頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型的構建與驗證

張侍玉，王玉然，趙姝姝，王杰敏

（1.濰坊市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學科，山東 濰坊 261031；2.濰坊醫(yī)學院附屬醫(yī)院 放療科 腫瘤科，山東 濰坊 261031）

頭頸癌（head and neck cancer，HNC），又稱頭頸部惡性腫瘤，指來源于除中樞神經系統(tǒng)外的頭頸部各器官的惡性腫瘤，包括頸部腫瘤、耳鼻喉腫瘤和口腔頜面腫瘤等[1]，是世界第6 大常見癌癥之一[2]。放療是頭頸癌的主要治療手段，然而，射線在破壞細胞DNA 殺死腫瘤細胞的同時，也會造成放射性口腔黏膜炎（radiotherapy induced oral mucositis, RIOM）。放射性口腔黏膜炎是放射治療過程中黏膜組織的一種炎癥和潰瘍反應[3]，重度放射性口腔黏膜炎表現(xiàn)為大片口腔纖維性黏膜炎、黏膜潰瘍、出血和劇痛等。頭頸癌放療患者放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率達80%以上[4]，其中20%～50%的患者可能進展為重度放射性口腔黏膜炎[5-7]，嚴重限制患者的飲食、休息、交流，威脅患者的營養(yǎng)狀況和生活質量，使患者被迫中斷放療計劃，甚至會導致長期毒性反應，例如永久性吞咽困難、味覺障礙和齲齒等[3,8]。由于目前尚無療效顯著的治療策略，放射性口腔黏膜炎重在預防[9]，雖有較多的放射性口腔黏膜炎影響因素研究[10,11]，但缺乏有效的風險預測工具，臨床很難在放療早期預知患者是否會發(fā)生嚴重的放射性口腔黏膜炎。本研究回顧性收集了頭頸癌放療患者的病歷資料，探索重度放射性口腔黏膜炎的危險因素，建立頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型，以期為頭頸癌放療患者提供可靠的重度放射性口腔黏膜炎風險預測工具。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年10 月—2021 年12 月山東省某三級甲等醫(yī)院腫瘤內科、放療科和耳鼻喉頜面外科收治的頭頸癌放療患者為研究對象。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）組織形態(tài)學或免疫組化結果確診原發(fā)病灶為頭頸部惡性腫瘤；（3）符合放療適應癥并接受放療者；（4）完成預定放療計劃。排除標準：（1）病歷資料不完整；（2）患有免疫缺陷疾?。唬?）因除口腔黏膜炎以外的原因中止放療計劃。

根據Logistic 自變量事件數≥10 的原則[12]，樣本量應不少于（自變量數量×10）/陽性事件發(fā)生率，頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率可高達50%，擴大10%的樣本量，本研究至少需要（11×10）/0.50×（1＋10%）=242 例樣本。本研究最終回顧性分析了275 例患者資料，按照7∶3 的比例隨機分入建模組（192 例）和驗證組（83 例），分別用于構建預測模型和驗證模型效果。

1.2 資料收集方法 本研究使用的頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎危險因素資料收集表由研究者自行設計。首先在中國知網、PubMed、UpToDate、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、醫(yī)脈通等數據庫檢索頭頸部腫瘤放療和放射性口腔黏膜炎主題的醫(yī)學指南、系統(tǒng)綜述和相關影響因素文獻，找出主要危險因素；后結合腫瘤科、放療科臨床專家咨詢意見，最終確定與結局密切相關的影響因素。包括年齡（根據聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織提出的年齡分級標準劃分，＜45 歲為青年人、45～59 歲為中年人、60～74 歲為年輕老年人、75～89 歲為老年人）[13]，性別，身體質量指數（根據《中國成人超重和肥胖癥預防控制指南》將成人BMI 劃分為＜18.5 為消瘦、18.5～23.9 為正常、＞23.9為超重或肥胖）[14]，吸煙史（戒煙超過10 年者視為不吸煙）、合并糖尿病，白細胞減少（放療過程中是否出現(xiàn)過至少1 次白細胞＜4.0×109/L），腫瘤N 分期，聯(lián)合化療，使用順鉑，既往牙周疾病史和計劃靶區(qū)（臨床靶區(qū)+由擺位誤差和臨床靶區(qū)/腫瘤區(qū)生理運動所增加的外放邊界）處方劑量。使用全美放射腫瘤治療協(xié)作組的急性放射性口腔黏膜炎反應程度分級標準判斷放射性口腔黏膜炎的發(fā)生及程度，III～IV 級為重度放射性口腔黏膜[15]。由2 名碩士研究生使用住院病人診療管理系統(tǒng)回顧性搜集病例資料，用雙人核查的方式按照收集表的內容收集和整理研究對象的一般資料和危險因素指標。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 分析數據，采用頻數和構成比描述計數資料，組間比較采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法。先進行單因素分析，在將單因素分析有統(tǒng)計學意義的預測因子作為自變量進行二分類Logistic 回歸分析，設置α入=0.05，α出=0.10，建立危險因素預測模型。采用Hosmer-Lemeshow（HL）檢驗模型擬合度，ROC 曲線下面積（AUC）反映預測能力。使用內部驗證法檢驗模型的預測效果；使用加強Bootstrap 法進行內部驗證，繪制校正曲線。以P＜0.05 為差異具統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同特征頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況比較 將建模組的192 例患者按是否發(fā)生重度口腔黏膜炎分為2 組，其中重度放射性口腔黏膜炎組98 例（51%），非重度放射性口腔黏膜炎組94 例（49%）。單因素分析結果顯示，發(fā)生組與為未發(fā)生組患者的年齡、吸煙、合并糖尿病、白細胞減少、腫瘤N 分期、聯(lián)合化療、既往牙周疾病史和計劃靶區(qū)處方劑量比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同特征頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎發(fā)生情況比較（例，%）

2.2 頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎影響因素的二分類Logistic 回歸分析 以是否發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎為因變量（是=1，否=0），將單因素分析中有統(tǒng)計學意義的8 個項目（年齡、是否吸煙、有無合并糖尿病、有無白細胞減少、腫瘤N 分期、有無聯(lián)合化療、既往有無牙周病史及計劃靶區(qū)處方劑量）作為自變量，進行二分類Logistic 回歸分析，自變量賦值見表2。結果顯示，吸煙、腫瘤N 分期≥1、聯(lián)合化療與既往有牙周疾病史是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險因素（P＜0.05）。建立預測模型為P=1/（1+eY），Y=0.860×吸煙＋1.182×N 分期≥1＋1.445×聯(lián)合化療＋1.202×既往牙周病史-3.589。各預測因子的回歸系數和OR 值見表3。

表2 自變量賦值方式

表3 頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的二分類Logistic 回歸分析（n=192）

2.3 頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型的評價 使用Hosmer-Lemeshow 檢驗模型的擬合優(yōu)度，χ2=8.167，P=0.417，Bootstrap 法內部驗證結果顯示，Calibration 校準曲線與理想曲線接近重合（見圖1），提示模型與數據的擬合效果良好。由圖2 可見，模型預測結果的ROC 曲線下面積（AUC）為0.830，95%CI 為0.801～0.908，最大約登指數為0.585，敏感性為75.5%，特異性為72.8%，對應的模型評分臨界值0.46，根據預測模型公式，當Logit（p）≥0.46 時，可認為頭頸癌患者放療后可能發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎。

圖1 Logistic 回歸模型的Calibration 校準曲線

圖2 頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎預測模型的ROC 曲線（建模組）

2.4 頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎預測模型的預測效能驗證 將驗證組的83 例患者資料代入預測模型，ROC 曲線下面積為0.902，95%CI 為0.835～0.971，敏感性為83.7%，特異性為85.0%，預測發(fā)生31 例，未發(fā)生52 例，實際發(fā)生40 例，未發(fā)生43 例，與實際發(fā)生情況相比，預測準確率為79.5%。

3 討論

3.1 頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險因素

3.1.1 吸煙 本研究結果顯示，吸煙是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險因素（OR=2.362，P=0.024），即與不吸煙的患者相比，吸煙或有吸煙史頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風險是不吸煙患者的2.362 倍，與吳俊葉的研究結果相似[15]。吸煙使口腔溫度升高，煙草中的酚類物也會刺激口腔黏膜，破壞口腔黏膜的血液循環(huán)[3]。此外，吸煙會使唾液中表皮生長因子含量顯著降低。因此，吸煙者在放療后，其口腔黏膜更易受損且難以愈合，加重了放射性口腔黏膜炎的嚴重程度[16]。目前臨床已經非常重視對患者進行戒煙健康教育，多數患者也能做到及時戒煙[17]，但是對于既往吸煙史較長的患者，還應該加強觀察，保護口腔衛(wèi)生環(huán)境。

3.1.2 腫瘤N 分期≥1 在本研究中，腫瘤N 分期≥1 是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險因素（OR=3.263，P=0.003）。腫瘤N 分期指區(qū)域淋巴結（regional lymph node）受累情況。淋巴結未受累時，用N0 表示，N 分期≥1 即腫瘤已有淋巴結轉移。N 分期≥1 的頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風險是N0 期患者的3.263 倍，與Tao 等[18]的研究結果一致。醫(yī)師在為頭頸癌患者勾畫臨床靶區(qū)時，需根據淋巴結的功能狀態(tài)，給予淋巴結轉移灶和淋巴引流區(qū)一定的局部劑量，而放射性口腔黏膜炎的發(fā)生與放療照射劑量呈正相關[4,19]。當頭頸癌患者發(fā)生淋巴結轉移時，常在根治性放療的基礎上加用同期化療。腫瘤的擴散、高劑量的治療，給患者帶來的毒性反應更為明顯。

3.1.3 放療聯(lián)合化療 本研究結果顯示，放療聯(lián)合化療是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險因素（OR=4.243，P＜0.001），即與單純放療的患者相比，放療聯(lián)合化療的頭頸癌患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風險是其的4.243 倍，與Bourhi等[20]的研究結果相似。對于晚期頭頸癌患者，放療聯(lián)合化療能夠帶來顯著的生存獲益，但不良反應較單純放療更為嚴重，國內外都有研究證明聯(lián)合放化療在頭頸癌患者身上產生的口腔黏膜毒性反應顯著高于單純放療[4，21]。一方面，化療藥物本身就可導致口腔黏膜細胞凋亡，抑制黏膜上皮細胞增殖和破壞膠原，使口腔黏膜細胞萎縮，直接誘發(fā)口腔黏膜炎[22]；另一方面，化療藥物會通過降低患者的營養(yǎng)狀態(tài)、削弱免疫功能、加重骨髓抑制等因素，影響創(chuàng)面愈合，間接加重患者的口腔黏膜反應[21]。因此，對聯(lián)合放化療的患者更容易發(fā)生放射性口腔黏膜炎，且嚴重程度更深。

3.1.4 既往牙周病史 本研究結果顯示，既往牙周病史是頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的危險因素（OR=3.326，P=0.012），即有既往牙周疾病史的頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的風險是無既往牙周疾病史患者的3.326 倍，與Eilers 等[23]的研究結果相似。牙周病是我國常見的口腔疾病，牙周組織長期反復發(fā)生炎癥，不僅影響口腔功能，還會使口腔黏膜防御功能變差。牙周健康狀況不良的頭頸癌患者接受放療后，放射性口腔黏膜炎的反應更重并有可能遷延不愈[24]。對于存在牙周病史的患者，應積極治療牙周病，修復口腔問題，密切觀察其放射性口腔黏膜炎的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型的預測效果

3.2.1 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型的內部驗證 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型的ROC 曲線下面積為0.830，約登指數為0.585，表示模型對于重度放射性口腔黏膜炎的預測能力較好[25]。本模型的敏感性為75.5%，表示模型正確預測頭頸癌放療患者發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的能力較好；特異性為72.8%，表示模型能較好地識別不會發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎的患者，但在應用時仍需考慮個體差異。根據預測模型公式，當Logit(p)≥0.46 時，可認為頭頸癌患者放療后會發(fā)生重度放射性口腔黏膜炎。本模型計算方法簡單，預測指標易獲得，在患者確定放療方案之初即可完成，應用模型可幫助臨床護理人員篩選重度放射性口腔黏膜炎高?；颊撸ㄟ^改變可控因素，防止口腔黏膜反應向重度放射性口腔黏膜炎發(fā)展。本模型經Hosmer-Lemeshow 進行擬合優(yōu)度的檢驗，χ2=8.167，P=0.417，Calibration 校準曲線與理想曲線接近重合，提示該模型的預測概率與實際發(fā)生概率差異無統(tǒng)計學意義，擬合效果良好。

3.2.2 頭頸癌患者重度放射性口腔黏膜炎風險預測模型的外部驗證 本研究使用驗證組的83 例患者數據進行外部驗證，結果顯示靈敏度為83.7%，特異度為85.0%，預測發(fā)生31 例，未發(fā)生52 例，實際發(fā)生40 例，未發(fā)生43 例，與實際發(fā)生情況相比，預測準確率為79.5%。說明本模型篩查頭頸癌放療患者發(fā)生重度口腔黏膜炎的能力較強，特異度較高，模型的實用性較好。但由于外部驗證樣本量較小且為單中心研究，更準確的實際預測效果仍有待多中心、大樣本臨床實踐得出。

4 結論及本研究的不足

本研究構建了頭頸癌放療患者重度放射性口腔黏膜炎的風險預測模型，且模型預測效果良好，可幫助護理人員預判頭頸癌患者放療風險與獲益時，不必僅憑個人經驗。但由于本研究在選取預測因子時，受限于回顧性資料的不完整性，在選取預測因子時，一些潛在影響因素未能獲取，臨床上重度放射性口腔黏膜炎的影響因素較多，未來仍需進行前瞻性大樣本研究，在臨床實踐中進一步完善和修正。此外，采取何種有效措施以預防和減緩放射性口腔黏膜炎的發(fā)生發(fā)展仍是未來的研究方向。