血清C5a、MMP-9、sCD163水平變化與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者SLEDAI評分的相關(guān)性及在其疾病轉(zhuǎn)歸預(yù)測中的應(yīng)用

張莞悅，趙斌，錢行

（1.柘城中醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 商丘 476200；2.商丘市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 商丘 476200）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）為自身免疫類疾病，多見于青年女性，其臨床表現(xiàn)主要是乏力、脫發(fā)、發(fā)熱、蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛、體質(zhì)量下降等［1-2］。SLE 易累及腎、心、骨骼、皮膚、神經(jīng)等系統(tǒng)，誘發(fā)多個(gè)并發(fā)癥，威脅生命安全［3］。早期診斷與評估SLE 疾病活動度、預(yù)后，對于臨床制定治療方案具有重要意義。補(bǔ)體5a（complement 5a,C5a）為C5 的裂解產(chǎn)物，于炎性部位表達(dá)呈高水平，能趨化炎性細(xì)胞活化與聚集，促進(jìn)炎癥因子（例如腫瘤壞死因子-α、C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素等）大量生成與釋放，引起炎癥反應(yīng)［4］。可溶性清道夫受體CD163（soluble CD163,sCD163）能溶于血清和多個(gè)組織液內(nèi)，為正常健康體檢者血漿的組成部分，其于潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)等自身免疫類疾病中呈異常表達(dá)，并和這些自身免疫類疾病的發(fā)病、發(fā)展存在緊密關(guān)聯(lián)性［5］?；|(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metallo proteinase,MMP-9）參與炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程［6］。基于此，本研究分析血清C5a、MMP-9、sCD163 水平變化與SLE 者SLE 活動性指數(shù)（systemic lupus erythematosus disease activity index,SLEDAI）評分的相關(guān)性及對于疾病轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取柘城中醫(yī)院2019 年2 月至2021 年6 月收治且完成6 個(gè)月隨訪的157 例SLE 患者為研究對象，根據(jù)SLEDAI 評分分為無活動組（57 例，SLEDAI 評分0～4 分）、輕度活動組（43 例，SLEDAI 評分5～9 分）、中 度活動組（32 例，SLEDAI 評分10～14 分）、重度活動組（25 例，SLEDAI 評分≥15 分）。無活動組：女34 例，男23例，年齡26～47 歲，平均（36.85±5.02）歲，病程3～8 年，平均（5.54±1.15）年；輕度活動組：女26 例，男17 例，年齡27～46 歲，平均（37.10±4.87）歲，病程3～8 年，平均（5.60±1.09）年；中度活動組：女18 例，男14 例，年齡27～47 歲，平均（36.91±4.82）歲，病程3～8 年，平均（5.71±0.99）年；重度活動組：女16 例，男9 例，年齡26～47 歲，平均（36.54±4.90）歲，病程3～9 年，平均（5.82±1.23）年。四組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《2019EULAR/ACR 標(biāo)準(zhǔn)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)》［7］中關(guān)于SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：完整臨床病歷資料；入院前未接受激素藥物治療；知曉本研究，且簽同意協(xié)議書；經(jīng)過學(xué)術(shù)委員會與倫理委員會的審核批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴急性/慢性感染；其他自身免疫疾病；惡性腫瘤；凝血功能異常；認(rèn)知障礙或者精神障礙；伴有糖尿病、高血壓；處在妊娠階段或者哺乳階段女性；伴分泌系統(tǒng)病變；伴重要臟器功能障礙；中途自愿退出。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 予以常規(guī)環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松龍治療，待病情緩解之后可逐漸減少劑量，同時(shí)予以抗炎、降糖、降壓、護(hù)胃、補(bǔ)鈣等治療。

1.3.2 預(yù)后評估標(biāo)準(zhǔn) 疾病預(yù)后可分成預(yù)后不良、臨床緩解，其中臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)是：SLEDAI 評分≤4分，包括臨床有激素緩解、臨床無激素緩解、完全緩解；預(yù)后不良標(biāo)準(zhǔn)：疾病復(fù)發(fā)/死亡。臨床緩解：①完全緩解：SLEDAI-2K=0，能用抗瘧藥物；②臨床無激素緩解：臨床靜止血清學(xué)活動（serologically active clinical quiescent,SACQ），血清學(xué)呈陽性，臨床表現(xiàn)穩(wěn)定期（最大SLEDAI-2K 是4，可用免疫抑制劑、抗瘧藥物）；③臨床有激素緩解：基于SACQ 可用抗瘧藥物、免疫抑制劑，激素用藥量≤5 mg/d。復(fù)發(fā)為病情穩(wěn)定之后SLEDAI分評分較之前增加≥3 分，或新產(chǎn)生皮膚、口腔潰瘍、溶血性貧血（血紅蛋白低于70 g/L）、血小板計(jì)數(shù)不超出60×109/L、血管炎、肌炎及腎炎，或者再次需起始或者增強(qiáng)免疫抑制劑治療，或者需住院治療［8］。

1.3.3 血清指標(biāo)檢測 收集晨起空腹5 mL 外周肘靜脈血，通過超速離心機(jī)（型號為Sorvall WX80）予以離心取血清（轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑15 cm，時(shí)間20 min），血清放在-80℃冰箱內(nèi)保存待檢。利用酶聯(lián)免疫吸附法測血清sCD163、C5a、MMP-9含量。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較四組入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平。②分析入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平與SLEDA 評分的相關(guān)性。③比較臨床緩解和預(yù)后不良患者入院時(shí)及治療3 個(gè)月后血清C5a、MMP-9、sCD163 水平。④分析治療3 個(gè)月后各指標(biāo)不同水平者預(yù)后不良的危險(xiǎn)度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 22.0 軟件處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示、t檢驗(yàn)，相關(guān)性用Pearson 分析，危險(xiǎn)因素用Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較

四組入院時(shí)血清C5a、sCD163 水平比較：無活動組＜輕度活動組＜中度活動組＜重度活動組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；四組入院時(shí)血清MMP-9 水平比較：無活動組＞輕度活動組＞中度活動組＞重度活動組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 四組入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較（）

表1 四組入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較（）

2.2 入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平與SLEDA 評分的相關(guān)性分析

入院時(shí)血清C5a、sCD163 水平與SLEDA 評分呈正相關(guān)（r1=0.715,P＜0.001；r2=0.483,P＜0.001），入院時(shí)血清MMP-9 水平與SLEDA 評分呈負(fù)相關(guān)（r3=-0.628,P＜0.001）。

2.3 臨床緩解和預(yù)后不良患者入院時(shí)及治療3 個(gè)月后血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較

臨床緩解和預(yù)后不良患者入院時(shí)血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 個(gè)月后，與臨床緩解患者相比，預(yù)后不良患者血清C5a、sCD163 水平較高，血清MMP-9 水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 臨床緩解和預(yù)后不良患者入院時(shí)及治療3 個(gè)月后血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較（）

表2 臨床緩解和預(yù)后不良患者入院時(shí)及治療3 個(gè)月后血清C5a、MMP-9、sCD163 水平比較（）

2.4 治療3 個(gè)月后各指標(biāo)不同水平患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)度分析

以治療3 個(gè)月后SLE 患者血清C5a、MMP-9、sCD163 平均值為界，將SLE 患者分為高水平、低水平，結(jié)果顯示，治療3 個(gè)月后血清血C5a、MMP-9、sCD163 高水平患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)度是低水平的2.567、0.273、3.036 倍（P＜0.05）。見表3。

表3 治療3 個(gè)月后各指標(biāo)不同水平患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)度分析

3 討論

SLE 為累及多系統(tǒng)的免疫類炎性結(jié)締組織疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫復(fù)合物形成、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子間互相作用以及補(bǔ)體激活等［9］。SLE 病情復(fù)發(fā)、緩解交替進(jìn)行，難治愈。臨床主要通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、自身抗體檢查等綜合性診斷SLE，易出現(xiàn)漏診、誤診，需和系統(tǒng)性血管炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等鑒別［10］。

CD163 為M2 型巨噬細(xì)胞表面的特異性分子的一種標(biāo)志物，是富含Cys 的一個(gè)SR 超家族成員，作用如下：①CD163 可清除血紅蛋白-觸珠蛋白復(fù)合體，清除游離血紅蛋白，起到抗氧化效果；②CD163 能促進(jìn)一氧化氮、白細(xì)胞介素-1β 等促炎因子分泌，參與炎癥過程；③CD163 可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞參與抗炎［11-12］。本研究結(jié)果指出，無活動組入院時(shí)血清sCD163 水平＜輕度活動組＜中度活動組＜重度活動組，與SLEDA 評分成正比，且治療后，預(yù)后不良者血清水平升高，由此可知，血清sCD163 水平參與SLE 的發(fā)生與進(jìn)展。

補(bǔ)體系統(tǒng)是由膜蛋白、血漿蛋白組成，屬于非特異性免疫系統(tǒng)的組成部分，機(jī)體一旦遭病原微生物感染時(shí)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，通過旁路與經(jīng)典途徑使補(bǔ)體C5 活化成C5a。C5a 作為有效流動性的炎性介質(zhì)，能趨化單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞以及T 淋巴細(xì)胞等聚集，釋放大量炎癥因子，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)，此外于正常生理下，機(jī)體C5a 含量低，補(bǔ)體一旦活化異常，水平升高，釋放炎癥因子，損傷組織器官［13］。本研究中，無活動組血清C5a 水平＜輕度活動組＜中度活動組＜重度活動組，和病情活動呈正相關(guān)，經(jīng)治療之后預(yù)后不良者血清水平呈升高態(tài)勢，說明C5a 在SLE患者的發(fā)生與發(fā)展中起到重要作用，動態(tài)監(jiān)測其水平變化可為臨床制定治療方案起到指導(dǎo)作用。

本研究顯示，無活動組入院時(shí)血清MMP-9 水平＞輕度活動組＞中度活動組＞重度活動組，和SLEDA 評分呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)過治療后，預(yù)后不良患者血清MMP-9 水平呈低表達(dá)狀況，提示血清MMP-9 低水平在促進(jìn)病情發(fā)生、進(jìn)展中起到重要作用。外周血MMP-9 含量下降時(shí)，炎癥組織和受損血管內(nèi)的MMP-9 可升高，且提高活性，為引起肺炎、口腔潰瘍、盤狀紅斑以及雷諾現(xiàn)象等SLE癥狀的有關(guān)因素，此外，MMP-9 異常沉積可降解腎小球細(xì)胞外基質(zhì)，致基膜功能異常，引起蛋白尿，嚴(yán)重者可并發(fā)狼瘡性腎炎［14］。

綜上，血清C5a、sCD163、MMP-9 水平和SLE 的病情程度存在關(guān)聯(lián)性，動態(tài)監(jiān)測血清水平變化可有助于為臨床病情評估提供科學(xué)依據(jù)，為臨床完善治療方案起到指導(dǎo)作用。