神經(jīng)節(jié)苷脂輔助美羅培南治療新生兒化膿性腦膜炎的療效及對患兒癥狀緩解時間、神經(jīng)損傷因子、內(nèi)皮功能的影響

張慧，唐軍，趙瑜

（1.蘭考第一醫(yī)院 小兒內(nèi)科，河南 開封 475300；2.開封市兒童醫(yī)院 小兒內(nèi)科，河南 開封 475000）

化膿性腦膜炎（purulent meningitis,PM）是嬰幼兒腦實質(zhì)受病菌感染引起的腦部炎癥，臨床癥狀有持續(xù)高熱、驚厥、意識模糊、嗜睡、昏迷等，由于新生兒發(fā)育尚未健全，免疫功能低下，易留下神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)后遺癥。因此早發(fā)現(xiàn)且給予有效的治療對降低病死風(fēng)險，改善患兒預(yù)后尤為重要［1-2］。目前，臨床治療PM 多采用抗生素，美羅培南作為一種光譜抗生素，具有非常強(qiáng)的抗菌性，可穿透多種病菌的細(xì)胞壁，使青霉素與蛋白相結(jié)合，阻礙細(xì)胞壁的合成，起到抗菌效果，能有效控制病情，但受新生兒體質(zhì)限制，單獨使用藥效不理想，且對損傷的神經(jīng)系統(tǒng)無修復(fù)作用［3］。有研究指出，神經(jīng)節(jié)苷脂是一種修復(fù)損傷神經(jīng)的藥物，可穿透機(jī)體的血腦屏障，嵌入細(xì)胞膜，保護(hù)細(xì)胞膜，具有減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷的作用，應(yīng)用于新生兒PM，可協(xié)助美羅培南提高療效，修復(fù)損傷的神經(jīng)系統(tǒng)，改善新生兒PM 的預(yù)后［4］。本研究納入蘭考第一醫(yī)院2018 年12 月至2021 年12 月收治的90 例新生兒PM，探討神經(jīng)節(jié)苷脂輔助美羅培南對新生兒PM 療效、癥狀緩解時間、腦脊液蛋白濃度、糖濃度、白細(xì)胞數(shù)量、神經(jīng)損傷因子及內(nèi)皮功能的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入蘭考第一醫(yī)院2018 年12 月至2021 年12 月收治的90 例新生兒PM，根據(jù)治療方案不同，分為聯(lián)合藥物組（n=45）、美羅培南組（n=45）。聯(lián)合藥物組胎齡30～38 周，體重1.3～2.9 kg；美羅培南組胎齡29～37 周，體重1.3～3.1 kg。兩組基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基礎(chǔ)資料比較（n=45）

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)生化指標(biāo)檢測確診為PM，且腦脊液病原體培養(yǎng)呈陽性，癥狀：精神異常、體溫不穩(wěn)、面色發(fā)暗、顱內(nèi)壓升高；患兒家屬同意本研究采用的治療方案，簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 先天性疾病患兒；其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，如結(jié)核性腦膜炎、腦脊髓膜炎等；臟器功能異?；純海贿z傳性代謝疾病患兒；發(fā)育畸形患兒；對本研究采用的治療藥物過敏患兒。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 患兒均給予降溫、降顱內(nèi)壓、解除痙攣、供氧、營養(yǎng)支持等對癥治療?？咕幬锸褂们熬M(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗。

美羅培南組：給予美羅培南（生產(chǎn)廠家：深圳市海濱制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：H20010250）治療，靜滴給藥，藥物劑量：40 mg/kg，3 次/d，1 次/8 h。

聯(lián)合藥物組：在美羅培南組基礎(chǔ)上予以神經(jīng)節(jié)苷脂輔助治療。美羅培南給藥劑量和給藥方式與美羅培南組相同。神經(jīng)節(jié)苷脂（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20056783），靜滴給藥，藥物劑量：20 mg/次，1 次/d。7 d 為1 個療程，兩組均連續(xù)治療4 個療程。

1.3.2 檢測方法 治療前后，無菌環(huán)境下進(jìn)行腰椎穿刺，采集患兒1.5 mL 腦脊液，以生化分析儀（單位：日立公司，型號：LABOSPECT 008 AS）測定蛋白濃度、糖濃度、白細(xì)胞數(shù)量，酶聯(lián)免疫法檢測髓鞘堿性蛋白（BMP）、神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）、S100 鈣結(jié)合蛋白（S-100β）水平，速率散射比濁測定β2-微球蛋白（β2-MG）水平。治療前后，采集患兒指尖血1 管，常溫靜置，離心取血清，以酶聯(lián)免疫法檢測患者血清內(nèi)皮素（ET）水平，硝酸還原酶比色法檢測患者血清一氧化氮（NO）水平。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效。療效參照《抗菌藥物臨床試驗技指導(dǎo)原則》［5］及病原體檢測結(jié)果進(jìn)行評估。顯效：癥狀及體征明顯減輕，病原體檢測呈陰性；有效：癥狀、體征較治療前減輕，病原體檢測呈陰性；無效：療效達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)或病情惡化?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。②癥狀緩解時間及住院天數(shù)。主要臨床癥狀：腦脊液、體溫、顱內(nèi)壓、腦膜刺激征等。③腦脊液蛋白濃度、糖濃度、白細(xì)胞數(shù)量。④神經(jīng)損傷因子（腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG）水平。⑤內(nèi)皮功能（血清ET、NO）水平。⑥神經(jīng)相關(guān)后遺癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

以SPSS 22.0 分析數(shù)據(jù)。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，t檢驗；計數(shù)資料采用百分率（%）描述、χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合藥物組總有效率（97.78%）高于美羅培南組（82.22%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.444,P=0.035）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較 ［n=45,n(%)］

2.2 各種癥狀緩解時間、住院天數(shù)

聯(lián)合藥物組腦脊液恢復(fù)正常時間、體溫恢復(fù)正常時間、顱內(nèi)壓下降時間、腦膜刺激征消失時間、住院天數(shù)均短于美羅培南組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癥狀緩解時間、住院天數(shù)比較（n＝45,,d）

表3 兩組癥狀緩解時間、住院天數(shù)比較（n＝45,,d）

2.3 腦脊液白細(xì)胞數(shù)量、糖濃度、蛋白濃度

治療前，兩組腦脊液白細(xì)胞數(shù)量、糖濃度、蛋白濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組腦脊液蛋白濃度、白細(xì)胞數(shù)量低于治療前，糖濃度高于治療前，且聯(lián)合藥物組蛋白濃度、白細(xì)胞數(shù)量低于美羅培南組，糖濃度高于美羅培南組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組腦脊液白細(xì)胞數(shù)量、糖濃度、蛋白濃度比較（n＝45,）

表4 兩組腦脊液白細(xì)胞數(shù)量、糖濃度、蛋白濃度比較（n＝45,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.4 腦脊液神經(jīng)損傷因子水平

治療前，兩組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG水平均低于治療前，聯(lián)合藥物組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平低于美羅培南組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組腦脊液神經(jīng)損傷因子水平比較（n＝45,）

表5 兩組腦脊液神經(jīng)損傷因子水平比較（n＝45,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.5 內(nèi)皮功能指標(biāo)水平

治療前，兩組血清NO、ET 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清NO、ET 水平均低于治療前，且聯(lián)合藥物組血清NO、ET水平低于美羅培南組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組血清內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（n＝45,）

表6 兩組血清內(nèi)皮功能指標(biāo)水平比較（n＝45,）

注：?與治療前比較，P＜0.05。

2.6 神經(jīng)相關(guān)后遺癥

出院1 個月后復(fù)查，美羅培南組神經(jīng)相關(guān)后遺癥發(fā)生率為22.22%（10/45），分別為：3 例聽覺障礙，3 例運動異常，2 例癲癇，2 例反應(yīng)遲鈍。聯(lián)合藥物組神經(jīng)相關(guān)后遺癥發(fā)生率為6.67%（3/45），分別為：1 例聽覺障礙，1 例運動異常，1例反應(yīng)遲鈍。兩組神經(jīng)相關(guān)后遺癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.406,P=0.036）。

3 討論

PM 感染途徑以產(chǎn)時、產(chǎn)后感染居多，與胎膜早破、產(chǎn)程、消化道、呼吸道、臍部等感染密切相關(guān)，可誘發(fā)肺炎、敗血癥等并發(fā)癥。既往研究［6］顯示，約30% PM 新生兒合并敗血癥，可導(dǎo)致患兒病死，嚴(yán)重影響患兒及家屬身心健康。由于PM 致病菌種類較多，故臨床治療多根據(jù)經(jīng)驗使用抗生素，美羅培南是一種廣譜抗生素，抗菌效果較好，應(yīng)用于新生兒PM 能夠穿過患兒的血腦屏障，到達(dá)腦脊液，有效殺菌。但臨床研究證實，美羅培南單獨治療小兒化膿性腦膜炎的療效不是很理想［7］。這是因為新生兒免疫力低下，神經(jīng)功能尚未健全，發(fā)生PM 后，病菌感染易損傷患兒的神經(jīng)功能，遺留運動異常、智力低下、聽覺障礙等神經(jīng)相關(guān)后遺癥，美羅培南雖然具有較好的抗菌效果，但對于恢復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞，無法修復(fù)，需要采用一種修復(fù)損傷神經(jīng)的藥物協(xié)助美羅培南，進(jìn)一步提升療效，減少神經(jīng)相關(guān)后遺癥的發(fā)生。相關(guān)研究證實，神經(jīng)節(jié)苷脂用于損傷的神經(jīng)系統(tǒng)治療，可較好地促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，還可以提高損傷的腦組織血流灌注量和損傷的神經(jīng)細(xì)胞的存活率，達(dá)到減輕神經(jīng)相關(guān)損傷，有效改善患兒的預(yù)后［8］。

本研究顯示，聯(lián)合藥物組總有效率高于美羅培南組，各種癥狀緩解時間、住院天數(shù)均短于美羅培南組（P＜0.05）；聯(lián)合藥物組神經(jīng)相關(guān)后遺癥發(fā)生率（6.67%）低于美羅培南組（22.22%）（P＜0.05）。表明神經(jīng)節(jié)苷脂輔助美羅培南治療新生兒PM 可顯著提升療效，改善患兒的臨床癥狀，減少神經(jīng)相關(guān)后遺癥的發(fā)生率?？赡苁且驗樯窠?jīng)節(jié)苷酯可以有效修復(fù)損傷的腦神經(jīng)，還可以改善腦血流動力學(xué)相關(guān)指標(biāo)，減輕腦損傷引發(fā)的腦水腫。神經(jīng)節(jié)苷脂可穿透機(jī)體的血腦屏障，進(jìn)入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞膜中，對正常的神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護(hù)作用，對于損傷的神經(jīng)元具有修復(fù)作用，因而用于新生兒PM 治療中可提升療效，改善各種臨床癥狀，減少神經(jīng)相關(guān)后遺癥的發(fā)生率［9］。

血清ET、NO 為常見內(nèi)皮功能因子，能調(diào)節(jié)血管舒張與收縮功能。PM 患兒病原體直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，引起機(jī)體代謝環(huán)境紊亂，造成腦組織損傷導(dǎo)致神經(jīng)元完整性遭到破壞，神經(jīng)破壞因子進(jìn)入腦脊液［10-11］。相關(guān)研究［12］顯示，腦脊液神經(jīng)損傷因子水平不僅與腦組織損傷程度相關(guān)，還能有效反映預(yù)后恢復(fù)情況。其中NSE 主要分布于升級內(nèi)分泌細(xì)胞中，腦脊液中NSE 水平高低決定著腦損傷的程度；BMP 為少突膠質(zhì)細(xì)胞合成蛋白，能維持中樞神經(jīng)髓鞘穩(wěn)定，反映血腦屏障損傷程度；β2-MG 為多胎蛋白，參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，能反映機(jī)體感染嚴(yán)重程度；S-100β 為酸性鈣結(jié)合蛋白，參與炎性級聯(lián)反應(yīng)，可加重腦組織損傷。本研究顯示，治療后，聯(lián)合藥物組蛋白濃度、白細(xì)胞數(shù)量低于美羅培南組，糖濃度高于美羅培南組（P＜0.05）；聯(lián)合藥物組腦脊液NSE、BMP、S-100β、β2-MG 水平低于美羅培南組（P＜0.05）；聯(lián)合藥物組血清NO、ET 水平低于美羅培南組（P＜0.05）。表明神經(jīng)節(jié)苷脂輔助美羅培南治療新生兒PM 能改善腦脊液白細(xì)胞數(shù)量、糖濃度、蛋白濃度，減少腦脊液神經(jīng)損傷因子，促進(jìn)內(nèi)皮功能恢復(fù)，減輕機(jī)體神經(jīng)功能的損傷，促進(jìn)病情的康復(fù)，考慮原因為美羅培南有較好的抗菌效果，神經(jīng)節(jié)苷脂與其聯(lián)合使用能進(jìn)一步增強(qiáng)抗菌、抗過敏效果，抑制患兒腦部局部炎癥反應(yīng)，改善代謝環(huán)境，為創(chuàng)傷組織恢復(fù)創(chuàng)造有利條件。神經(jīng)節(jié)苷脂還具有抑制自由基的形成，增加損傷腦組織的血流灌注量，改善腦血流動力學(xué)，減少腦水腫的發(fā)生，修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞膜，進(jìn)而達(dá)到修復(fù)內(nèi)皮功能，減輕腦脊液神經(jīng)損傷，促進(jìn)病情康復(fù)的作用。

綜上所述，神經(jīng)節(jié)苷脂輔助美羅培南治療新生兒PM 的效果確切，可快速緩解各種臨床癥狀，改善腦脊液代謝環(huán)境，恢復(fù)機(jī)體的內(nèi)皮功能，減輕機(jī)體神經(jīng)功能的損傷，減少神經(jīng)相關(guān)后遺癥的發(fā)生率，促進(jìn)病情恢復(fù)。