延長(zhǎng)圍手術(shù)期使用低分子肝素對(duì)結(jié)腸癌根治術(shù)后無(wú)病生存率的影響

林暉 潘羅鋒 張寶杭

[摘要]?目的?探討延長(zhǎng)圍手術(shù)期使用低分子肝素對(duì)結(jié)腸癌手術(shù)切除后無(wú)進(jìn)展生存率（progression?free?survival，PFS）的影響。方法?選取2015年1月至2017年12月在玉環(huán)市人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的214例Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組（n=107）和B組（n=107）。A組于術(shù)前12h至術(shù)后7d皮下注射低分子肝素?2500U，1次/d。B組于術(shù)前12h至術(shù)后28d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d。比較兩組患者PFS、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)、術(shù)前后凝血功能指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間（prothrombin?time，PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（partially?activated?prothrombin?time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）和D-二聚體（D-dimer，D-D）]和術(shù)后下肢深靜脈血栓（deep?venous?thrombosis，DVT）發(fā)生率。結(jié)果?B組中位PFS高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、排氣時(shí)間、住院時(shí)間等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后1d和3d兩組患者PT、APTT均低于術(shù)前，F(xiàn)IB和D-D高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后3d兩組患者PT和APTT均高于術(shù)后1d，F(xiàn)IB和D-D均低于術(shù)后1d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組住院期間、出院后和合計(jì)癥狀性DVT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；B組患者無(wú)癥狀性DVT發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論?結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后延長(zhǎng)LMWH使用時(shí)間可減少無(wú)癥狀DVT發(fā)生和提高PFS，值得臨床進(jìn)一步研究探討。

[關(guān)鍵詞]?結(jié)腸癌；根治術(shù)；低分子肝素；圍手術(shù)期；無(wú)進(jìn)展生存率

[中圖分類(lèi)號(hào)]?R656.9??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.013

Effect?of?prolonging?perioperative?use?of?low?molecular?weight?heparin?on?disease-?free?survival?rate?after?radical?resection?of?colon?cancer

LIN?Hui，?PAN?Luofeng，?ZHANG?Baohang

Department?of?First?Surgical，?the?Peoples?Hospital?of?Yuhuan?（the?Yunhuan?Branch?of?the?First?Affiliated?Hospital?with?Wenzhou?Medical?University），?Yuhuan?317600，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?study?the?effect?of?prolonged?perioperative?use?of?low?molecular?weight?heparin?on?progression?free?survival?（PFS）?after?resection?of?colon?cancer.?Methods?A?total?of?214?patients?with?stageⅠand?stage?Ⅱ?colon?cancer?who?underwent?surgery?in?the?Peoples?Hospital?of?Yuhuan?from?January?2015?to?December?2017?were?selected?and?divided?into?group?A?（n=107）?and?group?B?（n=107）?according?to?random?number?table?method.?PFS，?the?incidence?of?postoperative?deep?venous?thrombosis?（DVT）?and?the?related?indexes?of?operation，?preoperative?and?postoperative?coagulation?function?[prothrombin?time?（PT），?partially?activated?prothrombin?time?（APTT），?fibrinogen?（FIB）?and?D-dimer?（D-D）]?were?compared?in?the?two?groups.?Results?The?median?PFS?in?group?B?was?higher?than?that?in?group?A，?and?the?difference?was?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?in?operation?time，?intraoperative?bleeding，?exhaust?time?and?hospitalization?time?between?the?two?groups?（P>0.05）.?1?day?and?3?days?after?operation，?PT?and?APTT?in?two?groups?were?lower?than?those?before?operation，?FIB?and?D-D?were?higher?than?those?before?operation，?and?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?3?days?after?operation，?PT?and?APTT?in?the?two?groups?were?higher?than?those?in?1?day?after?operation，?and?FIB?and?D-D?were?lower?than?those?in?1?day?after?operation.?The?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?significant?difference?between?the?two?groups?during?hospitalization，?after?discharge?and?the?total?symptomatic?DVT?（P>0.05）.?The?incidence?of?asymptomatic?DVT?in?group?B?was?significantly?lower?than?that?in?group?A?（P<0.05）.?Conclusion?Prolonging?the?use?of?low?molecular?weight?heparin?after?radical?resection?of?colon?cancer?can?reduce?the?occurrence?of?asymptomatic?DVT?and?improve?PFS，?which?is?worthy?of?further?clinical?research.

[Key?words]?Colon?cancer;?Radical?surgery;?Low?molecular?weight?heparin;?Perioperative?period;?Progression?free?survival

凝血系統(tǒng)與癌癥發(fā)生、轉(zhuǎn)移和進(jìn)展密切相關(guān)，組織因子、纖維蛋白、凝血酶等可上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)血管生成，并與纖維溶酶一起誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的失調(diào)，促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移[1]。此外，纖維蛋白和血小板可阻礙自然殺傷細(xì)胞清除腫瘤。既往研究顯示，癌癥診斷1年內(nèi)發(fā)生靜脈血栓栓塞（venous?thromboembolic?event，VTE）與腫瘤分期晚和整體預(yù)后差相關(guān)[2]，化療期間發(fā)生VTE的患者生存期明顯縮短[3]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)肺癌相關(guān)研究顯示，低分子肝素（low?molecular?weight?heparin，LMWH）可降低患者的血液黏滯度，提高肺癌患者的生存時(shí)間和疾病控制率，但死亡率降低與致命VTE發(fā)生率降低無(wú)相關(guān)性[4]。手術(shù)是強(qiáng)烈的應(yīng)激事件，可刺激全身凝血和血小板聚集保護(hù)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)血管生成可能增加微轉(zhuǎn)移的新生血管，可能促進(jìn)轉(zhuǎn)移前狀態(tài)[5]。既往研究中，LMWH對(duì)癌癥手術(shù)期血栓性事件的益處已經(jīng)得到證實(shí)，但其對(duì)治療最佳持續(xù)時(shí)間及對(duì)手術(shù)后無(wú)病生存期（progression?free?survival，PFS）的影響尚未確定[6]。鑒于此，本研究評(píng)估了延長(zhǎng)應(yīng)用LMWH對(duì)結(jié)腸癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥及其對(duì)PFS的影響，為L(zhǎng)MWH在結(jié)腸癌手術(shù)患者中的應(yīng)用提供數(shù)據(jù)參考。

1??資料與方法

1.1??一般資料

選取2015年1月至2017年12月在玉環(huán)市人民醫(yī)院接受手術(shù)治療的214例Ⅰ期和Ⅱ期結(jié)腸癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組（n=107）和B組（n=107）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②擬接受腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)，術(shù)前未行放化療等；③術(shù)前無(wú)血栓性疾病；④術(shù)前經(jīng)CT、X線(xiàn)、超聲、MRI等影像檢查，無(wú)轉(zhuǎn)移性腫瘤存在證據(jù)；⑤對(duì)研究知情并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在肝素治療禁忌證者；②合并其他部位惡性腫瘤者；③合并重要臟器功能障礙，無(wú)法耐受手術(shù)者。兩組患者性別、年齡、手術(shù)類(lèi)型、臨床分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)玉環(huán)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2014第08號(hào)）。

1.2??方法

所有患者術(shù)前均進(jìn)行雙下肢超聲檢查，以排除存在下肢深靜脈血栓（deep?venous?thrombosis，DVT）患者。兩組患者均由同一組醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)治療。患者經(jīng)氣管插管全身麻醉后，根據(jù)腹壁情況選擇套筒穿刺點(diǎn)，應(yīng)盡量避免兩個(gè)穿刺點(diǎn)和病變?cè)谝粭l直線(xiàn)上，采用四孔法完成結(jié)腸癌根治術(shù)操作，切除病變腸段，選用吻合器進(jìn)行吻合處理，并行淋巴結(jié)清掃，沖洗創(chuàng)面，留置引流和閉合切口。A組于術(shù)前12h至術(shù)后7d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d；B組于術(shù)前12h至術(shù)后28d皮下注射低分子肝素2500U，1次/d。

1.3??觀察指標(biāo)

①手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：比較兩組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、排氣時(shí)間、住院時(shí)間等；②凝血功能指標(biāo)：比較術(shù)前、術(shù)后1d及3d兩組的血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin?time，PT）、部分活化凝血酶原時(shí)間（partially?activated?prothrombin?time，APTT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）和D-二聚體（D-dimer，D-D）；③術(shù)后血栓性疾病發(fā)生率：比較術(shù)后28d內(nèi)癥狀性DVT和無(wú)癥狀性DVT的發(fā)生率，癥狀性DVT定義為患者有肢體腫脹、疼痛、淺靜脈曲張等癥狀，經(jīng)彩色多普超聲確診為DVT；無(wú)癥狀性DVT指患者無(wú)DVT癥狀，但于術(shù)后28d時(shí)經(jīng)超聲檢查提示DVT形成；④PFS：定義為從手術(shù)日至患者出現(xiàn)明確的腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)或發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間，以月為單位表示，終點(diǎn)事件定義為患者死亡率或隨訪(fǎng)時(shí)間截止，隨訪(fǎng)截止日期為2022年6月30日。

1.4??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)觀察計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，PFS比較采用K-M曲線(xiàn)Log-rank分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??手術(shù)指標(biāo)比較

兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、排氣時(shí)間、住院時(shí)間等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2。

2.2??凝血指標(biāo)比較

與術(shù)前相比，術(shù)后1d和3d時(shí)，兩組的PT、APTT均降低，F(xiàn)IB和D-D均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后3d時(shí)，兩組的PT和APTT均高于術(shù)后1d，F(xiàn)IB和D-D均低于術(shù)后1d，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3??血栓性疾病發(fā)生率比較

兩組住院期間、出院后和合計(jì)癥狀性DVT比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；B組患者無(wú)癥狀性DVT發(fā)生率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4??PFS比較

A組中位PFS為46個(gè)月，95%置信區(qū)間：40.09～51.91；B組中位PFS為53個(gè)月，95%置信區(qū)間：50.33～55.66。B組中位PFS高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank?χ2=5.589，P=0.018），見(jiàn)圖1。

3??討論

轉(zhuǎn)移性級(jí)聯(lián)反應(yīng)是一系列復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的事件，涉及止血和血管生成相關(guān)過(guò)程之間的相互作用。周曉東等[7]研究顯示，手術(shù)應(yīng)激可增加腫瘤微轉(zhuǎn)移，并且發(fā)生的微轉(zhuǎn)移程度與經(jīng)歷手術(shù)應(yīng)激的大小成正比。目前手術(shù)促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移的機(jī)制尚未完全闡明，可能涉及以下方面：①手術(shù)過(guò)程中的牽拉、切割，導(dǎo)致癌細(xì)胞擴(kuò)散到循環(huán)中；②通過(guò)刺激全身凝血和血小板聚集保護(hù)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞；③通過(guò)增強(qiáng)血管生成來(lái)增強(qiáng)微轉(zhuǎn)移的新生血管[8-9]。LMWH可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各個(gè)步驟發(fā)揮抗癌作用：①抑制組織因子抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的侵襲；②通過(guò)其抗凝劑和抗血小板特性阻礙保護(hù)循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞破壞；③通過(guò)抗血管生成作用損害微轉(zhuǎn)移的新生血管[10-11]。因此，圍手術(shù)期可能是使用LMWH影響轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)展的最佳時(shí)間。

多項(xiàng)指南建議對(duì)癌癥患者圍手術(shù)期采用低分子肝素預(yù)防血栓性事件，對(duì)于術(shù)后持續(xù)時(shí)間，指南建議對(duì)于因癌癥而接受腹部或盆腔手術(shù)的患者，肝素預(yù)防應(yīng)延長(zhǎng)至術(shù)后28d[12-13]。這些建議主要基于Felder等[14]的薈萃分析結(jié)果，其中包括僅有的4項(xiàng)臨床試驗(yàn)，比較了腫瘤患者術(shù)后預(yù)防的不同持續(xù)時(shí)間，但目前關(guān)于結(jié)腸癌圍手術(shù)期低分子肝素應(yīng)用持續(xù)時(shí)間的證據(jù)非常有限。

本研究結(jié)果顯示，LMWH的28d應(yīng)用方案對(duì)癥狀性DVT發(fā)生率沒(méi)有明顯影響，但可減少無(wú)癥狀DVT的發(fā)生率，提示28d方案對(duì)減少結(jié)腸癌術(shù)后血栓性疾病具有潛在價(jià)值。本研究結(jié)果中，B組患者的中位PFS高于A組患者，提示28d方案可提高患者的PFS。既往研究顯示，LMWH可提高癌癥患者的癌癥特異性生存率并預(yù)防VTE[15]，手術(shù)應(yīng)激促進(jìn)轉(zhuǎn)移前狀態(tài)，LMWH可抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16]。Ma等[17]研究顯示，LMWH可通過(guò)破壞CXCR4和CXCL12的相互作用抑制結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，圍手術(shù)期應(yīng)用LMWH有望防止結(jié)腸癌細(xì)胞的種植和術(shù)后的肝轉(zhuǎn)移。此外，對(duì)1項(xiàng)評(píng)估結(jié)直腸癌根治性手術(shù)患者回顧性分析表明，圍手術(shù)期普通肝素的使用與5年總體生存率和疾病特異性生存率的改善相關(guān)[18]，本研究結(jié)果與之類(lèi)似。因此，延長(zhǎng)圍手術(shù)期LMWH預(yù)防性應(yīng)用時(shí)間，可能減少結(jié)腸癌患者的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散及提高PFS具有重要意義。

綜上所述，對(duì)于結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后延長(zhǎng)LMWH使用時(shí)間可減少無(wú)癥狀DVT發(fā)生和提高PFS，值得臨床進(jìn)一步研究探討。本研究的局限性在于：①研究納入患者較少且為單中心研究，研究結(jié)論尚需要納入更多病例數(shù)的多中心研究進(jìn)一步論證；②本研究納入病例為早期進(jìn)行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者，延長(zhǎng)LMWH使用時(shí)間對(duì)姑息性手術(shù)結(jié)腸癌患者的影響尚需要進(jìn)一步探討；③本研究?jī)H探討了術(shù)后7d和術(shù)后28d兩個(gè)應(yīng)用時(shí)間段的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步延長(zhǎng)LMWH應(yīng)用時(shí)間能否增加療效仍需要進(jìn)一步研究探討。

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