觀點［50］。短鏈脂肪酸能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞，例如丙酸會增加色氨酸羥化酶的表達，從而減少吲哚胺血清素，影響血清素能神經(jīng)傳遞［54］。文獻報道，與健康女性相比，抑郁女性的醋酸鹽中位數(shù)含量較低，異己酸濃度較高［55］。根據(jù)貝克抑郁量表評分評估，乙酸、丙酸和異己酸與抑郁嚴重程度呈負相關。在一項研究中，與健康受試者相比，抑郁癥患者的異戊酸水平明顯更高［56］。然而，也有研究者發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者和健康對照之間的醋酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽和丁酸鹽沒有差異［57］。3項研究的樣本量有限或許可以解釋這些不一致的結(jié)果。而在躁狂癥動物模型中，丁酸鈉可逆轉(zhuǎn)躁狂癥樣行為，例如行為過度活躍和抑郁樣行為［58］。

免疫介質(zhì)是腸道菌群和大腦之間的重要中介。細胞因子可以通過迷走神經(jīng)或通過室周器官從外周向大腦發(fā)出信號［53］。在血液中，細菌或來自細菌的片段可以結(jié)合脂多糖結(jié)合蛋白，然后后者通過sCD14，它可以導致活化B細胞激活的核因子kappa輕鏈增強子，誘導促炎細胞因子的產(chǎn)生［59］。因此，細菌或小部分細菌的存在可以激活免疫系統(tǒng)，這也會影響大腦。脂多糖結(jié)合蛋白、sCD14和活化B細胞的血液水平可以反映該途徑的活性。更多的動物實驗研究證實也證實了這一點。腸道菌群可以通過炎癥反應、下丘腦-垂體-腎上腺軸來影響神經(jīng)傳遞，進而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能［60］。此外，腸神經(jīng)假說解釋了腸道微生物組通過自主神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是迷走神經(jīng)實現(xiàn)腸道，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間的雙相通訊［51］。另有一些研究探索了微生物群-腸-腦軸的神經(jīng)內(nèi)分泌假說。一項動物研究表明，氨基酸（包括L-蘇氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、絲氨酸、酪氨酸和氧化脯氨酸）與改變的糞便微生物群之間存在顯著相關性，主要包括普雷沃氏菌屬、奧利氏菌屬、布勞氏菌屬、考拉桿菌屬、糞桿菌屬和脫硫弧菌屬［61］。此外，增加的促炎信號也增加了MDD患者中促炎細菌（例如變形桿菌、異形桿菌、普雷沃氏菌、振蕩桿菌、放線菌）的數(shù)量，并減少了抗炎細菌（例如厚壁菌門、糞桿菌、毛螺菌科、擬桿菌）的數(shù)量［62］。這些發(fā)現(xiàn)表明免疫學和腸道微生物群之間存在潛在聯(lián)系。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)MDD與特定菌群之間存在明確的因果關系，但這仍為特定菌群可能與MDD患者神經(jīng)系統(tǒng)改變相關提供了研究思路。

3 腦影像研究與腸-腦相互作用

近年來，腸-腦相互作用受到越來越多的關注，許多研究結(jié)果表明腸道微生物群對大腦發(fā)育和功能具有根本影響［63］。目前普遍認為腸道微生物群會影響許多行為因素，并相互影響，包括社會功能、認知、情緒、壓力和食物攝入［64-65］。腸道微生物群的改變與多種腦部疾病有關，例如阿爾茨海默病、抑郁癥和自閉癥［66-67］。

神經(jīng)影像和測序技術的進步使得探索大腦、腸道和微生物組之間的相互作用變得越來越可行［68］。一項功能性磁共振成像的研究表明，島狀功能連通性與健康年輕參與者的微生物組多樣性和結(jié)構相關［69］。對嬰兒進行的一項研究表明，腸道微生物多樣性與多個大腦區(qū)域的功能連通性有關［70］。有研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物譜與健康女性的基于任務的大腦活動、灰質(zhì)指標以及白質(zhì)纖維密度有關［71］。此外，有縱向研究表明益生菌給藥對健康年輕受試者的靜息態(tài)功能連接和任務相關大腦活動有顯著影響［72］。在精神分裂癥患者中，右側(cè)顳上葉皮層、左側(cè)楔葉和右側(cè)顳中葉皮層的區(qū)域同質(zhì)性指數(shù)與羅氏菌屬的豐度呈負相關［73］。一項雙相情感障礙的多組學研究中，研究者對109例未用藥雙相情感障礙患者和40例健康對照的腸道菌群、血清代謝組和腦功能連接進行了分析，發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙患者腸道菌群組成、功能和代謝途徑的改變與腸道菌群產(chǎn)生的神經(jīng)活性代謝物（泛酸、核黃素、葉酸、吡哆醇、犬尿酸、γ-氨基丁酸和短鏈脂肪酸）的失調(diào)以及海馬、杏仁核、顳上回和感覺運動回等神經(jīng)網(wǎng)絡的紊亂有關［74］。

4 總結(jié)與展望

在健康和疾病之中，尤其是在MDD之中，微生物群-腸-腦軸這個復雜的雙向網(wǎng)絡仍涉及諸多尚未完全理解的機制。腸道微生物群對宿主代謝、免疫和大腦結(jié)構的多層次影響的具體機制也尚不清楚。這類疾病的發(fā)生和發(fā)展涉及多個生物系統(tǒng)和層次，如基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組、微生物組等。因此，單一層次的分析往往不足以揭示此類疾病的復雜機制并找到合適的生物標志物。多組學整合可以通過統(tǒng)計學和計算生物學方法發(fā)現(xiàn)不同層次之間的關聯(lián)和相互作用，從而構建更完整和精確的疾病模型。這有助于揭示異質(zhì)性病因疾病的分子網(wǎng)絡、信號通路、調(diào)控機制和功能效應，為精準醫(yī)學提供理論基礎和實踐指導。尋求多組學整合是異質(zhì)性病因疾病研究的趨勢，尤其是神經(jīng)精神疾?。?1］。神經(jīng)影像是一種重要的數(shù)據(jù)，它可以反映大腦結(jié)構和功能的變化，也可以揭示基因變異對大腦發(fā)育和可塑性的影響。通過將神經(jīng)影像與蛋白質(zhì)組學、代謝組學等相結(jié)合，探索大腦代謝和神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的異常，已被證明可以在多種神經(jīng)精神疾病的診斷和分型上提供幫助。

然而，目前多組學整合的方法和應用還存在一些挑戰(zhàn)和局限性，如數(shù)據(jù)質(zhì)量、標準化、整合策略、統(tǒng)計分析、生物學解釋等；也需要考慮不同數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性、復雜性和可比性，以及不同疾病之間的異質(zhì)性、共患性和亞型劃分等因素。未來的研究需要發(fā)展更有效和靈活的多組學整合方法，從而提高多組學整合在神經(jīng)精神疾病中的可靠性和實用性；同時，加強神經(jīng)影像與其他多組學之間的交叉驗證和互補利用，以及與臨床表現(xiàn)、認知功能、心理干預等方面的關聯(lián)分析，從而構建更全面和精細的神經(jīng)精神疾病模型，將為精準診斷和個體化治療提供更有力的支持。這也將為揭示抑郁癥背后的病理機制以及構建針對抑郁癥的腸道介導療法提供一個更加精準的視角。