抗生素骨水泥治療慢性創(chuàng)面的研究進展

龐哲棟 肖連根 樊光亞 蘇文碩 陳晨 董黎強

[摘要]?慢性創(chuàng)面的治療一直是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題之一，傳統(tǒng)治療主要以清創(chuàng)、全身應(yīng)用抗生素、定期換藥等方法為主，臨床療效總體欠佳。近年來，隨著抗生素骨水泥在骨髓炎、骨缺損等骨科疾病中取得卓越的臨床療效，其抗菌能力優(yōu)秀、機械穩(wěn)定性良好、可促進誘導(dǎo)膜形成等優(yōu)點給慢性創(chuàng)面的治療提供了新思路?；诖?，本文對近年來國內(nèi)外臨床中抗生素骨水泥治療慢性難愈性創(chuàng)面的應(yīng)用現(xiàn)狀和特點進行綜述，以期為進一步的研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]?抗生素骨水泥；創(chuàng)面；感染

[中圖分類號]?R658??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.028

慢性創(chuàng)面是指在機體皮膚及皮下組織因不同原因的損傷形成創(chuàng)面，并接受超過1個月的系統(tǒng)治療后，仍無法通過正常的修復(fù)過程達到解剖及功能完整，也無明顯愈合傾向的創(chuàng)面[1]，是一種長期消耗性疾病，其發(fā)病機制復(fù)雜、病程長，治療難度大、治療費用高且易反復(fù)發(fā)作，致殘率較高。近年來隨著糖尿病、卒中、慢性骨髓炎等發(fā)病率的上升，致使糖尿病足、壓力性創(chuàng)面、感染性創(chuàng)面等的發(fā)病率也隨之升高，基礎(chǔ)疾病多、細胞代謝合成能力下降的老年人往往更容易形成慢性創(chuàng)面[2]。慢性創(chuàng)面病因病情復(fù)雜，無法在短時間內(nèi)愈合，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭及社會負擔(dān)[3]。

慢性創(chuàng)面主要包括壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍、靜脈性潰瘍、動脈功能不全潰瘍、創(chuàng)傷性潰瘍和感染性潰瘍，其中最常見的是糖尿病性潰瘍[4]。目前治療慢性創(chuàng)面的治療原則包括清除壞死組織、控制炎癥及感染、保持創(chuàng)面正常濕度、去除創(chuàng)緣受損表皮，其中控制炎癥及感染是治療慢性創(chuàng)面的關(guān)鍵。感染是慢性創(chuàng)面發(fā)生的重要誘因，隨著細菌在創(chuàng)面中不斷定植，局部感染導(dǎo)致創(chuàng)面發(fā)生的過度炎癥反應(yīng)將會促進組織細胞壞死，增大創(chuàng)面面積，最終導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲。因此針對慢性創(chuàng)面的治療，關(guān)鍵在于控制感染[5-6]。抗感染可以分為全身治療和局部治療，全身治療具有不良反應(yīng)大、局部抗生素濃度低、作用持續(xù)時間短等缺點，而創(chuàng)面局部使用抗生素能夠長期維持抗生素有效濃度、降低不良反應(yīng)、減少局部給藥次數(shù)，臨床療效優(yōu)于全身治療[4]，因此對于能夠負載抗生素的載體研究逐漸成為臨床熱點。

1??概述

1.1??歷史沿革

骨水泥的主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯（polymathyl?methacrylate，PMMA），骨水泥具有良好的填充及支架效果，能夠提供穩(wěn)定的機械力學(xué)狀態(tài)，具有良好的組織相容性，被大量應(yīng)用于固定內(nèi)植物、椎體骨折、填充骨缺損或組織空洞。1958年，PMMA率先在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中使用并逐漸成為人工關(guān)節(jié)固定的金標(biāo)準[7]；1970年，PMMA被用于局部抗菌[8]；1979年，PMMA被制成念珠，臨時性地填入骨髓炎清創(chuàng)后的死腔，而后抗生素骨水泥（antibiotic-loaded?bone?cements，ALBC）珠鏈逐漸發(fā)展成為治療創(chuàng)傷后慢性骨髓炎的主要措施，同時ALBC還被廣泛應(yīng)用于骨不連、骨缺損、髓內(nèi)感染的治療中，均取得了良好的臨床療效[9]。近些年，基于慢性創(chuàng)面由于局部感染而遷延不愈的特點，研究者們開始論證ALBC治療慢性創(chuàng)面的可行性。

1.2??ALBC的作用機制

1.2.1??抗菌??各種細菌引發(fā)的感染性炎癥是創(chuàng)面難以愈合的關(guān)鍵因素，有研究發(fā)現(xiàn)超過一半的糖尿病足患者存在創(chuàng)面感染情況，其中兩成患者面臨截肢[10]。因此慢性創(chuàng)面在清創(chuàng)及去除壞死組織后，要通過局部或全身使用抗生素以對抗炎癥反應(yīng)。ALBC在慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用可實現(xiàn)抗生素的局部用藥，能夠形成高達幾百倍于全身用藥的局部藥物濃度，此時ALBC局部釋放的藥物濃度遠高于最低抑菌濃度，局部抗生素血藥濃度的大幅提升避免了因抗生素用量不足而導(dǎo)致的耐藥菌株出現(xiàn)和創(chuàng)面的遷延難愈[11]。ALBC治療慢性創(chuàng)面時，由于是局部用藥，進入血液循環(huán)的抗生素較少，極大降低了抗生素對全身器官造成的不良反應(yīng)，同時ALBC可不受創(chuàng)面血供的影響而持續(xù)釋放高濃度抗生素。

1.2.2??促進誘導(dǎo)生物膜的形成??1986年，誘導(dǎo)膜技術(shù)被提出，起初主要應(yīng)用于骨缺損的修復(fù)治療，具有成骨較快、愈合率較高的優(yōu)點[12]。20世紀80年代后隨著組織學(xué)及細胞功能學(xué)的發(fā)展，臨床逐漸認識到創(chuàng)面微環(huán)境對創(chuàng)面修復(fù)的影響，Masquelet技術(shù)誘導(dǎo)形成的自體膜（induced?membrane，IM）能夠產(chǎn)生一個相對獨立且穩(wěn)定的封閉環(huán)境，阻隔細菌的侵入，為創(chuàng)面的生長提供穩(wěn)定安全的微環(huán)境。黃紅軍[13]研究發(fā)現(xiàn)，PMMA覆蓋創(chuàng)面能夠促進IM的形成，IM能夠分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β1和血管內(nèi)皮生長因子并使其富集保留，這些生長因子能夠促進局部組織的血管化，由此形成的垂直骨長軸方向的血供系統(tǒng)有利于創(chuàng)面的愈合。控制感染不僅是創(chuàng)面重建的前提，也是誘導(dǎo)膜成功形成的關(guān)鍵，ALBC的抗菌性能夠為誘導(dǎo)膜的形成提供相對無菌的微環(huán)境。

1.2.3??缺損覆蓋及促進肉芽組織的生成??除了抗菌和促進誘導(dǎo)膜形成，ALBC還對組織缺損有填補和覆蓋作用。徹底清創(chuàng)時除了要切除感染及壞死的組織，還要切除2～5mm的健康皮緣，要求切除后的皮緣血供良好，切除的深度達到骨面，但由此形成的較大組織空腔會大幅增加感染風(fēng)險。ALBC能夠提供穩(wěn)定堅固的機械力學(xué)狀態(tài)和良好的支架作用，塑形后可充分填充覆蓋缺損組織，避免了死腔的形成，其覆蓋創(chuàng)面還能對顯露的肌腱、筋膜、骨骼起到保護作用。同時ALBC形成的誘導(dǎo)膜分泌的生長因子可誘導(dǎo)生產(chǎn)性細胞向慢性創(chuàng)面移動，能夠刺激成纖維細胞增殖，促進肉芽組織的生長，從而使創(chuàng)面逐漸縮小。

1.3??傳統(tǒng)敷料的不足

紗塊、棉墊及繃帶等是目前臨床治療慢性難愈性創(chuàng)面的主要敷料，具有使用簡便、性價比高等優(yōu)點，但需定期頻繁更換，易對創(chuàng)面造成機械性損傷[14]。傳統(tǒng)敷料本身不具備抗菌功能，換藥時使用的消毒劑會對創(chuàng)面產(chǎn)生刺激，不利于慢性創(chuàng)面的愈合。近些年出現(xiàn)了工程皮膚、泡沫輔料、水凝膠敷料、銀離子敷料為代表的新型敷料，這些新型敷料不僅可以保護創(chuàng)面，還具有一定的抗感染、保濕、促進創(chuàng)面愈合等作用[15]，但慢性難愈性創(chuàng)面常伴有嚴重的感染且患者的自主修復(fù)能力不足，新型敷料往往難以奏效。ALBC作為一種新型負載抗生素敷料，抗菌能力優(yōu)秀且無需頻繁換藥，能促進誘導(dǎo)膜的形成，創(chuàng)造穩(wěn)定的隔絕環(huán)境，較常規(guī)敷料優(yōu)勢明顯，為慢性難愈性創(chuàng)面的治療提供了新的可行性治療選擇。

2??ALBC在慢性創(chuàng)面中的應(yīng)用

2.1??糖尿病足潰瘍（diabetic?foot?ulcers，DFU）的治療

DFU繼發(fā)于糖尿病，糖尿病患者因創(chuàng)面愈合能力受損，在感染、重復(fù)應(yīng)力等多重損傷性因素影響下形成表皮潰瘍及深層組織破壞，最終形成慢性難愈創(chuàng)面。糖尿病足感染（diabetic?foot?infection，DFI）病情進展迅速，給患者家庭及社會帶來巨大的痛苦和負擔(dān)[16-17]。傳統(tǒng)的DFI慢性創(chuàng)面主要以清創(chuàng)植皮甚至截肢等手術(shù)治療方案為主，輔以全身抗生素治療，存在手術(shù)創(chuàng)傷大、感染無法有效控制等缺點，往往不能取得令人滿意的臨床療效。而ALBC不僅能夠在DFU創(chuàng)面局部持續(xù)釋放高濃度抗生素控制感染，還能覆蓋填充清創(chuàng)術(shù)后形成的死腔，對DFU創(chuàng)面的良性進展具有積極意義。一項回顧性研究將50例DFU合并外周動脈疾?。╬eripheral?arterial?disease，PAD）的患者分為植入ALBC的試驗組和常規(guī)清創(chuàng)治療的對照組，通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)PMMA組清創(chuàng)頻率更低，截肢率更低，愈合時間更短，而且PMMA組患者生存率遠高于常規(guī)組[17]。PAD作為DFU常合并的血管病變，其帶來的局部動脈功能不全加重了DFU患者感染和截肢的風(fēng)險，PMMA植入后形成的誘導(dǎo)膜能夠一定程度地緩解PAD導(dǎo)致的血供不足，對局部血管生成和傷口愈合具有積極影響[18]。陳清華等[19]對84例DFU患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示常規(guī)清創(chuàng)聯(lián)合ALBC相較于聯(lián)合負壓封閉引流技術(shù)臨床療效更佳，可進一步緩解患者疼痛，能更有效地改善下肢功能與糾正足背動脈血流動力學(xué)異常，促進創(chuàng)面快速愈合。鐘云雪等[20]證實ALBC可糾正血流動力學(xué)異常、加速創(chuàng)口愈合，縮短DFU患者的住院時長。DFU患者常伴有下肢缺血、感染、神經(jīng)病變及多種基礎(chǔ)疾病，往往病情復(fù)雜難以愈合，上述研究表明ALBC有機會成為治療DFU的高效治療方案，為全身情況較差的高齡患者提供了新的治療選擇。但仍需通過更多高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)來驗證該方案的可行性。

2.2??壓力性創(chuàng)面的治療

壓力性創(chuàng)面常見于癱瘓等長期臥床患者，軟組織在持續(xù)的壓力及剪切力作用下出現(xiàn)局部血液循環(huán)障礙，皮膚及深部軟組織發(fā)生缺血、缺氧，最終導(dǎo)致組織壞死，最常發(fā)生在骨隆突處。患者往往伴隨大量基礎(chǔ)疾病，全身營養(yǎng)狀況差，創(chuàng)面愈合較慢，常合并細菌反復(fù)感染，且徹底清創(chuàng)后出現(xiàn)的較大空腔容易形成死腔。針對這些問題，陳華等[21]將坐骨結(jié)節(jié)Ⅳ期壓瘡患者經(jīng)骨水泥負壓封閉引流處理后行股后帶蒂肌皮瓣修復(fù)，療效顯著。骶尾部骨隆突明顯且皮膚薄，長期患著此處長期受力，因此最易發(fā)生壓力性潰瘍。而且骶尾部筋膜下有較大的潛行空間，容易形成死腔，發(fā)生感染后預(yù)后較差。孫勇等[22]采用ALBC串珠填充空腔后聯(lián)合皮瓣覆蓋治療骶尾部壓瘡患者，獲得了滿意的臨床效果。ALBC填充創(chuàng)面空腔能夠有效防止死腔形成，結(jié)合自身的抗菌功能可有效抑制細菌滋生，同時還能刺激創(chuàng)面內(nèi)組織細胞增生活躍，促進肉芽組織的形成。

2.3??感染性創(chuàng)面的治療

感染性創(chuàng)面常繼發(fā)于壞死性筋膜炎、開放性損傷、糖尿病足等疾病，治療時間長且棘手，單純的清創(chuàng)術(shù)無法徹底控制感染灶，創(chuàng)面感染易反復(fù)發(fā)作，極易導(dǎo)致骨髓炎及截肢，預(yù)后欠佳。ALBC覆蓋治療感染性創(chuàng)面能有效控制感染且簡便效廉[23]。尤加省等[24]在28例下肢感染性創(chuàng)面清創(chuàng)后覆蓋ALBC，術(shù)后創(chuàng)面細菌培養(yǎng)陽性率較術(shù)前大幅降低，而且C反應(yīng)蛋白等全身炎癥指標(biāo)也較前明顯好轉(zhuǎn)，創(chuàng)面感染得到有效控制。ALBC不僅可以在感染性創(chuàng)面愈合初始的炎癥反應(yīng)階段起到關(guān)鍵作用，還能夠促進血小板的活化及誘導(dǎo)膜的形成，兩者富集的生長因子能夠促進血管的成熟，為創(chuàng)面愈合后期階段肉芽和組織的生成奠定基礎(chǔ)。

2.4??創(chuàng)傷性創(chuàng)面的治療

皮膚撕脫傷在臨床中多見于車禍、機器等暴力損傷，負壓封閉引流技術(shù)（vacuum?sealing?drainage，VSD）在皮膚撕脫傷中的應(yīng)用較早期療法優(yōu)勢明顯，但也存在因感染造成的創(chuàng)面愈合不佳的問題。有研究中將去甲萬古霉素混入PMMA，制備成鱗片狀覆蓋于患者創(chuàng)面，并根據(jù)病情選擇性使用VSD，長期隨訪結(jié)果顯示該方法能有效抗菌，促進損傷創(chuàng)面的愈合[25]。王棟棟等[26]在下肢大面積皮膚撕脫傷創(chuàng)面的治療中使用ALBC，結(jié)果顯示感染率大幅降低，值得推廣。

2.5??ALBC的聯(lián)合治療

2.5.1??ALBC聯(lián)合改良脛骨橫向骨搬移術(shù)（tibial?transverse?transport，TTT）??TTT通過將截骨部位上移至血供良好且軟組織豐厚的脛骨結(jié)節(jié)下方，能夠較好地保護骨膜，改善DFU患者下肢血供[27]。而DFU患者往往伴有嚴重的感染，常規(guī)的清創(chuàng)手術(shù)結(jié)合抗生素治療控制感染療效欠佳，在清創(chuàng)后以ALBC覆蓋創(chuàng)面，能夠及時降低炎癥因子濃度，有效控制感染，對空腔的填充也能防止死腔的形成，為TTT爭取治療時間。熊風(fēng)等[28]通過對22例Wagner分級3～4級的重癥DFU患者的臨床研究表明，TTT通過持續(xù)牽拉刺激神經(jīng)、血管等組織，能夠明顯改善患者下肢神經(jīng)營養(yǎng)及血液循環(huán)，同時聯(lián)合ALBC能有效控制感染，從而促進創(chuàng)面的愈合，對DFU患者的保肢具有積極意義。

2.5.2??ALBC聯(lián)合VSD??VSD目前在臨床中廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面的治療中，創(chuàng)面在負壓下可將引流區(qū)域的細菌、膿液及壞死組織徹底排出，持續(xù)保持創(chuàng)面的清潔。Wynn等[29]通過系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)VSD可改變創(chuàng)面局部血流并減少局部水腫，負壓吸引后創(chuàng)緣出現(xiàn)的高灌注有利于改善血供，促進創(chuàng)面愈合。然而VSD負壓氣密穩(wěn)定性不佳時重復(fù)感染風(fēng)險驟增，且其自身抗菌效果的不足易導(dǎo)致創(chuàng)面遷延難愈。ALBC具有良好的抗菌功能，可用于嚴重感染、膿性分泌物較多的創(chuàng)面，為VSD的臨床治療手段提供了新選擇。陳哲等[30]對90例DFU患者的觀察結(jié)果顯示，VSD聯(lián)合ALBC相較單獨使用VSD治療，具有感染創(chuàng)面細菌轉(zhuǎn)陰時間短、創(chuàng)面愈合進展快和住院時間短的優(yōu)點，骨水泥的填充能夠避免死腔的形成，有利于構(gòu)建無菌環(huán)境，其抗菌特性也能有效控制感染。張?zhí)K嶺等[31]對90例DFU患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示VSD聯(lián)合ALBC治療DFU臨床療效突出，不僅能有效控制炎癥反應(yīng)，而且VSD能刺激創(chuàng)面釋放多種生長因子，同誘導(dǎo)膜富集的生長因子一起促進肉芽組織的生長，改善足部血流，減輕腫脹程度，為后續(xù)植皮或皮瓣修復(fù)創(chuàng)造良好環(huán)境。

2.5.3??ALBC聯(lián)合皮瓣??對于慢性難愈性創(chuàng)面的治療，皮瓣聯(lián)合ALBC往往能取得良好的臨床獲益。該聯(lián)合治療方法分為兩期，清創(chuàng)術(shù)后一期使用ALBC填充覆蓋創(chuàng)面以控制感染，同時誘導(dǎo)膜的形成也為創(chuàng)面愈合的奠定基礎(chǔ)；二期則在取出PMMA后仍保留誘導(dǎo)膜，再使用皮瓣封閉創(chuàng)面。方勇等[32]使用承載ALBC聯(lián)合皮瓣修復(fù)慢性難愈性創(chuàng)面，其中DFU?27例，創(chuàng)傷性創(chuàng)面19例，骨感染創(chuàng)面11例，隨機分為對照組和皮瓣聯(lián)合ALBC試驗組，研究發(fā)現(xiàn)清創(chuàng)術(shù)后不同時間點的試驗組創(chuàng)面愈合進展均好于對照組。雖然目前ALBC聯(lián)合皮瓣成功治療慢性難愈性創(chuàng)面在臨床上屢見報導(dǎo)，但其學(xué)習(xí)曲線較長，尤其是皮瓣的穿支定位嚴重依賴于主刀醫(yī)生的主觀經(jīng)驗，目前在臨床的推廣難度較大。而且該聯(lián)合療法目前仍然處于探索階段，缺乏足夠的臨床研究來論證其療效可靠性。

2.5.4??ALBC聯(lián)合自體富血小板血漿（autologous?platelet?rich?plasma，APRP）??APRP是患者自身的外周靜脈血通過離心分離得到的血小板濃縮物，內(nèi)含有大量生長因子，在組織愈合的每個階段均能有效促進創(chuàng)面自我修復(fù)，其中的抗菌肽也有一定的抗炎作用，可用于治療難愈性創(chuàng)面[33]。一項回顧性研究將60例慢性創(chuàng)面患者分為兩組，對照組患者清創(chuàng)后予以APRP外敷，觀察組清創(chuàng)術(shù)后先植入ALBC形成誘導(dǎo)膜后再聯(lián)合APRP治療，結(jié)果表明聯(lián)合療法的細菌清除率、創(chuàng)面縮小率、肉芽組織覆蓋率等指標(biāo)均優(yōu)于單獨使用APRP治療[34]?？刂聘腥臼茿PRP治療慢性創(chuàng)面的前提，清創(chuàng)術(shù)后先植入的ALBC先釋放高濃度抗生素控制感染，再通過Masquelet技術(shù)生成誘導(dǎo)膜，聯(lián)合APRP可誘導(dǎo)真皮細胞DNA復(fù)制，加速細胞增殖。APRP中的高濃度白細胞和抗菌肽能夠協(xié)同ALBC起到消毒抗菌的作用，而ALBC形成的誘導(dǎo)膜富集的生長因子也能與APRP中的生長因子一同促進創(chuàng)面的再血管化，從而加速創(chuàng)面的向愈。

3??小結(jié)與展望

目前慢性創(chuàng)面的傳統(tǒng)治療手段效果欠佳，ALBC治療慢性創(chuàng)面的有效性被越來越多的論床研究論證，但其釋放抗生素的穩(wěn)定性及不良反應(yīng)的研究尚不全面，仍需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但抗生素的濫用導(dǎo)致超級耐藥菌在臨床中日趨多見，導(dǎo)致ALBC的治療效果大打折扣，給PMMA中抗生素的選擇及用量帶來了考驗。萬古霉素與PMMA攪拌后熱穩(wěn)定性及緩釋性優(yōu)秀，并且對絕大多數(shù)創(chuàng)面感染致病菌敏感，臨床常以其作為PMMA的搭載抗生素，而對于慢性創(chuàng)面中定植的革蘭氏陽性菌，混合慶大霉素的PMMA往往成為首選[35]。臨床醫(yī)生在使用PMMA時要密切關(guān)注骨水泥植入綜合征及過敏反應(yīng)，避免導(dǎo)致嚴重的并發(fā)癥?？偠灾珹LBC治療慢性創(chuàng)面具有光明的前景，但其研究仍處于初步階段，需要進一步的研究論證該治療手段的有效性，而且推動其臨床應(yīng)用標(biāo)準化規(guī)范化是非常有必要的。

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