自體脂肪移植用于乳腺癌術(shù)后乳房重建對腫瘤安全性的研究進展

岳亞楠 郭鵬程 柳青峰

[摘要]?近年來，乳腺癌患者的生存期逐漸得到延長，其對乳房完整性和美觀性的渴望也越來越強烈，乳腺癌術(shù)后乳房整形需求呈現(xiàn)上升趨勢。隨著自體脂肪移植在保乳手術(shù)和乳房切除術(shù)后乳房重建中的應用不斷擴大，其安全有效性及導致腫瘤復發(fā)的風險性越來越受到人們的關(guān)注。本文從乳腺癌的手術(shù)方法、手術(shù)時機、腫瘤類型以及輔助裝置等方面，對自體脂肪移植在乳腺癌術(shù)后乳房重建中的腫瘤安全性的研究進展進行綜述，以期為其臨床應用提供理論支持。

[關(guān)鍵詞]?自體脂肪移植；乳房重建；腫瘤安全性

[中圖分類號]?R737.9??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.031

據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，近年來乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢，在全球癌癥致死原因中占有重要比例[1]。隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者生存率顯著提高，越來越多的患者開始關(guān)注和重視乳腺癌術(shù)后乳房整形，以滿足其對自我身體形象和心理健康的雙重需求。自體脂肪移植（autologous?fat?grafting，AFG）是指將人體自身脂肪吸抽出來并經(jīng)過純化處理后，注射植入需要改變的有缺陷的受區(qū)內(nèi)，用以改變完善受區(qū)形態(tài)的一種手術(shù)方法，于19世紀末期率先被應用于面部萎縮性瘢痕矯正，后逐步應用于瘢痕修復、隆乳術(shù)、面部年輕化美容以及硬皮病的治療，目前已被視為乳腺癌術(shù)后乳腺整形的常規(guī)治療手段，具有生物相容性強、免疫排斥反應低、材料來源容易等優(yōu)點，但AFG的腫瘤安全性存在較大爭議，因為自體脂肪組織中脂肪干細胞分泌的生長因子會在刺激組織再生及血管生成的同時，促進癌細胞的生長轉(zhuǎn)移，可導致乳腺癌復發(fā)的風險性顯著增加[2]。本文從乳腺癌的手術(shù)方法、手術(shù)時機、腫瘤類型等方面，對AFG技術(shù)應用于乳腺整形的腫瘤安全性及有效性進行綜述。

1??Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG的腫瘤安全性

Brava隆胸塑形系統(tǒng)是一種應用于無手術(shù)干預隆乳的外部軟組織預擴張系統(tǒng)，具有延長皮膚包膜、增加乳房體積的作用。研究表明，Brava隆胸塑形系統(tǒng)可提高脂肪移植存活率[3]。目前，Brava隆胸塑形系統(tǒng)被輔助應用于AFG乳房重建。Uda等[4]對14例Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助乳房重建患者進行評估，包括6例非放射性全乳切除術(shù)患者以及8例放射性保乳手術(shù)（breast?conserving?surgery，BCS）患者，研究結(jié)果表明，在21個月的隨訪中，非放射性全乳切除術(shù)患者的綜合美學評分改善明顯高于放射性BCS患者，且患者對Brava隆胸塑形系統(tǒng)的耐受性良好。Khouri等[5]對488例Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG患者進行了平均2.5年的隨訪，結(jié)果顯示患者局部乳腺癌復發(fā)發(fā)生率僅為0.5%。Mirzabeigi等[6]對20例接受BCS治療后行Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG乳房重建患者進行了回顧性分析，結(jié)果顯示使用Brava預擴張患者的初始充盈量顯著增加，且與未使用Brava預擴張患者相比，Brava預擴張患者并發(fā)癥發(fā)生率無差異，總體并發(fā)癥發(fā)生率為25%，無腫瘤局部復發(fā)病例，證明Brava隆胸塑形系統(tǒng)輔助AFG的安全性是可靠的。

2??不同乳腺癌手術(shù)方法下AFG的腫瘤安全性

2.1??保乳手術(shù)下AFG的腫瘤安全性

BCS和乳房切除術(shù)是目前外科手術(shù)治療乳腺癌的兩種常用方法。大部分患者存在自身人體美觀性需求，臨床上會更加傾向于選擇BCS。行BCS切除腫瘤后，受腺體密度、乳房大小、腫瘤位置等因素影響，患者會出現(xiàn)乳房畸形或不對稱，易對患者術(shù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響[7]。同時，經(jīng)BCS切除的腺體組織體積較小，腫瘤邊緣清除率相對較低，選擇AFG矯正乳房不對稱，對腫瘤安全性的影響一直是人們關(guān)注的焦點。體外研究顯示，人脂肪干細胞在三陰乳腺癌小鼠模型中可刺激異種移植物器官多灶轉(zhuǎn)移，如肝、脾、肺[8]，但臨床試驗研究結(jié)果與此相反。Biazus等[9]評估65例行BCS治療后AFG患者的腫瘤學結(jié)果，研究顯示在40.8個月的隨訪時間中，15.4%的患者存在腫瘤復發(fā)，其中3.07%是局部區(qū)域復發(fā)，7.69%是系統(tǒng)復發(fā)；患者中位無病生存期為42.2個月，與BCS治療下未經(jīng)AFG患者的生存結(jié)果相似，說明AFG與腫瘤復發(fā)的增加無關(guān)。Tayeh等[10]對行BCS治療后接受AFG的乳腺癌患者預后進行了回顧性分析，在11項病例對照研究中，局部復發(fā)率的合并相對風險為0.82；在15項病例系列研究中，AFG組和歷史對照組的局部復發(fā)率分別為1.85%和2.53%，說明脂肪填充不會增加BCS治療后復發(fā)的風險。Brenelli等[11]對接受了75次AFG的59例BCS患者進行了前瞻性評估，患者每年的局部復發(fā)率僅為1.4%。Hanson等[12]將2006—2016年接受BCS治療的患者納入人數(shù)相等的對照組和移植組，結(jié)果顯示在對照組隨訪時間為61.9個月、移植組隨訪時間為66.8個月的情況下，每組隊列的腫瘤復發(fā)率無差異，均為5.6%。另有研究表明，接受乳腺腫塊切除及放射治療后出現(xiàn)疼痛綜合征的患者在AFG手術(shù)后，其視覺模擬評分降低3.1分，疼痛顯著減輕[13]。

2.2??乳房切除術(shù)下AFG的腫瘤安全性

受腫瘤分期、腫瘤亞型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等腫瘤臨床特征和患者個體主客觀因素影響，進行乳房切除術(shù)的患者仍占較大比例。一方面，腫瘤直徑>4cm、多灶、位于乳房中心或?qū)偬囟ń櫚﹣喰偷娜橄侔┗颊卟⒉贿m合BCS治療[14]；另一方面，據(jù)調(diào)查顯示，目前世界范圍內(nèi)有越來越多的年輕乳腺癌患者更傾向于接受乳房切除[15]。我國乳腺癌患者術(shù)后乳房重建病例數(shù)較低，2017年乳房重建比例僅為10.7%，遠低于歐美發(fā)達國家，部分原因可能在于文化差異下患者對假體植入的抵觸心理[16-17]。對于不接受植入物植入或不適合大面積皮瓣植入的患者，AFG或許是最佳選擇。Zhang等[18]在研究中納入2012—2017年30例接受乳腺癌改良根治術(shù)而乳房畸形的患者，在經(jīng)大體積濃縮活脂肪移植乳房重建后，其綜合美學評分顯著改善且隨訪期間未發(fā)生腫瘤局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移。Berti等[19]納入412例患者評估乳房切除術(shù)后AFG的腫瘤安全性，比較脂肪填充組和無脂肪填充組患者的生存率和局部復發(fā)率，結(jié)果顯示復發(fā)與遠處轉(zhuǎn)移或總生存期的預測因素與脂質(zhì)充盈無關(guān)，浸潤性乳腺癌的女性亞組接受AFG會使局部復發(fā)的風險增加。Wang等[20]通過對11項符合條件隊列研究的綜合分析及各亞組分析明確BCS和乳房切除術(shù)下AFG與局部復發(fā)風險的增加均無關(guān)。Cohen等[21]在回顧分析中納入829個切除術(shù)后重建的乳房患者，接受AFG的占比30%，未接受AFG的占比70%，研究結(jié)果顯示，在平均41.5個月的隨訪時間中，AFG治療組與非AFG治療組的腫瘤局部復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率均相似，證明AFG對局部或遠處腫瘤復發(fā)的風險發(fā)生率無顯著影響，不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險。

3??不同乳房重建時機下AFG的腫瘤安全性

放射治療是影響乳房重建時間選擇的重要因素之一。前哨淋巴結(jié)陰性、無術(shù)后放射治療需求且預后良好的Ⅰ期乳腺癌患者符合立即乳房重建的條件，即乳房切除術(shù)與乳房重建可同時進行；延遲乳房重建是指乳房重建在乳房切除術(shù)完成后相當長一段時間后再進行，一般要求放射治療6個月以上，適用于乳房切除術(shù)后放射治療需求和風險較大的Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者[22]。延遲-即刻乳房重建手術(shù)通常是在對乳腺進行廣泛局部切除后，推遲立即重建的時間，整形重建被安排在組織學邊緣評估后，一般推遲2～3周[23]。根據(jù)乳房重建的時機，AFG也可分為即時脂肪移植與延遲脂肪移植。Chung等[24]對339例接受保留乳頭或皮膚的乳房切除術(shù)后立即進行重建的患者進行回顧性隊列研究，中位隨訪時52個月，67例AFG患者中，腫瘤復發(fā)率為14%，高于8%的總體復發(fā)率，說明脂肪移植與腫瘤復發(fā)風險獨立相關(guān)，但這一結(jié)果與其他多項研究結(jié)論并不一致。Myckatyn等[25]納入1197例行乳腺切除術(shù)后立即進行乳房重建的21歲以上浸潤性導管癌女性患者，開展多變量模型中脂肪轉(zhuǎn)移與復發(fā)時間相關(guān)性多中心病例隊列研究，結(jié)果顯示接受脂肪轉(zhuǎn)移患者與未進行脂肪轉(zhuǎn)移患者的腫瘤復發(fā)風險具有同等性，脂肪轉(zhuǎn)移與腫瘤高復發(fā)風險無關(guān)。Stumpf等[26]在5年時間隨訪了320例接受BCS治療后伴有或不伴有立即AFG的患者，結(jié)果顯示僅接受BCS治療的患者年局部區(qū)域復發(fā)率為0.7%，立即接受AFG患者的年局部復發(fā)率為0.86%，兩組之間復發(fā)比率相似，且無病生存率也無顯著差異。Biazus等[9]對65例接受BCS治療伴AFG的患者進行了隨訪，在平均40.8個月的隨訪時間后，發(fā)生腫瘤復發(fā)的患者包括2例局部區(qū)域復發(fā)患者及5例全身性復發(fā)患者，4.61%的患者同時出現(xiàn)局部和全身復發(fā)。盡管研究中存在少數(shù)相互矛盾的結(jié)果，但AFG重建的腫瘤安全性已經(jīng)有了數(shù)據(jù)支撐，需進一步隨訪觀察予以證實。Calabrese等[27]研究表明，接受保留乳頭乳房切除術(shù)的患者在第2階段重建后的5年嚴格隨訪時間中，血管基質(zhì)組分輔助AFG組、AFG組及對照組的局部復發(fā)率分別為2.4%、4.7%和1.6%，全身復發(fā)率分別為7.3%、3.1%和3.1%，3組的腫瘤安全性水平相似，說明血管基質(zhì)組分輔助AFG以及AFG并非顯著增加腫瘤復發(fā)率的因素。以上研究均說明不同乳房重建時機下AFG的腫瘤安全性是可靠的。Patel等[28]評估了157例患者在Ⅱ期乳房再造中AFG的安全性和有效性，結(jié)果顯示患者在第2階段再造接受AFG的合并癥發(fā)生率較低。Rigotti等[29]納入137例乳腺癌改良根治術(shù)后接受AFG的患者并進行隨訪，研究將7.6年的隨訪時間分為術(shù)后到第1次AFG以及第1次AFG結(jié)束到隨訪結(jié)束2個時間段，結(jié)果顯示在無病生存曲線的統(tǒng)計下兩個亞組的腫瘤復發(fā)率無顯著差異。

4??不同乳腺癌分型下AFG的腫瘤安全性

乳腺癌的病理分型也是影響AFG腫瘤安全性的因素之一。Berti等[19]的多因素分析結(jié)果顯示，浸潤性腫瘤亞組中脂質(zhì)充盈是腫瘤局部復發(fā)的高風險因素。但也有多項研究認為，盡管浸潤癌的惡性程度較原位癌高，AFG并不會增加浸潤性乳腺癌復發(fā)的風險。Petit等[30]設(shè)置相同病例數(shù)的移植組和對照組，移植組為322例接受BCS治療后行AFG的患者，在平均4.6年的隨訪時間中，移植組與對照組的腫瘤局部復發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移以及腋窩或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無顯著差異。Wang等[20]對5550例患者進行薈萃分析，在針對包括原位癌和浸潤癌的腫瘤類型亞組中，AFG均不會增加腫瘤局部復發(fā)的風險。在分子分型方面，Sorrentino等[31]對464例AFT患者和對照組患者進行多因素生存分析，評估了每個分子分型亞組的無局部區(qū)域復發(fā)與無遠處轉(zhuǎn)移的10年生存率，結(jié)果顯示Luminal?B型、HER2陽性或三陰性組別之間無差異，盡管Luminal?B型組的晚期生存率有所降低，但還需進一步的臨床證據(jù)。2022年，意大利一項多中心回顧性研究證明了乳腺癌不同分子分型接受AFG的腫瘤安全性，對收集的17例乳腺癌患者的數(shù)據(jù)進行評估，在60個月的隨訪中，Luminal型組、HER2富集型組以及三陰性乳腺癌組的局部區(qū)域無復發(fā)生存期與未接受AFG的對照組無明顯差異[32]，證明AFG不僅能為患者帶來良好的美學效果，而且不會對癌癥預后產(chǎn)生不利影響。

5??小結(jié)與展望

AFG已經(jīng)成為乳腺癌術(shù)后乳房重建的常用手段之一，盡管腫瘤復發(fā)的風險性受到多因素影響，但其應用的有效性及腫瘤安全性已在乳腺癌的手術(shù)方式、手術(shù)時機等方面得到了臨床試驗及綜合分析數(shù)據(jù)支持。目前針對乳腺癌術(shù)后接受AFG的前瞻性研究尚少，大多數(shù)仍局限于回顧性研究且樣本量偏小，隨訪時間較短，部分臨床研究亦存在相互矛盾的結(jié)論，還需要進一步通過大樣本確定并闡明AFG的腫瘤安全性，為臨床應用提供參考。

[參考文獻][1] SUNG?H，?FERLAY?J，?SIEGEL?R?L，?et?al.?Global?Cancer?Statistics?2020：?GLOBOCAN?estimates?of?incidence?and?mortality?worldwide?for?36?cancers?in?185?countries[J].?CA?Cancer?J?Clin，?2021，?71（3）：?209–249.

[2] SEITZ?A?J，?ASAAD?M，?HANSON?S?E，?et?al.?Autologous?fat?grafting?for?oncologic?patients：?a?literature?review[J].?Aesthet?Surg?J，?2021，?41（Suppl?1）：?S61–S68.

[9] BIAZUS?J?V，?STUMPF?C?C，?MELO?M?P，?et?al.?Breast-conserving?surgery?with?immediate?autologous?fat?grafting?reconstruction：?oncologic?outcomes[J].?Aesthetic?Plast?Surg，?2018，?42（5）：?1195–1201.

[16] KAMALI?P，?ZETTERVALL?S?L，?WU?W，?et?al.?Differences?in?the?reporting?of?racial?and?socioeconomic?disparities?among?three?large?national?databases?for?breast?reconstruction[J].?Plast?Reconstr?Surg，?2017，?139（4）：?795–807.

[23] KRONOWITZ?S?J，?HUNT?K?K，?KUERER?H?M，?et?al.?Delayed-immediate?breast?reconstruction[J].?Plast?Reconstr?Surg，?2004，?113（6）：?1617–1628.

[30] PETIT?J?Y，?MAISONNEUVE?P，?ROTMENSZ?N，?et?al.?Fat?grafting?after?invasive?breast?cancer：?a?matched?case-?control?study[J].?Plast?Reconstr?Surg，?2017，?139（6）：?1292–1296.