遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥所致消化道出血的研究進(jìn)展

李欣彤, 湯 贏, 唐彤宇, 陳 更

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院胃腸內(nèi)科, 吉林 長(zhǎng)春 130021）

遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）是以血管發(fā)育異常為特點(diǎn)的一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，患病率為1∶5 000～1∶8 000［1］，多見于中老年人，男女均可發(fā)病［2］，主要表現(xiàn)為反復(fù)鼻出血、皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張和內(nèi)臟血管動(dòng)靜脈畸形，如肝臟、肺臟、腦及消化道等。研究［3-4］顯示：約90%的HHT 患者曾有反復(fù)鼻出血病史，13%～30%的患者可出現(xiàn)消化道出血；THOMPSON 等［5］報(bào)道：1 233 例HHT 患者中有216 例發(fā)生消化道出血（18%）；MORA-LUJáN 等［6］統(tǒng) 計(jì)240 例HHT 患 者 中 有67 例經(jīng)內(nèi)鏡診斷存在消化道出血（27.9%）；研究［5］顯示：HHT 所致消化道出血的存活率較低（189/1 177， 16.1%）， 死 亡 率 較 高 （27/56，48.2%）。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于HHT 的報(bào)道多關(guān)于鼻出血、肺部并發(fā)癥和肝臟損傷，而關(guān)于HHT 所致消化道出血的研究以及相關(guān)綜述報(bào)道較少，從而使消化科醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)較少，在臨床工作中許多不明原因的消化道出血，尤其是老年患者，較難考慮到是HHT 所致?，F(xiàn)就HHT 所致消化道出血的最新臨床研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)闡述，為加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和提高臨床診斷率并給予及時(shí)精準(zhǔn)的治療提供依據(jù)。

1 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為與HHT 有關(guān)的信號(hào)通路是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）-母親DPP 同 源 物 （mothers against decapentaplegic homolog，Smad）通路，TGF-β 超家族參與多種細(xì)胞進(jìn)程，如胚胎發(fā)育、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞凋亡和 穩(wěn) 態(tài) 等［7-8］，研 究［7，9-10］顯 示：在TGF-β 超 家 族中，ENG、酰基輔酶A 合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACVRL4）、激活素受體樣激酶1（activin receptor like kinase 1，ALK1） 和Smad4 基 因 突 變 是 導(dǎo) 致HHT 發(fā)生的主要機(jī)制，根據(jù)突變基因被發(fā)現(xiàn)的先后順序分別分型為HHT1、HHT2 和HHT3。ENG基因編碼的蛋白參與TGF-β 通路，當(dāng)ENG 突變，該信號(hào)通路傳導(dǎo)異常，使血管發(fā)育異常；ALK1 是一種骨形態(tài)形成蛋白受體（bone morphogenetic protein receptor，BMPR），骨形態(tài)形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP） 在血管功能紊亂過程中發(fā)揮重要作用，正常情況下，ALK1 結(jié)合BMP，啟動(dòng)BMP-Smad 磷酸化-效應(yīng)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。當(dāng)ALK1 發(fā)生基因突變時(shí)，該通路受到影響，而使血管功能紊亂；研究［7，11］顯示：Smad4亞型基因突變也可以引起HHT，也是發(fā)現(xiàn)突變的第3 種基因。ENG 和ALK1 突變?cè)谒蠬HT 患者中各占45%，Smad4 突變率為1%～2%，骨形態(tài)形成蛋白9（bone morphogenetic protein 9，BMP9）突變率小于1%［7，10-11］，HHT 發(fā)病的具體機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。

2 危險(xiǎn)因素

并非所有的HHT 患者均發(fā)生消化道出血，所以該病的發(fā)生可能存在其他危險(xiǎn)因素，這種危險(xiǎn)因素的性質(zhì)可能是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也可能是多重危險(xiǎn)因素。有研究［6，12］顯示：不健康的生活習(xí)慣（吸煙或飲酒）、ENG 突變、甾體類抗炎藥（teroidal antiinflammatory drugs，SAIDs） 的長(zhǎng)期應(yīng)用及血紅蛋白水平均可能是消化道出血的危險(xiǎn)因素。研究［6］顯示：67 例明確有消化道出血的HHT 患者中有38 例有吸煙史（56.7%），并且隨著年齡和煙齡的增長(zhǎng)，消化道出血的發(fā)病率每年增加7%；40 例行基因檢測(cè)的患者中有21 例發(fā)生ENG 基因突變（52.5%），而且ENG 突變的HHT 患者發(fā)生消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)比其他類型突變者增加5 倍。所以控制可改變的因素尤為重要，如戒煙、戒酒、停用不必要的非甾體類抗炎藥 （non-teroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS） 類藥物等，可以在一定程度上減少HHT 所致消化道出血的發(fā)生率。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 HHT 好發(fā)部位和年齡

HHT 所致的消化道出血好發(fā)于胃部（46%～75%）和小腸（56%～91%）［13］，還有少數(shù)發(fā)生在十二指腸和下消化道，有31%～32%的HHT 患者存在大 腸血管畸形 進(jìn) 而 導(dǎo) 致 下 消 化 道 出血［4］。LI 等［14］報(bào)道：20 例HHT 患者中發(fā)生消化道出血者9 例，平均年齡為（55.4±12.8）歲；研究［6］顯示：240 例HHT 患者中出現(xiàn)消化道出血患者的平均年齡為（53.6±13.6）歲，由此可見HHT 所致消化道出血好發(fā)于中老年人群，年齡小者少見，僅占消化道出血中的1.5%［4］。

3.2 HTT 臨床特點(diǎn)

FAUGHNAN 等［15］在2011 年 關(guān) 于HHT 的 診治國(guó)際指南中提到：HHT 所致消化道出血具有慢性和間歇性的特點(diǎn)，尤其是老年患者對(duì)疾病耐受程度高，敏感性差，可能會(huì)掩蓋病情，以至于出血發(fā)展至嚴(yán)重貧血被發(fā)現(xiàn)而受到重視，故預(yù)后較差，因而充分認(rèn)識(shí)本病的臨床特點(diǎn)顯得尤為重要。HHT所致消化道出血在國(guó)內(nèi)外僅有少數(shù)病例報(bào)道，有研究［16-21］分別報(bào)道了58～78 歲HHT 消化道出血患者的臨床特點(diǎn)包括嘔血、黑便或血便，嚴(yán)重者可出現(xiàn)頭暈和乏力等周圍循環(huán)衰竭表現(xiàn)，查體可見貧血貌，有些患者皮膚黏膜可見多處毛細(xì)血管擴(kuò)張（口腔、舌部及指尖等），仔細(xì)詢問病史和家族史，患者大多自訴有多年反復(fù)鼻出血病史，并且至少有1 位直系親屬曾出現(xiàn)過類似癥狀；還有少數(shù)患者起病隱匿，最初未出現(xiàn)消化道出血癥狀，而是先出現(xiàn)鼻出血和其他系統(tǒng)癥狀，如肺部和腦動(dòng)靜脈畸形等，入院時(shí)血紅蛋白指標(biāo)低，而且與鼻出血的嚴(yán)重程度不成正比。

不明原因消化道出血老年人是HHT 需要重點(diǎn)關(guān)注的人群，該類患者的出血病因難以明確，其原因考慮：患者年齡較大，出血原因較難歸因于遺傳性疾??；部分患者表現(xiàn)為小腸出血，研究［13］顯示：HHT 并發(fā)小腸部位的出血約占出血總數(shù)的56%～91%，多數(shù)HHT 所致的出血量不大，患者行胃鏡和結(jié)腸鏡檢查后并未發(fā)現(xiàn)明顯異常，從而忽略了進(jìn)一步小腸部位的檢查，或者因設(shè)備資源有限限制了小腸疾病的篩查。

4 輔助檢查

診斷不明原因消化道出血主要依靠?jī)?nèi)鏡檢查，隨著消化內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，食管胃十二指腸鏡（esophagogastroduoendoscopy， EGD）、 結(jié) 腸 鏡、膠囊內(nèi)鏡（capsule endoscopy，CE）和小腸鏡可發(fā)現(xiàn)更多的胃腸道血管發(fā)育異常。內(nèi)鏡下可見單一或散在分布的毛細(xì)血管擴(kuò)張，部分表面可見滲血。研究［22］顯示：22 例平均年齡為59 歲的HHT 患者行EGD 檢查，其中有18 例患者發(fā)現(xiàn)了毛細(xì)血管擴(kuò)張（81.8%），由此可見EGD 對(duì)毛細(xì)血管擴(kuò)張的檢出率較高。對(duì)于高齡不能耐受內(nèi)鏡檢查的患者，采用磁控膠囊胃鏡檢查較為適合，尤其針對(duì)心臟風(fēng)險(xiǎn)較大的患者。

當(dāng)EGD 檢查陰性時(shí)，需考慮行結(jié)腸鏡、小腸鏡或CE 檢查。當(dāng)懷疑小腸存在病變時(shí)，CE 可作為首選檢查方法，尤其適用于高齡且并發(fā)重要臟器疾病的患者。并且CE 對(duì)于小腸部位的血管擴(kuò)張畸形有較高的診斷價(jià)值和檢出率。研究［23］顯示：采用CE 分別對(duì)32 例HHT 患者和48 例非HHT 者進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)HHT 組有81%的患者存在胃腸道毛細(xì)血管擴(kuò)張，其中小腸存在毛細(xì)血管擴(kuò)張者占78%，非HHT 組有29%的患者存在小腸部位的毛細(xì)血管擴(kuò)張 。ALKHORMI 等［24］報(bào)道：在采用CE 檢查出異常的55 例患者中有43 例（78.2%）患者的病變來自于小腸病變，其中43 例小腸病變的患者中有22 例（40.0%） 由于血管發(fā)育不良引起；LIM等［25］發(fā)現(xiàn)：CE 對(duì)不明原因消化道出血的診斷率為57%～62%， 且最常見的診斷是血管擴(kuò)張（50.0%）。在臨床工作中常會(huì)忽略小腸檢查，從而失去尋找病因的機(jī)會(huì)，MORA-LUJAN 等［6］報(bào)道：EGD 檢查結(jié)果陰性的患者中，有18.5%的患者經(jīng)CE 檢查發(fā)現(xiàn)小腸病變。小腸毛細(xì)血管擴(kuò)張的直徑多數(shù)大于10 mm，這種較大直徑血管的擴(kuò)張會(huì)引起患者不同程度出血甚至嚴(yán)重貧血等并發(fā)癥，因此強(qiáng)化小腸部位檢查尤為重要，應(yīng)充分發(fā)揮CE 在篩查小腸病變中的作用。2011 年FAUGHNAN 等［15］發(fā)表HHT 診斷和治療的國(guó)際指南建議：當(dāng)患者可能存在消化道出血時(shí)，應(yīng)將EGD 檢查作為首選，若EGD 檢查陰性時(shí)需行CE 檢查明確是否存在小腸毛細(xì)血管病變。為明確小腸出血的性質(zhì)，可行單氣囊或雙氣囊小腸鏡檢查并給予內(nèi)鏡下止血治療。

5 診斷及鑒別診斷

5.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

HHT 所致消化道出血，首先需明確HHT 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。HHT 病情進(jìn)展過程：由最初的毛細(xì)血管擴(kuò)張到動(dòng)靜脈畸形再到最終動(dòng)靜脈瘺的形成，在此過程中，患者由最初的皮膚黏膜毛細(xì)血管擴(kuò)張發(fā)展到內(nèi)臟血管擴(kuò)張，并可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)大量鼻出血及發(fā)生于肺臟、肝臟、腦部和胃腸道等內(nèi)臟血管的動(dòng)靜脈畸形，因此臨床上需要依據(jù)患者的臨床癥狀，結(jié)合病史及家族史做出診斷。 采 用2000 年SHOVLIN 等［26］所 制 定 的Curacao 標(biāo)準(zhǔn)（符合以下3 條及3 條以上為確診標(biāo)準(zhǔn)，符合2 條為疑診標(biāo)準(zhǔn)，基本排除標(biāo)準(zhǔn)為僅有1 項(xiàng)符合）：①反復(fù)自發(fā)性鼻出血；②除鼻黏膜之外的毛細(xì)血管擴(kuò)張（嘴唇和口腔等）；③內(nèi)臟受累證據(jù)（胃腸道、肝臟、肺臟和腦等臟器動(dòng)靜脈畸形）；④家族史，患者一級(jí)親屬中存在至少1 位被診斷為HHT。研究［6］顯示：240 例疑似診斷為HHT 的患者中，根據(jù)Curacao 標(biāo)準(zhǔn)可確診的有229 例患者，由此可見該標(biāo)準(zhǔn)的臨床診斷率較高（95.4%）。因此，在滿足上述標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，如患者出現(xiàn)消化道出血的癥狀和相關(guān)臨床表現(xiàn)需考慮發(fā)生本病的可能。

5.2 鑒別診斷

5.2.1 非遺傳性良性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（hereditary benign telangiectasia，HBT） HHT 需 要 與HBT相鑒別，二者均好發(fā)于年齡較大者，且多表現(xiàn)為皮膚黏膜和毛細(xì)血管（嘴唇和口腔等部位）的改變。與HHT 不同，HBT 發(fā)病機(jī)制主要與血管退行性變和臟器血流灌注不足有關(guān)［27］，2 種疾病主要鑒別點(diǎn)是有無出血傾向和內(nèi)臟系統(tǒng)受累表現(xiàn)，HBT 是一種真皮淺層毛細(xì)血管擴(kuò)張，擴(kuò)張管壁較厚，幾乎無裂隙，導(dǎo)致HBT 幾乎無出血傾向，較少出現(xiàn)鼻出血和消化道出血癥狀［28］。在輔助檢查方面，HBT患者內(nèi)臟相關(guān)檢查（內(nèi)鏡、肺部CT 和腹部CT 等）結(jié)果均為陰性，這也可以與HHT 相鑒別。

5.2.2 胃竇毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（gastric antral vascular ectasia，GAVE） 當(dāng)HHT 所 致 出 血 發(fā)生在胃部時(shí)，需要與GAVE 相鑒別。GAVE 是多重非遺傳因素所致的疾病，多見于老年女性，GAVE 患者臨床上常表現(xiàn)為隱性消化道出血，主要依靠?jī)?nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)鏡下典型表現(xiàn)為胃竇放射狀條形毛細(xì)血管擴(kuò)張，形似“西瓜胃”［29-30］，2 種疾病治療方法相似，均為藥物治療、內(nèi)鏡治療和外科治療，針對(duì)消化道出血所致嚴(yán)重貧血，GAVE導(dǎo)致的缺鐵性貧血難以應(yīng)用鐵劑糾正，而HHT 所致的貧血可以采用鐵劑糾正。此外，HHT 所致消化道出血更傾向于藥物治療，如止血和采用抑制血管生成等相關(guān)藥物，而GAVE 所致消化道出血更傾向于內(nèi)鏡下治療。常見的內(nèi)鏡方法包括熱凝固治療、冰凍治療、套扎治療和射頻消融等。

6 治療策略

HHT 所致消化道出血的治療方法可分為藥物治療、內(nèi)鏡下治療和外科治療。

6.1 藥物治療

藥物治療包括抗纖溶藥物（氨甲環(huán)酸和氨基己酸）、雌激素/孕酮制劑或達(dá)那唑、生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物（奧曲肽）、抗血管生成類藥物（貝伐珠單抗）［31］以及多激酶血管生成抑制劑（帕唑帕尼）等。一項(xiàng)炔雌醇（0.5 mg）和炔諾酮（1.0 mg）聯(lián)合治療HHT 所致消化道出血的試驗(yàn)［15］結(jié)果顯示：6 例HHT 患者中有5 例患者經(jīng)治療后未出現(xiàn)進(jìn)一步胃腸道出血癥狀，并且所有患者均降低了輸血需求，說明雌/孕激素的治療有效。但對(duì)于男性患者，雌/孕激素的應(yīng)用可能會(huì)引起女性效應(yīng)，HHT診斷與治療的國(guó)際指南［15］指出：達(dá)那唑不具有女性效應(yīng)，可以應(yīng)用于男性。奧曲肽通過減少內(nèi)臟血流量，從而減少消化道出血；研究［6］顯示：9 例發(fā)生消化道出血的患者經(jīng)奧曲肽治療后，有5 例患者的紅細(xì)胞輸注需求低于治療前。HHT 所致消化道出血具有多發(fā)性和病灶小的特點(diǎn)，因此當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重消化道出血時(shí)，推薦全身應(yīng)用靜脈藥物貝伐珠單抗［32］和帕唑帕尼［33］，此類藥物安全有效，可以使患者擺脫對(duì)輸血的依賴［32-33］。此外，需要積極糾正貧血［34］，臨床上應(yīng)根據(jù)貧血的嚴(yán)重程度，選擇口服/靜脈補(bǔ)鐵，并根據(jù)是否存在輸血指征輸注紅細(xì)胞。

6.2 內(nèi)鏡治療

單純的HHT 預(yù)后較好，一旦累及到內(nèi)臟器官引起動(dòng)靜脈畸形，則預(yù)后較差，研究［5］顯示：胃腸道出血和嚴(yán)重貧血是HHT 死亡的危險(xiǎn)因素，56 例HHT 死亡患者中有27 例（48.2%）死于消化道出血，其平均年齡為（60.8±18.0）歲。因此采用內(nèi)鏡技術(shù)可以提高本病的檢出率，與其他疾病相鑒別并同時(shí)積極給予內(nèi)鏡下止血治療有利于疾病的轉(zhuǎn)歸。目前，內(nèi)鏡下治療方法包括鈦夾、氬離子凝固術(shù)（argon plasma coagulation ，APC）、激光、熱探針凝固、局部注射乙醇和注射硬化劑等［35］。因HHT 所致消化道出血發(fā)病率低，研究多為個(gè)案報(bào)道或小樣本研究，尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究，故尚未形成統(tǒng)一的內(nèi)鏡治療指南，內(nèi)鏡止血方法的選擇多依據(jù)內(nèi)鏡醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)及醫(yī)院的設(shè)備條件。目前，APC 被認(rèn)為是內(nèi)鏡下治療HHT所致消化道出血的有效方法［15］，研究［36］顯示：APC 止血率可達(dá)85%～100%，并且可以達(dá)到長(zhǎng)期控制再出血的效果。但APC 技術(shù)的局限性是易并發(fā) 穿 孔［27］，由 此SUZUKI 等［37］提 出：行APC 之前，在病灶處黏膜下注射2～3 mL 腎上腺素鹽水（1∶200 000），導(dǎo)致黏膜下血管收縮，并將APC的輸出設(shè)置調(diào)為50 W、2 L·min－1，可以有效預(yù)防并發(fā)癥，但尚無更多臨床數(shù)據(jù)證明。

PENG 等［38］發(fā) 現(xiàn)：在GAVE 的 內(nèi) 鏡 下 治 療中，采用射頻消融（radio frequency ablation，RFA）和內(nèi)鏡下套扎治療（endoscopic band ligation，EBL）比APC 的成功率更高，復(fù)發(fā)率更低；胡柯峰等［39］報(bào)道：內(nèi)鏡下雙極電止血導(dǎo)管技術(shù)治療GAVE 可取得良好療效，6 例GAVE 患者采用內(nèi)鏡下雙極電止血導(dǎo)管技術(shù)治療后，術(shù)后無內(nèi)鏡相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生、且止血效果好，術(shù)后復(fù)查內(nèi)鏡可見病變消失。鑒于HHT 所致消化道出血內(nèi)鏡下治療與GAVE 相似， 故可嘗試在HHT 患者中應(yīng)用。但也有研究［40］顯示：經(jīng)APC 治療的HHT 患者復(fù)發(fā)率為10.0%（2/20），而經(jīng)雙極電止血治療的HHT 患者復(fù)發(fā)率為20.0% （4/20）。RFA 和EBL 的 復(fù) 發(fā) 率 分 別 為21.4%～33.3% 及 8.3%～48.1%， 低 于 APC（10.0%～78.9%），因此可能會(huì)成為替代APC 治療的方法。但迄今為止，尚無研究明確提出關(guān)于HHT 的內(nèi)鏡下一線治療方法，所以在實(shí)際臨床工作中，應(yīng)盡量結(jié)合患者的病情、內(nèi)鏡醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和醫(yī)院的綜合水平選擇最佳的內(nèi)鏡治療手段。

6.3 手術(shù)治療

盡管藥物治療和內(nèi)鏡下治療可以解決大部分患者的出血情況，但仍有小部分患者經(jīng)內(nèi)科治療無效，需行外科手術(shù)治療。LIM 等［41］曾報(bào)道1 例存在長(zhǎng)期的慢性難治性消化道出血女性患者，診斷為HHT 后，經(jīng)多次內(nèi)科治療無效，癥狀反復(fù)，最后行回腸和盲腸節(jié)段切除術(shù)，術(shù)后不再出現(xiàn)消化道出血癥狀，后續(xù)隨訪也無任何癥狀。但有關(guān)外科治療該病的報(bào)道較少，且本病好發(fā)于高齡人群，手術(shù)難度大，可能存在創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、費(fèi)用高和不能耐受麻醉等風(fēng)險(xiǎn)，故治療上仍以藥物及內(nèi)鏡治療為主。

7 總結(jié)和展望

HHT 患者本身預(yù)后較好，一旦并發(fā)消化道出血，不及時(shí)發(fā)現(xiàn)及處理，預(yù)后則較差。因老年人具有組織臟器功能進(jìn)行性減退、對(duì)疾病抵抗力弱和臨床癥狀不典型等特點(diǎn)［42］，建議一旦出現(xiàn)消化道出血的癥狀，若具備內(nèi)鏡檢查指征，應(yīng)及時(shí)行急診內(nèi)鏡檢查，未明確出血原因者需警惕小腸出血，根據(jù)患者病情可選擇CE 或小腸鏡進(jìn)一步檢查；臨床醫(yī)生需結(jié)合其臨床特征綜合判斷，并結(jié)合患者的家族史，必要時(shí)可給予遺傳咨詢或遺傳相關(guān)基因檢測(cè)。目前，內(nèi)鏡下止血治療仍然是老年人消化道出血的首選治療方法，內(nèi)鏡下止血方法雖然很多，但對(duì)HHT 所致消化道出血的止血方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，考慮與發(fā)病率低、病例數(shù)量少和缺乏RCT 研究有關(guān)。期待隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡醫(yī)師可以充分發(fā)揮內(nèi)鏡診斷和治療的方面優(yōu)勢(shì)，探索出更加適合于本病的內(nèi)鏡下治療方法，并有高質(zhì)量及大樣本臨床數(shù)據(jù)的支持。